Аномальное маточное кровотечение (АМК) – одна из самых распространенных жалоб, встречающихся в гинекологической практике. АМК расценивается как кровотечение, чрезмерное по длительности (более 8 дней) и/или объему, превышающему 80 мл, и возникающее с частотой более 4 эпизодов за 90 дней или в интервале менее 24 дней [1]. Частота АМК у женщин в репродуктивном возрасте колеблется от 10 до 30%, а в позднем репродуктивном периоде и перименопаузальном возрасте достигает 70% [2]. В 2011 г. Международная федерация акушеров и гинекологов предложила новую классификацию АМК. Она делится на девять категорий и организована в соответствии с аббревиатурой, объединяющей следующие причины АМК: анатомическую патологию репродуктивной системы (PALM: P – полип, A – аденомиоз, L – лейомиома, М – малигнизация) и нарушения, связанные с овуляторной дисфункцией, коагулопатическими и ятрогенными причинами (COEIN: C – коагулопатия, O – овуляторная дисфункция, E – эндометриальная дисфункция, I – ятрогенные, N – не классифицированные причины). Новая классификация полностью вытеснила термин «дисфункциональное маточное кровотечение», который ранее использовался в течение многих лет [1]. Одной из наиболее распространенных причин АМК из категории PALM является миома матки. Аденомиоз – вторая по распространенности причина, приводящая к АМК (10,72%) [3]. Согласно данным Y. Neena et al., лейомиома и аденомиоз диагностируются в 4,90% случаев [4]. По данным литературы, частота полипов эндометрия колеблется от 7,6 до 34,9% [5]. Малигнизация – наименее распространенная причина АМК в репродуктивной возрастной группе. Эндометриальная дисфункция является диагнозом исключения, и в настоящее время нет специального теста для диагностики этой группы [4, 6].
Диагностика АМК
От правильности постановки диагноза непосредственно зависит, какое будет выбрано лечение АМК. Только в экстренных случаях и при обильном кровотечении допустимо назначать лечение, единственной целью которого являются немедленная остановка кровотечения и стабилизация гемодинамики пациентки, в таких случаях обследование откладывают до тех пор, пока не удастся остановить кровотечение и ситуация не окажется под контролем. В подавляющем большинстве случаев терапию следует назначать исключительно после верификации диагноза. Хоть возраст, по-видимому, и представляет собой важнейшую независимую переменную, многие исследования в литературе не обнаружили связи между возрастом и причиной АМК [7]. В статье M. Wise et al. не было выявлено никакой связи между возрастом и риском развития злокачественных процессов в эндометрии [8]. В публикации A. Esmer et al. сделан вывод о том, что ведение пациенток с АМК позднего репродуктивного периода и в перименопаузе должно быть адаптировано к каждому пациенту индивидуально, а выполнение биопсии эндометрия не должно стандартно проводиться при достижении определенного возраста [9]. Однако S. Iram et al. предлагают использовать возраст 45 лет в качестве точки отсечения для выполнения биопсии эндометрия у всех пациенток в перименопаузе с АМК [10]. Наконец, в своем обзоре N. Wouk et al. предложили алгоритм терапевтической тактики пациенток с АМК в зависимости от возрастных периодов. Вероятность развития гиперплазии эндометрия в возрастной группе до 18 лет низкая. Однако сохранение ановуляторных циклов в течение двух лет и более без выявленной причины требует оценки с помощью биопсии эндометрия. В этой возрастной группе целесообразно проводить скрининг на наличие патологии свертывания крови, вызывающей дисфункцию тромбоцитов и приводящей к чрезмерному кровотечению, лейкозу, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре и гиперспленизму. От 6 до 10% женщин в возрасте 19 до 39 лет имеют гиперандрогенную хроническую ановуляцию (например, СПКЯ). Пациентам, которые не отвечают на рутинную медикаментозную гормональную терапию, в том числе монотерапию прогестагенами или комбинированными оральными контрацептивами (КОК), должна быть проведена биопсия эндометрия. В период от 40 лет до менопаузы биопсия эндометрия необходима в качестве диагностической манипуляции первой линии для пациенток старше 45 лет или в случаях, связанных с отягощенным личным или семейным анамнезом [11].
Наиболее информативным тестом, позволяющим диагностировать причины АМК, является ультразвуковое исследование (УЗИ) тазовой области. Хоть в большинстве случаев АМК и не связано со злокачественным или предраковым поражением, риск озлокачествления не следует недооценивать. Известно, что у женщин с АМК в постменопаузе риск развития рака эндометрия составляет 10%. При трансвагинальном УЗИ, показывающем толщину эндометрия <4 мм, этот риск ниже 1% [12]. Однако у женщин в перименопаузе с АМК такая стратификация риска невозможна, поскольку прогностическая эффективность определения толщины эндометрия показала противоречивые результаты [13]. В этой группе женщин для оценки риска развития рака эндометрия учитывают и другие клинические переменные: ожирение (индекс массы тела ≥30), отсутствие родов в анамнезе, возраст, бесплодие, межменструальные кровотечения, толщину эндометрия >11 мм, ановуляцию и сахарный диабет. Исходя из наличия этих факторов риска, некоторые руководства рекомендуют биопсию эндометрия в качестве обязательной манипуляции у женщин старше 40 лет или даже до 40 лет при наличии сопутствующих заболеваний. Американская коллегия акушеров и гинекологов рекомендует биопсию эндометрия у пациенток в перименопаузе с персистирующим межменструальным кровотечением или у женщин старше 45 лет [14]. Оценка толщины эндометрия как прогностического фактора патологии эндометрия у пациенток в перименопаузе с АМК является еще одной дискуссионной темой с противоречивыми литературными данными. Наибольшие ограничения данного исследования связаны с тем, что эндометрий женщин в перименопаузе претерпевает периодические изменения своей толщины в зависимости от фазы менструального цикла. Таким образом, его прогностическая эффективность зависит от этого физиологического явления. S. Ray et al. считают, что толщина эндометрия имеет незначительную роль в прогнозировании риска возникновения злокачественных процессов в эндометрии [15]. Однако другие данные показывают, что при толщине эндометрия >8 мм у пациенток в перименопаузе с АМК целесообразно проведение биопсии эндометрия, так как риск развития патологии эндометрия возрастает [16].
Если оснований для диагностического заключения недостаточно и отсутствует уверенность в постановке диагноза, то в случае внутриполостных изменений по данным УЗИ рекомендуется провести гистероскопию (биопсию), что позволяет выполнить узконаправленную диагностику за счет биопсии тканей именно в очаге поражения. В случае выявления доброкачественных повреждений эндометрия повышается точность выбора терапевтического воздействия, а при неоплазии – дифференциальной диагностики и дальнейшего прогноза. Чаще всего поражения эндометрия возникают в позднем репродуктивном периоде и в перименопаузе. Биопсия, выполняемая малоинвазивным способом, с помощью гистероскопа, имеет высокую чувствительность (94,4%) и высокую специфичность (99,6%) [3]. Рекомендуется проводить оценку эндометрия, чтобы исключить рак у подростков и женщин моложе 35 лет с длительной стимуляцией эстрогенами, а также женщинам 35 лет и старше с подозрением на ановуляторное кровотечение и пациенткам, не реагирующим на медикаментозную терапию. Офисная биопсия эндометрия является относительно недорогой и удобной процедурой, имеющей низкий риск осложнений. Результаты гистологического исследования могут показать состояние эндометрия, в том числе указать на гиперплазию эндометрия – без атипии или с атипией. У женщин в пременопаузе биопсия эндометрия имеет высокую чувствительность – 91% для обнаружения рака эндометрия [17].
Лейомиомы матки – наиболее распространенные доброкачественные новообразования женских половых органов [18, 19]. Около 30% пациенток с лейомиомами нуждаются в лечении из-за наличия ряда симптомов, в том числе и АМК. В качестве альтернативы может быть использовано фармакологическое лечение, в арсенал которого входят препараты, уменьшающие тяжесть кровотечения. Возможность хирургического подхода следует рассматривать, только если медикаментозная терапия не дает положительного результата. Следует ли пойти по этому пути и какой тип вмешательства выбрать, будет зависеть от количества узлов, локализации и размера лейомиом, а также от будущих репродуктивных планов пациентки [3].
Этиология лейомиом до конца не определена. Рядом исследователей продемонстрирована повышенная экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона в тканях миоматозных узлов [18, 19]. Подслизистые лейомиомы являются частой причиной АМК. В этом случае хирургический подход определяется в зависимости от соотношения числа подслизистого или интрамурального компонентов узлов. Если большая часть очагов поражения миометрия является внутриполостной, то можно обойтись гистерорезектоскопией. Но в случае превалирования интрамурального компонента при выборе подхода следует отдать предпочтение лапароскопии или, если это невозможно, лапаротомии. При рассмотрении возможности применения гистероскопической миомэктомии надо помнить, что некоторые критерии могут повысить безопасность и успешность операции, – следует учитывать размер лейомиомы, проникновение узла в миометрий, размер основания узла и топографию узла в матке. Последние достижения в области инструментальной и хирургической техники сделали гистероскопическую миомэктомию предпочтительным методом лечения подслизистых лейомиом, особенно при желании пациентки сохранить фертильность [20].
Гормональные контрацептивы при АМК
В случае потребности в профилактике нежелательной беременности и при желании женщины использовать гормональную контрацепцию, целесообразно назначение КОК, содержащих эстроген и прогестаген, – они не только предотвращают беременность, но и снижают менструальную кровопотерю в 66% случаев [21]. В некоторых клинических ситуациях возможна с целью предотвращения нежелательной беременности и снижения менструальной кровопотери установка внутриматочной спирали, содержащей левоноргестрел. При этом в рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании указано, что не все гормональные контрацептивы обладают зарегистрированными показаниями для лечения АМК [22]. В литературе появляются данные о целесообразности назначения КОК при гинекологических заболеваниях в первую очередь тем пациенткам, которые не планируют беременность и нуждаются в надежной контрацепции [23].
Комбинированные монофазные контрацептивы обычно используются в циклических схемах применения, в которых предусмотрены паузы, но их также можно применять непрерывно [24]. Чаще рекомендуются препараты, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, но теоретически могут использоваться различные препараты [3, 25, 26]. Непрерывные режимы применения превосходят в эффективности циклическое применение комбинированных препаратов. В недавней публикации показаны хорошие результаты сокращения менструального кровотечения при применении контрацептивного препарата, содержащего диеногест в комбинации с эстрадиола валератом [3]. При использовании КОК у женщин с АМК также руководствуются критериями приемлемости методов контрацепции, выработанными Всемирной организацией здравоохранения с учетом таких противопоказаний к применению эстрогенов, как гипертония, курение после 35 лет, тромбофилия, мигрень с аурой (т.е. с такими зрительными нарушениями, как линии, огни, пятна, мерцания перед глазами, и с такими телесными ощущениями, как мурашки по телу, покалывания или онемение участков, с легкими расстройствами речи) и др. [27]. Несмотря на высокую распространенность применения КОК для лечения АМК, комплаентность пациентов к оральным контрацептивам может быть недостаточно высокой для использования их в лечебных целях. Согласно результатам крупного исследования (более 2500 пациенток) в США, при назначении КОК женщины часто были не полностью удовлетворены применением пероральных контрацептивов – 69% сообщили хотя бы об одном нежелательном эффекте. Среди женщин, у которых возникали побочные эффекты, 65% сообщили, что в связи с этим вынуждены отказаться от дальнейшего использования КОК [28]. Во Франции информация о более высоком риске развития тромбозов при применении КОК III и IV поколения привела к тому, что они перестали оплачиваться из общественных фондов. Данная ситуация побудила французских женщин изменить свое поведение в отношении гормональной контрацепции, что привело к значительному увеличению использования КОК I и II поколений в ущерб продуктам III и IV поколений. При этом частота госпитализаций по причине тромбоэмболии легких среди 15–49-летних женщин снизилась на 10,6% [29].
В 2009 г. были опубликованы первые две работы, посвященные рискам развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне применения КОК. Более высокий риск развития ВТЭ наблюдался у пациенток, применяющих КОК с дроспиреноном, чем КОК с левоноргестрелом (риск выше в 1,5–2 раза). В настоящее время около 80 000 случаев ВТЭ можно было бы предотвратить, заменив КОК III–IV поколений на более безопасный продукт (КОК I–II поколений). После перехода в Дании на назначение КОК II поколения вместо III–IV впервые за два десятилетия наметилась тенденция к снижению частоты венозных тромбозов у небеременных женщин репродуктивного возраста [30–33].
По данным Датского регистра, включившего более 1 млн женщин, прием КОК был ассоциирован с повышением риска развития депрессий. Наибольший риск отмечался при применении КОК с антиандрогенными гестагенами, такими как дроспиренон и линестренол [34].
Таким образом, руководствуясь критериями приемлемости по контрацепции, при наличии потребности в профилактике нежелательной беременности и желании пациентки использовать гормональную контрацепцию могут быть рекомендованы гормональные контрацептивы. Однако при этом стоит учитывать профиль эффективности и безопасности гормональных контрацептивов с оценкой соотношения пользы и риска индивидуально для каждой пациентки [35].
Прогестагены при АМК
Одним из наиболее предпочтительных и патогенетически обоснованных гормональных методов лечения АМК является циклическое применение прогестагенов [36]. Известно, что прогестагены способствуют атрофии эндометрия и обладают противовоспалительным действием. Но до сих пор остаются пробелы в понимании того, как увеличение экспрессии рецепторов прогестерона способствует уменьшению кровотечения. Прогестагены можно рекомендовать для употребления большинству женщин, но особенно актуальной такая рекомендация будет для тех пациенток, у которых есть к эстрогенам противопоказания или непереносимость. Исследование L. Bradley et al. показало 20% усиление менструальных кровотечений при циклическом применении норэтистерона (перорально в течение 7–10 дней в месяц) [37]. Циклический прием прогестагенов рекомендован для лечения АМК, вызванного овуляторной дисфункцией, то есть для женщин с отсутствием овуляции. Таким пациенткам рекомендованы пероральные прогестагены в течение 12–14 дней в месяц аналогично лютеиновой фазе менструального цикла [27].
Хотя в рекомендациях Канадского общества акушеров-гинекологов 2013 г. было отмечено, что прогестагены в циклическом режиме в лютеиновой фазе неэффективно уменьшают кровопотерю и не рекомендованы в качестве специфического лечения тяжелых менструальных кровотечений [38], на сегодняшний день мы наблюдаем регулярный пересмотр и обновление рекомендаций международных сообществ на основании публикации данных новых исследований. Так, в обновленных в 2018 г. и позже в 2020 г. рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенства медицинской помощи Великобритании пероральные прогестагены в циклическом режиме признаны эффективным гормональным методом лечения обильных маточных кровотечений [22].
Среди прогестагенов дидрогестерон наиболее широко применяется в клинической практике. Дидрогестерон является ретропрогестероном, стереоизомером прогестерона. Действие 10 мг дидрогестерона сравнимо с действием 10 мг медроксипрогестерона ацетата. В работе S. Karakus et al. оценивалось применение дидрогестерона у женщин с избыточным кровотечением путем сравнения перорального применения 20 мг дидрогестерона с 15-го дня менструального цикла в течение 10 дней с использованием вводимого вагинально микронизированного прогестерона в дозировке 90 мг с 17-го по 27-й дни менструального цикла. Оба метода лечения показали схожие результаты в снижении менструальной кровопотери и в отношении наличия секреторного эндометрия в конце лечения. Повторное обследование через 3 месяца выявило также сходство между группами по степени удовлетворенности лечением и наличию регулярных циклов [39]. Пероральное применение дидрогестерона доказало свою эффективность в уменьшении объема кровопотери. Дидрогестерон обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижая индуцированную эстрогенами пролиферацию эндометрия. Дидрогестерон селективен в отношении рецепторов прогестерона, что снижает вероятность побочных эффектов, обусловленных взаимодействием с другими рецепторами [40].
В литературе также упоминаются такие препараты, как принимаемый перорально медроксипрогестерона ацетат (2,5–10 мг ежедневно), норэтистерон (2,5 мг и 5 мг ежедневно), мегестрол ацетат (40 мг и 320 мг ежедневно) и микронизированный прогестерон (200 мг и 400 мг ежедневно в режиме с 5-го по 26-й день цикла или непрерывно). Хорошо изучен норэтистерон, назначаемый в дозировке 5 мг 3 раза в день с 5-го по 26-й дни менструального цикла. Норэтистерон часто вызывает развитие побочных эффектов, ограничивающих его применение. Среди этих побочных эффектов можно отметить нерегулярное кровотечение, масталгию (боли в области молочной железы), головную боль, отеки. Нет никаких убедительных доказательств в пользу лечения АМК инъекциями прогестагена замедленного всасывания (медроксипрогестерона ацетат в дозировке 150 мг с применением каждые 3 месяца). Однако есть исследования, которые показывают, что он может способствовать развитию аменореи у 24% женщин. Пациентки часто прекращают применение из-за побочных эффектов – нерегулярного маточного кровотечения, увеличения веса и головной боли [41].
Особый интерес в отношении терапевтической тактики представляет группа пациенток с АМК в периоде пери- и постменопаузы. Известно, что женщины этой возрастной группы в значительной степени подвержены риску развития гиперплазии эндометрия, а в последующем – рака эндометрия. Причину прогрессирования заболевания в рак связывают с неэффективной первичной диагностикой и неверной терапевтической тактикой [42]. Отсутствие реабилитационных мероприятий у пациенток данной возрастной группы приводит к рецидиву АМК у каждой четвертой женщины [43]. Основной причиной развития гиперпластических процессов в перименопаузе является хроническая ановуляция. АМК, связанное с овуляторной дисфункцией или ановуляторным кровотечением, представляет собой нециклическое маточное кровотечение, характеризующееся нерегулярной, длительной и часто обильной менструацией [44]. В основе патогенеза недостаточности лютеиновой фазы лежит наличие высокой концентрации эстрогена, не встречающего противодействия со стороны прогестерона, что способствует повышению хрупкости сосудов и снижению сосудистого тонуса в эндометрии, приводя к увеличению объема кровопотери. Аномальный синтез простагландинов и усиление экспрессии рецепторов простагландинов, локальное повышение фибринолитической активности и активности тканевого активатора плазминогена вовлечены в механизм АМК [3].
Для коррекции АМК в перименопаузе при отсутствии атипических изменений эндометрия возможно назначение дидрогестерона в дозе 20 мг в день с 11-го по 25-й день менструального цикла [45]. При появлении климактерических симптомов (приливов) необходимо добавление эстрогенов с заместительной целью, то есть переход к менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в циклическом режиме (как правило, к 50–52 годам). Следует предупреждать пациенток, что ни дидрогестерон, ни препараты для МГТ не обладают контрацептивным действием. Дидрогестерон, наряду с биоидентичным прогестероном, – предпочтительные гестагены, согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе (IMS), однако дидрогестерон имеет большую доступность при пероральном приеме с высоким профилем безопасности и переносимости, благодаря чему подходит для длительного применения. При развитии приливов и других климактерических симптомов к дидрогестерону может быть добавлен эстроген: трансдермальный или пероральный, в т.ч. фиксированные пероральные комбинации для МГТ [46]. Российское общество акушеров и гинекологов и российские национальные руководства рекомендуют монотерапию прогестагенами в фазе менопаузального перехода или в перименопаузе для регуляции цикла и профилактики гиперпластических процессов [47, 48]. Что касается доз эстрогенов в терапии МГТ, то недавно проведенное проспективное обсервационное когортное исследование, в котором приняли участие более 70 000 здоровых женщин в пери- и постменопаузе, показало, что применение МГТ у женщин ассоциируется со снижением риска основных кардиоваскулярных нарушений в сравнении с женщинами, никогда не принимавшими МГТ. Риск ВТЭ может быть значительно снижен при назначении более низких доз перорального эстрогена, чем при более высоких дозах. МГТ следует назначать в самой низкой эффективной дозе [49]. В работе Y. Vinogradova et al. показано, что конъюгированный эстроген с медроксипрогестерона ацетатом имеют высокий риск тромбозов, а эстрадиол с дидрогестероном – самый низкий [50].
Заключение
АМК являются одними из наиболее распространенных гинекологических заболеваний. Ведение пациенток с АМК требует индивидуального подхода, при котором лечение подбирается под персональные потребности с учетом не только этиологии, но и соматических проблем, а также репродуктивных планов пациентки. Международные рекомендации постоянно пересматриваются и обновляются на основании регулярного изучения данной патологии и публикации новых исследований. После верификации диагноза пациенткам требуется назначение соответствующего лечения. Одним из наиболее предпочтительных и патогенетически обоснованных методов лечения является применение прогестагенов. Среди них особое место занимает дидрогестерон в силу высокой эффективности в отношении уменьшения объема кровопотерь, а также благоприятного профиля безопасности, обусловленного высокой селективностью к прогестероновым рецепторам, что делает его в настоящее время подходящим препаратом для лечения и вторичной профилактики АМК.
