Эндометриоз относят к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний, он диагностируется у 10% молодых, социально активных женщин репродуктивного возраста. Эндометриоз встречается почти у каждой 2-й женщины с бесплодием и у 70–90% – с симптомами боли (дисменорея, диспареуния и/или хроническая тазовая боль) [1].
Заболеваемость эндометриозом растет во всем мире, и Россия не является исключением. Проблема приобретает все большее медико-социальное значение, что связано с тяжелыми клиническими проявлениями, рецидивирующим течением заболевания и неблагоприятными последствиями для здоровья в целом, оказывающими негативное влияние на качество жизни и трудоспособность женщин [2]. Крупное проспективное исследование реальных затрат на эндометриоз EndoCost Study показало, что потеря рабочей продуктивности, связанная с эндометриоз-ассоциированной болью, в 2 раза превышает ежегодные прямые затраты на медицинское обслуживание. Эти затраты вдвое выше стоимости лечения наиболее частых хронических заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа и ревматоидный артрит [3]. Глубокий инфильтративный эндометриоз – наиболее тяжелая форма заболевания, нередко представляющая собой поражение не только определенного органа репродуктивной системы, но и других, чаще близлежащих органов. В связи с этим возникает очевидная необходимость в междисциплинарном подходе к лечению.
Механизмы боли при глубоком инфильтративном эндометриозе
Глубокий инфильтративный эндометриоз четко коррелирует с хронической тазовой болью (ХТБ), механизмы которой полностью не ясны [4]. Наличие болезненных узлов в области Дугласова пространства и крестцово-маточных связок позволяет приблизительно с 85% чувствительностью и 50% специфичностью диагностировать инфильтративную форму эндометриоза [5]. Женщины, имеющие эту форму эндометриоза, часто предъявляют жалобы на тяжелую дисменорею и глубокую диспареунию, а в случае инвазии эндометриоидных очагов в маточно-крестцовые связки и/или в стенку прямой кишки – на дисхезию.
В литературе обсуждаются три основных механизма развития боли при эндометриозе, в том числе при глубокой инфильтративной форме заболевания. Во-первых, характерное для эндометриоза хроническое воспаление связано с усилением образования провоспалительных веществ, таких как простагландины, туморонекротический фактор-α (TNF-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и др. [1]. Их воздействие приводит к раздражению тазовых нервов, сенситизации периферических афферентных нейронов и активации ранее «молчавших» болевых рецепторов (ноцицепторов). Во-вторых, ХТБ может возникать в результате прямого или косвенного влияния микрокровотечений из активных очагов эндометриоза. В-третьих, важным генератором боли является давление растущих эндометриоидных имплантатов на подлежащие ткани или непосредственное прорастание их в нервную ткань, особенно в области Дугласова пространства [6]. Интенсивность боли, как правило, зависит от глубины проникновения эндометриоидной ткани в брюшину и подлежащую мышечную ткань, которая может достигать ≥6 мм. В прошедшее десятилетие гипотеза раздражения и/или инвазии нервов была подтверждена во многих исследованиях, показавших повышение экспрессии фактора роста нервов (ФРН) в очагах эндометриоза, поэтому его относят к одному из ключевых факторов возникновения ноцицептивной эндометриоз-ассоциированной боли [7, 8]. Для глубокого инфильтративного эндометриоза наиболее характерны два потенцирующих друг друга процесса: усиление иннервации (нейрогенеза) и васкуляризации (неоангиогенеза) очагов [7]. Полагают, что чрезмерная экспрессия нервных волокон в сочетании с воспалительным микроокружением в эндометриоидных очагах обусловливает формирование невропатического компонента боли у значительного числа пациенток. Центральная сенситизация является важным механизмом, способствующим формированию хронической боли, которая может сохраниться после удаления очагов эндометриоза [9]. При длительном течении заболевания хирургическое и медикаментозное купирование боли может оказаться неэффективным. Симптомы часто быстро рецидивируют без возобновления роста очагов эндометриоза, что подчеркивает важность своевременного лечения.
Выбор оптимального метода терапии – дискуссионные вопросы
Связанную с эндометриозом боль можно лечить, используя хирургические и медикаментозные методы. Кокрейновский мета-анализ 5 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в котором оценивались результаты хирургического лечения в сравнении с диагностической лапароскопией, показал значимое снижение боли после удаления очагов эндометриоза [10]. До последнего времени хирургическое лечение эндометриоза, в том числе глубокой инфильтративной формы заболевания, считалось приоритетным и базировалось на главном принципе терапии онкологических заболеваний – максимально радикальное удаление поражений. В настоящее время позиция многих экспертов по этому вопросу не столь однозначна. В рамках 2-го Европейского конгресса по эндометриозу (Берлин, Германия, 28–30 ноября 2013 г.) всесторонне обсуждались различные аспекты лечения пациенток с глубокой инфильтративной формой заболевания. Некоторые эксперты полагают, что пора менять точку зрения на ведение таких женщин. Стремление к максимально радикальному удалению всех эндометриоидных очагов «любой ценой» должно уступить место подходу, ориентированному на потребности конкретной пациентки, когда главной целью является облегчение боли. При подготовке научной программы 12-го Всемирного конгресса по эндометриозу (Сан-Паулу, Бразилия, 30 апреля – 3 мая 2014) эксперты Всемирного общества по эндометриозу (WES) главное внимание уделили не биологическим основам эндометриоидных поражений, как было ранее, а многочисленным проблемам пациенток с этим заболеванием. Большинство презентаций и дискуссий касались клинических проявлений эндометриоза и их влияния на здоровье и качество жизни женщин. Подчеркивалась необходимость максимально ранней диагностики и лечения с целью предотвращения формирования синдрома ХТБ и прогрессирования заболевания в тяжелые формы, которые могут потребовать исключительно радикального хирургического вмешательства.
Преимущества и риски хирургического лечения
По данным большинства научных публикаций прекращение/снижение боли после хирургического лечения глубокого инфильтративного эндометриоза наблюдается у 71,4–93,6% женщин и стабильный эффект может сохраняться в течение 1 года [11]. Примерно у 40% пациенток с бесплодием после удаления очагов глубокого эндометриоза может наступить спонтанная беременность [12]. После оперативного лечения значимо улучшаются репродуктивные показатели при использовании вспомогательных репродуктивных технологий [13]. Приведенные данные указывают на то, что хирургическое лечение эндометриоза приводит к улучшению клинических симптомов заболевания, в частности к снижению боли и повышению фертильности [14].
Хирургическое лечение: «вторая сторона медали»
Выбор тактики ведения в пользу хирургического лечения глубокого инфильтративного эндометриоза зачастую является трудной задачей, так как операция может быть сопряжена со значительными техническими сложностями. В 3–10% случаев оперативное лечение может быть связано с серьезными осложнениями: гемоперитонеумом, ректовагинальными свищами, стенозом в области анастомоза кишечника или мочеточника, нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря и др. [15]. Нельзя забывать, что пациентки с этой формой эндометриоза чаще молоды, в остальном – здоровы, полны жизненных надежд и планируют в будущем иметь беременность. В связи с этим интра- и послеоперационные осложнения воспринимаются ими крайне негативно. При выборе объема операции следует соблюдать необходимый баланс, руководствуясь концепцией так называемого «консервативно-радикального» хирургического лечения.
Рецидивы. Частота рецидивов эндометриоза после хирургического лечения составляет 15–21% – через 1–2 года, 36–47% – через 5 лет и 50–55% – через 5–7 лет [16–18], является наиболее высокой при распространенной форме заболевания или в случае невозможности удалить глубокие инфильтративные очаги с сохранением органов репродуктивной системы и соседних органов (ретроцервикальный эндометриоз с частичным или полным прорастанием стенки прямой или сигмовидной кишки, дистальных отделов мочеточников, мочевого пузыря и др.), особенно у молодых женщин. Показано, что ранее проведенное хирургическое лечение независимо от других факторов (возраст, индекс массы тела, курение, применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), бесплодие или роды в анамнезе) коррелирует с возникновением и тяжестью проявлений глубокого инфильтративного эндометриоза в последующем (относительный риск 2,96, 95% ДИ 1,99–4,39; р<0,001), особенно в случае вовлечения в процесс кишечника [19]. Эта взаимосвязь не была прослежена в отношении поверхностного перитонеального эндометриоза и эндометриом [19].
Риски повторного хирургического вмешательства
Доказано, что положительный результат в отношении купирования боли и улучшения фертильности после первого хирургического вмешательства всегда выше, чем после всех последующих [20]. Подсчитано, что четверть женщин в будущем подвергнутся повторной операции по поводу рецидива глубокого инфильтративного эндометриоза, что зачастую сопровождается резекцией участка кишечника, сегментарной уретрэктомией, уретеронео-цистотомией, частичной цистэктомией и даже нефрэктомией [21, 22]. Пациентки, подвергшиеся повторным операциям, по-видимому, являются только «вершиной айсберга», тогда как его основание представлено огромным числом женщин с рецидивами ХТБ. Согласно рекомендациям Международного консенсуса по эндометриозу (2013), врачи должны по возможности избегать повторных лапароскопических вмешательств [23].
Дилемма: какое лечение выбрать?
Нередко выбор тактики ведения пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом представляет значительные трудности. Показанием для хирургического лечения является ХТБ, не поддающаяся медикаментозному лечению или наличие противопоказаний для его проведения; глубокий инфильтративный эндометриоз с вовлечением кишечника, мочевого пузыря, мочеточников или тазовых нервов, особенно после безуспешной медикаментозной терапии; образование в придатках матки неясной этиологии; сочетание бесплодия с другими признаками эндометриоза (например, боль и опухолевидное образование в малом тазу); симптоматическое течение эндометриоза у женщин, желающих спонтанного наступления беременности [1, 23, 24]. Следует отметить, что при боли органического происхождения (тяжелая глубокая диспареуния и/или дисхезия) удаление глубоких узлов обычно более эффективно, чем медикаментозная терапия.
Во всех остальных случаях целесообразно проведение медикаментозной терапии. Кандидатами на длительное медикаментозное лечение являются женщины, не нуждающиеся в беременности на данный момент времени, но желающие сохранить фертильность, которая будет под угрозой в случае прогрессирования заболевания, а также пациентки, перенесшие ранее безуспешную операцию. В последние годы появился термин «связывающая терапия» («bridge treatment»), подразумевающая создание медикаментозного «мостика» между хирургическим лечением и планируемой беременностью, позволяющего женщине сохранить репродуктивную функцию. Основная цель гормонального лечения состоит в подавлении функциональной активности яичников и атрофии эндометриоидных поражений, что позволяет минимизировать вероятность возникновения рецидива заболевания, удлинить продолжительность безболевого периода и избежать повторного хирургического лечения [1, 23–25].
Медикаментозное лечение: преимущества и недостатки
Ранее полагали, что способность очагов глубокого инфильтративного эндометриоза к неконтролируемому росту определяется их нечувствительностью к гормональному влиянию вследствие отсутствия рецепторов к половым стероидам. Действительно, при этой форме заболевания имплантаты лишь на 20–30% представлены эпителиальными клетками и на 60% – фиброзными и гладкомышечными волокнами, однако в последние годы в них обнаружена достаточно высокая экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов [26]. Это указывает на целесообразность проведения гормональной терапии и при этой форме заболевания.
Рецидивы эндометриоза могут возникать не только в результате неполного удаления очагов, но и de novo вследствие возобновления ретроградных менструаций [27]. Послеоперационная супрессивная гормональная терапия приводит не только к аменорее, но также и к прерыванию «каскада» провоспалительных реакций, играющих важную роль в генезе заболевания. Как уже отмечалось, одним из ключевых механизмов боли является повышение числа и чувствительности нервных окончаний в тазовой брюшине к воздействиям биологически активных веществ в условиях хронического воспаления [7, 8]. Кроме того, за счет подавления циклических микрокровотечений отмечается некоторое уменьшение объема узлов, что также способствует снижению интенсивности болей.
Современные гормональные препараты эффективны, безопасны, хорошо переносятся, относительно недороги, могут использоваться длительно, позволяя снизить затраты на повторные операции и связанные с ними осложнения [28]. Тем не менее, проблема правильного выбора препарата для медикаментозного лечения продолжает относиться к разряду приоритетных.
Классы лекарственных препаратов
Три класса лекарственных средств одобрены для лечения эндометриоза: агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ), даназол и прогестагены [1, 23–25]. Назначение после хирургического лечения в течение 6 месяцев даназола или аГнРГ купирует боль и откладывает возникновение рецидивов на 12–24 месяца [1, 23, 29]. Эффективность этих препаратов для лечения эндометриоза доказана мета-анализами данных, представленных в Кохрейновских обзорах [30–32]. Без одобренных показаний для лечения эндометриоза традиционно широко применяются КОК [33]. В последние годы для этой цели предложены ингибиторы ароматазы [34].
Однако при выборе лекарственных средств следует принимать во внимание не только их высокую эффективность в плане достижения анальгетического воздействия, но и безопасность, переносимость и стоимость. Так, аГнРГ не могут рассматриваться в качестве препаратов выбора для долгосрочной терапии вследствие побочных вазомоторных эффектов и снижения минеральной плотности костной ткани, связанных с эстрогенным дефицитом. Их сочетание с так называемой «add-back» терапией эстроген-содержащими препаратами снижает риск этих неблагоприятных последствий, однако еще больше повышает стоимость лечения. Даназол является производным 17-этинилтестостерона, в настоящее время его применяют редко в связи с высокой частотой побочных эффектов (гепатотоксический, андрогенный, анаболический, гипоэстрогенный) и широкой доступностью более безопасных препаратов.
Появление в клинической практике ингибиторов ароматазы вселило большие надежды на хорошие результаты лечения эндометриоза, вплоть до полного «излечения» [34]. Однако эти средства должны применяться у женщин репродуктивного возраста в комбинации с препаратами, подавляющими стероидогенез в яичниках. Это позволяет одновременно ингибировать овариальную и экстраовариальную продукцию эстрогенов [34], вместе с тем практически удваивает стоимость лечения. В ряде исследований приводятся данные о сходной эффективности комбинированной терапии летрозолом и норэтистерона ацетатом с монотерапией этим прогестином [35]. Поэтому добавление ингибиторов ароматазы к стандартной терапии КОК, прогестагенам или аГнРГ, видимо, пока нельзя считать адекватным способом лечения глубокого инфильтративного эндометриоза, тем более что повышение стоимости лечения очевидно.
Несмотря на благоприятные результаты медикаментозного лечения, рецидивы боли, как правило, возобновляются после отмены лекарственного препарата. Поэтому примерно в половине случаев пациенткам предлагается хирургическое лечение. В связи с этим к первой линии терапии следует относить те лекарственные средства, которые могут использоваться длительно и безопасно.
Комбинированные оральные контрацептивы
Механизм лечебного действия КОК реализуется за счет подавления циклической секреции ФСГ и ЛГ, что приводит к ановуляции, децидуализации стромы эндометрия и атрофии очагов эндометриоза [33]. Потенциальными преимуществами КОК являются низкая цена, небольшое число побочных эффектов и возможность длительного лечения [29].
Хотя КОК с целью лечения эндометриоза используются без одобренных показаний в течение многих лет, только в нескольких РКИ было проведено их сравнение с другими медикаментозными методами терапии [36]. Показано, что КОК купируют не все виды боли и эффективны преимущественно для лечения дисменореи (60–95%) и профилактики рецидивов эндометриомы [37, 38]. КОК снижают уровни эндогенного эстрадиола, однако определенные опасения вызывает наличие в их составе эстрогенного компонента, принимая во внимание тот факт, что эндометриоз – эстрогенозависимое заболевание. В связи с этим некоторые исследователи поднимают вопросы, на которые пока не находится четко аргументированных ответов. Не повышают ли КОК риск возникновения и прогрессирования эндометриоза? Не маскируют ли они симптомы эндометриоза? Не удлиняют ли промежуток времени до постановки диагноза? Недавний мета-анализ дает основания предположить, что несмотря на подавление овуляции, эстрогенный компонент в составе КОК фактически может стимулировать развитие этого заболевания [33].
Теоретически нельзя исключить прогрессирования или рецидивирования заболевания на фоне КОК, вероятность этих событий может зависеть от возраста пациентки, распространенности эндометриоза, фармакологических свойств гормональных компонентов, входящих в состав препарата, доз и режима приема. Показано, что КОК недостаточно эффективны для профилактики ХТБ и диспареунии при назначении в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения [37]. Другое недавнее исследование продемонстрировало взаимосвязь между лечением первичной дисменореи с помощью КОК и высокой частотой выявления в последующем эндометриоза, особенно глубокой инфильтративной формы. Хотя авторы статьи делают заключение, что возможные вмешивающиеся факторы не позволяют сделать четкие выводы о причинно-следственных взаимоотношениях, это нельзя не учитывать [39].
Прогестагены
Принимая во внимание вышеупомянутые факты, оптимальным методом медикаментозной терапии глубокой инфильтративной формы эндометриоза и профилактики рецидивов после хирургического лечения следует считать назначение прогестагенов (перорально или внутриматочно) [30, 40, 41].
Диеногест – единственный прогестаген который был разработан специально для лечения эндометриоза. В ходе многочисленных клинических исследований препарат доказал свою эффективность в отношении подавления роста эндометриоидных поражений и связанной с ними тазовой боли. Важно отметить, что диеногест в суточной дозе всего 2 мг подавляет овуляцию и лишь умеренно снижает уровни эстрадиола, сохраняя их в пределах оптимального «терапевтического окна» (30–50 пг/мл) [42]. Это позволяет достичь необходимый баланс между атрофией эндометриоидной ткани и отсутствием неблагоприятного влияния на минеральную плотность костной ткани. Этот вид терапии не приводит к появлению вазомоторных симптомов и другим проявлениям эстрогенного дефицита, что часто наблюдается при применении аГнРГ [43, 44]. Из-за отсутствия клинически значимых побочных эффектов диеногест может использоваться для долгосрочной терапии эндометриоза [45, 46].
Помимо ингибирования секреции гонадотропинов, диеногест обладает многими локальными эффектами, которые были выявлены в ходе многочисленных экспериментальных работ и исследований с использованием биоптатов эндометриоидной ткани человека. Доказан выраженный антипролиферативный эффект, подавление медиаторов воспаления и ангиогенеза, а также усиление процесса апоптоза [46]. Как уже отмечалось, одним из ключевых звеньев формирования боли при эндометриозе является повышение экспрессии ФРН в эндометриоидных очагах; диеногест эффективно ингибирует его образование [47].
Крайне важно, что диеногест подавляет экспрессию ФРН путем воздействия на обе изоформы прогестероновых рецепторов (ПР-А и ПР-В). Ранее было установлено, что при эндометриозе, как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии изменена экспрессия и нарушен баланс между ингибиторной изоформой ПР-А и активирующей изоформой ПР-В. Это может служить в ряде случаев причиной развития резистентности к прогестерону и неэффективности лечения прогестагенами (примерно у 9% больных). Диеногест улучшает резистентность к прогестерону в эндометриоидной ткани, повышая соотношение ПР-B/ПР-A (по сравнению с контрольной группой). Применение лейпролида ацетата не приводит к подобному эффекту [48].
Терапия диеногестом обычно хорошо переносится и характеризуется низкой частотой побочных эффектов. Среди них наиболее часто отмечаются прорывные маточные кровотечения (как и на фоне других прогестинов), особенно в течение первых трех месяцев, их интенсивность и частота уменьшаются при продолжении лечения. Правильное консультирование пациенток перед началом лечения значительно повышает их приверженность к терапии. Нельзя не учитывать высокую степень мотивации пациенток к продолжению терапии вследствие тяжести симптомов, связанных с глубокой инфильтративной формой эндометриоза и пониманием того, что альтернативное лечение может быть только хирургическим с его неотъемлемыми рисками и возможными осложнениями. Число женщин, прекративших лечение диеногестом по причине побочных эффектов, является крайне низким (< 1%) [44–46].
Таким образом, получены многочисленные клинические и экспериментальные доказательства в пользу высокой эффективности диеногеста (2 мг/сут) – единственного прогестагена, столь же эффективного в низкой дозе, как и аГнРГ, однако превосходящего их по безопасности и переносимости. Поэтому в настоящее время диеногест является наиболее признанным лекарственным средством для длительного лечения эндометриоза, в том числе глубокой инфильтративной формы [49]. Диеногест может использоваться во многих клинических ситуациях, как до операции, так и после нее, а также в тех случаях, когда хирургическое лечение противопоказано или несет существенные риски.
Левоноргестрел-рилизинг внутриматочная система (ЛНГ-ВМС)
Прогестаген левоноргестрел, как и диеногест, обладает выраженным антиэстрогенным и прогестагенным влиянием, вызывает атрофию железистой ткани эндометрия (эутопического и эктопического), оказывает проапоптотический, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты. Возникновение аменореи при использовании ЛНГ-ВМС у большинства пациенток имеет немаловажное значение из-за возможной роли ретроградной менструации при эндометриозе [50]. Во многих исследованиях показано, что ЛНГ-ВМС эффективно купирует дисменорею, тазовые боли, а также обеспечивает лечение ректовагинального эндометриоза [51]. В ряде случаев ЛНГ-ВМС позволяет избежать оперативного вмешательства и сохранить фертильность у женщин репродуктивного возраста. Так Vercellini и соавт. в РКИ показали, что применение ЛНГ-ВМС в течение года значительно снижало риск рецидива эндометриоза по сравнению с выжидательной тактикой (10 vs 45%, относительный риск = 0,14, 95% ДИ = 0,02–0,75) [45]. Bayoglu и соавт. [52] при проведении сравнительного РКИ не обнаружили статистически значимого различия эффективности ЛНГ-ВМС и аГнРГ в отношении купировании ХТБ, как в кратко-, так и в среднесрочной перспективе. Механизм лечебного действия ЛНГ-ВМС может быть как центральным, так и локальным, за счет прямой диффузии ЛНГ из полости матки. Это особенно важно при лечении ретроцервикального эндометриоза.
Несмотря на многочисленные публикации о применении ЛНГ-ВМС при эндометриозе, необходимы дополнительные исследования для подтверждения ее эффективности на протяжении всех 5 лет использования для лечения глубокого инфильтративного эндометриоза, купирования диспареунии и дисхезии. Это должно подтвердить значимость ЛНГ-ВМС в сравнении с хирургическим лечением.
Следует также отметить, что у ЛНГ-ВМС нет зарегистрированного показания для лечения эндометриоза, несмотря на то что во многих международных руководствах она рекомендована для использования с этой целью.
Заключение
Учитывая высокую распространенность эндометриоза, прогрессивный рост заболеваемости, тяжесть клинического течения, молодой возраст пациенток, высокую частоту бесплодия, экономические затраты на лечение, следует предпринять все возможные усилия для объективного выявления предикторов дебюта эндометриоза и появления рецидивов заболевания после хирургического лечения. Пока эта проблема не решена, необходима ранняя диагностика эндометриоза и адекватная терапия. При этом стратегически оправданным можно считать только длительное лечение правильно подобранным лекарственным препаратом.
Причины возникновения глубокого инфильтративного эндометриоза и его рецидивов до конца не ясны, поэтому вопрос о роли медикаментозной терапии продолжает оставаться предметом научных дискуссий. Понятно, что гормональная терапия не может полностью заменить хирургическое лечение, поскольку ни один из известных видов терапии не «излечивает» эндометриоз. В настоящее время для лечения глубокого инфильтративного эндометриоза целесообразно использовать оба подхода – хирургический и медикаментозный, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. По мнению одного из выдающихся экспертов в области изучения эндометриоза, проф. Vercellini, в связи с высокой вероятностью рецидива боли и эндометриоидных поражений, выбор тактики ведения пациенток должен осуществляться не между хирургическим и медикаментозным лечением, а между только медикаментозной терапией и хирургическим лечением, за которым обязательно должно последовать длительное медикаментозное [16].
