Ускорение темпа жизни, повышение интенсивности техногенных воздействий и, как следствие увеличение частоты стрессовых ситуаций, оказывают отрицательное влияние на здоровье женщины и могут привести к развитию соматических, а также психических заболеваний. Современные женщины испытывают значительные перепады настроения, все чаще страдают от тревожных расстройств, психических нарушений во время беременности и в послеродовом периоде, заболеваний, ассоциированных с менструальным циклом. Одним из наиболее частых нарушений является предменструальный синдром (ПМС), который характеризуется наличием целого комплекса аффективных, поведенческих, соматических и психических симптомов различной степени тяжести, которые возникают в лютеиновую фазу менструального цикла и прекращаются во время менструации[1].
Симптомы, характерные для ПМС встречаются почти у 95% женщин репродуктивного возраста, но, если они не оказывают отрицательного влияния на качество жизни, то не расцениваются как ПМС. Частота ПМС по данным зарубежных авторов колеблется от 30 до 90% [2–4]. В Российской Федерации (по нашим данным) ПМС встречается примерно у 63% женщин репродуктивного возраста (от 47,5% до 80,0%) и зависит от региона проживания [5]. Результаты исследования свидетельствуют о высокой распространенности этого патологического состояния в России: ПМС средней степени тяжести в соответствии с показателями визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) выявлялся у 38,6%, тяжелый – у 35,7% женщин [5], то есть более половины женщин (74,3%) нуждаются в назначении терапии и наблюдении.
Для лечения ПМС предложены методы медикаментозной и немедикаментозной терапии, что обусловлено, главным образом, отсутствием четкого понимания механизмов развития столь многообразных проявлений заболевания [6]. Стандарты по лечению ПМС и наиболее тяжелой его формы предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) в России не разработаны. FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в качестве медикаментозных методов лечения ПМДР утверждено четыре лекарственных препарата, три из которых – антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и один – микродозированный гормональный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в режиме 24+4 [7,8]. Но гормонофобия, а также противопоказания к назначению гормональных препаратов обуславливают необходимость поиска новых средств и методов лечения.
В качестве альтернативы предлагаются бета-блокаторы, микро- и макроэлементы, витаминные препараты и их комплексы, полиненасыщенные жирные кислоты, изофлавоны, ингибиторы пролактина, физические методы лечения и фитотерапия.
Нами проведено сравнительное исследование целью которого было изучение эффективности и приемлемости фитопрепарата, содержащего сухой экстракт плодов прутняка обыкновенного (Vitex agnus castus) 4 мг и комбинированного микродозированного контрацептива, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в режиме 24/4 при лечении женщин с ПМС средней тяжести и тяжелым течением синдрома.
Материалы и методы
Гипотеза состояла в том, что женщины с ПМС, у которых есть противопоказания, боязнь применения гормональных препаратов или другие мотивы отказа от гормонального лечения, но нуждающиеся в терапии ПМС, могут проводить лечение препаратом на растительной основе. Нами был выбран препарат Циклодинон, в состав которого входит сухой экстракт плодов прутняка обыкновенного (Vitex аgnus сastus – VAC), основные биологически активные компоненты которого (дитерпены, иридоиды, флавоноиды) обладают допаминергической, слабой гормональной (эстрогенной и прогестерон-подобной) активностью и, таким образом, могут оказывать лечебное действие в отношении ПМС [9, 10].
После подписания информированного согласия в исследование были включены 243 пациентки со среднетяжелым или тяжелым течением ПМС. Тяжесть ПМС устанавливалась на основании анализа специально разработанной и апробированной анкеты, дневников, и визуальной аналоговой шкалы, которые женщины заполняли до включения в исследование в течение 2-х менструальных циклов. В дневниках пациентки самостоятельно оценивали наличие и интенсивность предменструальных симптомов по 4-х бальной шкале, разработанной Американской Психиатрической Ассоциацией (AAOG). При этом «0 баллов» – симптом отсутствовал, «1 балл» – выражен незначительно, «2» – умеренно, «3» – значительно. Шкала включала следующие симптомы: перепады настроения, напряжение/раздражительность, беспокойство/тревожность, приступы плаксивости, депрессия/уныние, агрессивность/вспыльчивость, отеки, нагрубание и боли в молочных железах, вздутие и боли внизу живота, головная боль, усталость, изменение аппетита и пищевых пристрастий, бессонница. Для включения в исследование они беспокоили пациенток в течение одной-двух недель перед менструацией и исчезали после, и не были вызваны внешними факторами. При этом у пациентки должно было присутствовать 5 или более симптомов и, хотя бы один из них (эмоциональная неустойчивость или перепады настроения, депрессия или уныние, напряжение или раздражительность, беспокойство или тревожность, агрессивность или вспыльчивость) был умеренно или значительно выражен, а также, по крайней мере, еще четыре симптома были умеренно выраженными, что в соответствии с DSM-IV [11] позволяло диагностировать тяжелый или средней тяжести ПМС.
Эффективность лечения оценивалась по изменению средних суммарных показателей дневников на конец терапии в сравнении с соответствующими показателями до и в динамике лечения; по изменению показателей ВАШ (∆ цикл 0 – ∆ цикл 3 – первая контрольная точка). Улучшением считалось, если средний суммарный показатель после 3-го цикла лечения уменьшился на 35% и более в сравнении с исходными данными.
В исследование были включены пациентки, которые соответствовали следующим критериям включения: возраст 16–49 лет; отсутствие серьезной соматической патологии; продолжительность большинства менструальных циклов в течение 12 месяцев 25 – 32±2 дня; наличие подписанного пациентками информированного согласия; наличие заполненных в течение 2-х менструальных циклов дневников с суммой баллов за 7 дней до менструации ≥18. Не включались в исследование пациентки, в течение 6 предыдущих месяцев принимавшие гормональные контрацептивы, гормоны гипоталамуса, гипофиза и их ингибиторы, нейролептики и антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина и дофаминомиметики; проходившие любое психиатрическое лечение; женщины с эндокринными заболеваниями (сахарный диабет, гиперпролактинемия (>20 нг/мл), гипо/
гипертиреоз); новообразованиями гипофиза, хроническими заболеваниями почек, печени, с язвой желудка в активной стадии, синдромом мальабсорбции, гиперсекрецией желчных кислот; эндометриозом, заболеваниями молочных желез, галактореей, беременные, кормящие грудью, планирующие беременность, хирургическое лечение в ближайшие 6 месяцев и любое лечение ПМС в период набора.
Рандомизация пациенток проводилась методом случайных чисел, сформировано 2 равнозначные группы: группа I (n=121) получали лечение стандартизированным фитопрепаратом на основе сухого экстракта плодов VAC (Циклодинон), по 1 таблетке в день, что соответствовало 4 мг сухого экстракта, утром за 20 минут до завтрака; группа II (n=122) получали гормональное лечение комбинированным микродозированным контрацептивным препаратом, содержащим 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона по схеме 24/4. Длительность лечения составила 6 месяцев.
Статистический анализ
Статистическая обработка результатов производилась в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики с использованием программ Статистика – 6 и SPSS, Microsoft Excel 7 для Windows 98, Biostat. Данные описательной статистики представлены в виде средних значений и их стандартных отклонений, качественные – в виде абсолютных и относительных частот. Обработка полученных показателей проводилась с оценкой среднего значения показателей (М), средней величины квадратичного отклонения (Е), показателя средней ошибки (m), разницы средних показателей дневников (Δ), критерия Стьюдента (t) для средних величин, вероятности ошибки (Р). Различие между сравниваемыми величинами признавалось достоверным при р<0,05 (95% уровень достоверности).
Результаты исследования
Перед началом лечения было проведено исследование клинического, биохимического, гормонального статуса, свертывающей системы крови, инструментальное и физикальное обследования, которые не выявили статистически значимых отклонений в интересующихпоказателях. Все пациентки соответствовали критериям включения/невключения.
По результатам опроса установлено, что становление менструальной функции, данные репродуктивного, контрацептивного анамнеза, распространенности экстрагенитальной и гинекологической патологии у женщин обеих групп не имели статистически значимых различий. Важно отметить, что у 54 (42,5%) женщин I группы и у 62 (48,8%) женщин II группы менструации были болезненные при сохраненном ритме и характере менструального кровотечения.
На основании анкетирования, проведенного в течение 2-х менструальных циклов перед назначением лечения, было выявлено, что наиболее частыми проявлениями ПМС являлись: внутреннее напряжение и раздражительность (у 91/71,7% и у 94/74,0% в I и II группах соответственно (здесь и далее), агрессивность и повышенная конфликтность (у 79/62,2% и 88/69,3%), масталгия и мастодиния (у 82/64,6% и 79/62,2%), изменение аппетита (у 85/66,9% и 64/50,4%), депрессивное настроение и печаль (у 74/58,3% и 80/63,0%).
Анализ эффективности лечения, проведенный на основании дневников по оценке изменении средних суммарных показателей показал, что до начала лечения суммарно у женщин I группы было 673 симптома ПМС, у женщин II группы – 637 симптомов и на одну женщину в среднем приходилось 5,6 и 5,2 симптома соответственно, интенсивность которых оценивалась от 7 до 10 баллов по ВАШ (рис. 1). На фоне лечения интенсивность и количество проявлений ПМС уменьшались, и через 3 месяца суммарное количество симптомов было 402 в группе принимавших Циклодинон и 408 у женщин, получавших гормональное лечение. Через 6 месяцев лечения количество симптомов еще уменьшилось (394 и 402 (р<0,05)), то есть на основе оценки показателей ВАШ, было констатировано достоверное улучшение состояния женщин. К концу срока наблюдения на одну женщину в среднем приходилось по 3,3 симптома ПМС (р<0,05).
По результатам оценки опросников, заполненных женщинами трижды (до, через 3 и 6 месяцев от начала приема препаратов), и отражающих субъективные ощущения и самочувствие, доля пациенток, у которых наступило значительное клиническое улучшение, составила 66,1% и 71,3% в I и II группах соответственно и статистически не имела различий (рис. 2).
Во время лечения у женщин обеих групп отмечен положительный эффект в отношении дисменореи. Если до лечения 54 (42,5%) женщины испытывали выраженные боли внизу живота во время менструации, то к окончанию третьего цикла лечения более трети из них (19/35,2%) указали на уменьшение болевых ощущений или их исчезновение. В отношении масталгии результаты были не столь однозначными: у тех женщин, которые принимали контрацептивные гормональные препараты в течение первого месяца лечения частота и интенсивность масталгии/мастодинии увеличилась, и если эти симптомы до начала лечения наблюдалась у 62,3% женщин, то через месяц – у 73,0% пациенток. После окончания периода наблюдения уменьшение частоты масталгии отметили половина – 62 (50,8%) женщин, получавших гормональное лечение (р>0,05), тогда как через два месяца при приеме Циклодинона масталгия наблюдалась у 51,2% пациенток, а по окончании лечения только треть женщин (33,1%) жаловалась на боли в молочных железах (р<0,05).
Оценка приемлемости терапии проводилась по определению частоты и интенсивности побочных эффектов и неблагоприятных явлений, которые могли возникнуть во время лечения. У 13 (10,8%) из 121 пациентки, принимавших фитопрепарат были отмечены неблагоприятные явления: у 7 пациенток – гастро-интестинальные симптомы (боли в животе, метеоризм), у 3 – головные боли и кожно-аллергические реакции (зуд, покраснение). Из 122 женщин, принимавших гормональный конрацептив, у 26 (21,3%) отмечались нежелательные явления, основными из которых были боли в молочных железах (n=13), межменструальные кровянистые выделения (n=11), тошнота (n=6), диарея (n=3), головная боль (n=1), которые наблюдались в первые два месяца лечения. Серьезные побочные реакции в процессе терапии не были зарегистрированы ни у одной женщины, ни в группе, принимавших препарат на растительной основе, ни в группе гормонального лечения.
Обсуждение
Анализ результатов сравнительного исследования по изучению эффективности и приемлемости фитопрепарата, содержащего сухой экстракт плодов прутняка обыкновенного 4 мг и комбинированного микродозированного контрацептива, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в режиме 24/4 для лечения ПМС средней тяжести и тяжелого течения, позволил выявить высокую эффективность обоих препаратов в отношении симптомов этого патологического состояния.
Детальная посимптомная оценка влияния терапии на течение ПМС и состояние женщин, проводимая путем ежедневного контроля состояния с применением дневников, опросников и ВАШ, показала достоверно более высокую эффективность фитопрепарата в отношении обменно-эндокринных проявлений ПМС (изменение аппетита, пищевых пристрастий, отеки, тяжесть в молочных железах, масталгия, прибавка веса, др.), и в большей степени пищевого поведения пациенток и масталгии. Так, по окончании лечения повышение аппетита наблюдалось лишь у 35(28,9%) женщин I группы против 52 (42,6%) – группы II (р<0,05). На боли в молочных железах до лечения жаловались 81 (66,9%), через 3 месяца – 41 (33,9%), через 6 месяцев только у 40 (33,1%) женщин из группы Циклодинона была масталгия.
При гормональном лечении более выраженная динамика регистрировалась в отношении психоэмоциональных симптомов: через 2 месяца приема гормонального контрацептива агрессивность, конфликтность встречались менее чем у половины (41,8%) пациенток (до лечения – у 68,0% женщин) (р<0,05). В группе женщин, применявщих фитопрепараты частота таких симптомов, как раздражительность, агрессивность имели не столь выраженную тенденцию к снижению, и даже через 3 месяца терапии около половины пациенток (52,1%) продолжали беспокоить эти симптомы. Усиление масталгии, наблюдавшееся в первые месяцы приема гормонального контрацептива (до лечения масталгия была у 76 (62,3%), через 1 месяц у 89 (73,0%) через 2 месяца – у 78 (63,9%)), мы связываем с особенностями действия препарата. Ранее в наших работах и в других исследованиях было показано, что усиление или возникновение масталгии – это предсказуемый эффект гормонального лечения, который спонтанно регрессирует в течение 2–4 месяцев приема гормонов и не опасен для здоровья женщины [12,13,14]. Следует отметить (и это является важным фактом), что на фоне терапии у женщин получавших лечение обоими препаратами был зарегистрирован положительный лечебный эффект в отношении дисменореи. До лечения у 54 (42,5%) женщин, применявших фитопрепарат и у 62 (48,8%) пациенток, получавших КОК отмечали наличие боли внизу живота, поясничной области во время менструации; после лечения – 19 (35,2%) и 32 (51,6%) женщин, соответственно, отметили уменьшение или исчезновение болевых ощущений во время менструации (р<0,05).
Более выраженная положительная динамика в отношении всех симптомов при лечении, как фито-, так и гормональными препаратами зарегистрирована в течение первых трех месяцев и этот положительный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения, которое продолжалось 6 месяцев.
Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о высокой эффективности растительного препарата, содержащего 4 мг сухого экстракта плодов прутняка обыкновенного и гормонального комбинированного микродозированного контрацептивного препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в режиме 24/4 в лечении ПМС. Полученные данные о более высокой эффективности Циклодинона в отношении обменно-эндокринных проявлений ПМС, а дроспиренон-содержащего гормонального контрацептива – в отношении психоэмоциональных симптомов, позволяют дифференцированно подходить к выбору препарата для женщин, не нуждающихся к контрацепции или не имеющих возможность принимать гормональные препараты по различным причинам.
