ISSN 0300-9092 (Print)
ISSN 2412-5679 (Online)

Иммунологические маркеры успешной имплантации при вспомогательных репродуктивных технологиях

Курушин Н.Д., Амян Т.С., Бычкова Н.В., Кречетова Л.В., Гависова А.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия

Имплантация эмбриона – сложный биологический процесс взаимодействия децидуальной оболочки и полуаллогенного эмбриона. При этом иммунная система матери не отторгает наполовину чужеродный плод при нормальной беременности, а способствует его развитию. Иммунологическая толерантность обеспечивается сложной системой взаимодействий в децидуальной оболочке между иммунными клетками, стромальными клетками и клетками трофобласта. Считается, что иммунные клетки матери регулируют степень инвазии трофобласта, ремоделирование спиральных артерий, что обеспечивает нормальное кровоснабжение плода. Таким образом, нарушение иммунной регуляции может быть одним из наиболее важных факторов репродуктивных проблем.
Целью данного обзора является анализ современных данных о роли клеточных и молекулярных компонентов иммунной системы в формировании «окна имплантации», их участии в патогенезе репродуктивных нарушений, а также оценка диагностической значимости иммунологических биомаркеров рецептивности эндометрия и возможностей их применения в клинической практике.
В статье обобщены данные о функциях и роли ключевых иммунных клеток эндометрия, включая NK-клетки, регуляторные T-клетки, дендритные клетки и макрофаги, а также рассмотрено значение иммунорегуляторных молекул в формировании благоприятной иммунной среды на уровне взаимодействия матери и эмбриона. 
Заключение. Представленные данные свидетельствуют о том, что иммунологическая микросреда эндометрия играет важную роль в успешной имплантации, а интеграция иммунологических маркеров рецептивности в клиническую практику может способствовать совершенствованию диагностики и развитию персонализированных подходов к лечению пациенток с повторными неудачами программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Вклад авторов. Курушин Н.Д., Амян Т.С. – поиск и анализ литературы, написание текста статьи; Бычкова Н.В., Кречетова Л.В., Гависова А.А. – редактирование и окончательное утверждение версии для публикации.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Генеративный искусственный интеллект. При создании данной статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.
Для цитирования: Курушин Н.Д., Амян Т.С., Бычкова Н.В., Кречетова Л.В., Гависова А.А. Иммунологические маркеры успешной имплантации при вспомогательных репродуктивных технологиях.
Акушерство и гинекология. 2026; 10: 20-27
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2026.158

Ключевые слова

повторные неудачи имплантации
привычное невынашивание
рецептивность эндометрия
иммунологические биомаркеры
репродуктивная медицина

Список литературы

  1. WHO. 1 in 6 people globally affected by infertility: WHO. 4 April 2023. Available at: https://www.who.int/news/item/04-04-2023-1-in-6-people-globally-affected-by-infertility
  2. Alecsandru D., García-Velasco J.A. Why natural killer cells are not enough: a further understanding of killer immunoglobulin-like receptor and human leukocyte antigen. Fertil. Steril. 2017; 107(6): 1273-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.04.018
  3. Saito S. Role of immune cells in the establishment of implantation and maintenance of pregnancy and immunomodulatory therapies for patients with repeated implantation failure and recurrent pregnancy loss. Reprod. Med. Biol. 2024; 23(1): e12600. https://dx.doi.org/10.1002/rmb2.12600
  4. Chaaithanya I.K., Rajalingam R. Emerging roles of natural killer cell ligands-HLA-E, HLA-F, HLA-G, MICA, and MICB-in in vitro fertilization outcomes. Front. Genet. 2025; 16: 1661511. https://dx.doi.org/10.3389/fgene.2025.1661511
  5. Shima T., Nakashima A., Yasuda I., Ushijima A., Inada K., Tsuda S. et al. Uterine CD11c+ cells induce the development of paternal antigen-specific Tregs via seminal plasma priming. J. Reprod. Immunol. 2020; 141: 103165. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2020.103165
  6. Von Woon E., Greer O., Shah N., Nikolaou D., Johnson M., Male V. Number and function of uterine natural killer cells in recurrent miscarriage and implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2022; 28(4): 548-82. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmac006
  7. Amjadi F., Zandieh Z., Mehdizadeh M., Aghajanpour S., Raoufi E., Aghamajidi A. et al. The uterine immunological changes may be responsible for repeated implantation failure. J. Reprod. Immunol. 2020; 138: 103080. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2020.103080
  8. Genest G., Hochberg A., Boivin M., Ferreira A., Liu Z., Beauchamp C. et al. Outcomes of ultimpro testing implementation for patients with unexplained recurrent implantation failure: a single-center retrospective cohort study. Am. J. Reprod. Immunol. 2025; 94(2): e70131. https://dx.doi.org/10.1111/aji.70131
  9. Lédée N., Petitbarat M., Dray G., Chevrier L., Kazhalawi A., Rahmati M. et al. Endometrial immune profiling and precision therapy increase live birth rate after embryo transfer: a randomised controlled trial. Front. Immunol. 2025; 16: 1523871. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2025.1523871
  10. Beer A.E., Billingham R.E. Immunobiology of mammalian reproduction. Adv. Immunol. 1971; 14: 1-84. https://dx.doi.org/10.1016/s0065-2776(08)60283-7
  11. Фонталин Л.Н. Иммунологическая толерантность. М.: Медицина; 1978. 311 c. [Fontalin L.N. Immunological Tolerance. Moscow: Medicine; 1978. 311 p. (in Russian)].
  12. Markova K.L., Kozyreva A.R., Sokolov D.I., Selkov S.A. Microvesicles produced by natural killer cells regulate the formation of blood vessels. Bull. Exp. Biol. Med. 2020; 170(1): 123-7. https://dx.doi.org/10.1007/s10517-020-05017-y
  13. He Z., Liu D., Mu Y., Li H. Decoding the maternal–fetal dialogue: NK cell education in reproductive outcomes. Biol. Reprod. 2025; 113(4): 717-29. https://dx.doi.org/10.1093/biolre/ioaf124
  14. Whettlock E.M., Woon E.V., Cuff A.O., Browne B., Johnson M.R., Male V. Dynamic changes in uterine NK cell subset frequency and function over the menstrual cycle and pregnancy. Front. Immunol. 2022; 13: 880438. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2022.880438
  15. Кречетов С.П., Хорошкеева О.В., Тетруашвили Н.К., Кречетова Л.В., Янкевич Т.Э., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Связь исходов беременности при иммуноцитотерапии привычного выкидыша с генотипами иммуноглобулиноподобных рецепторов клеток-киллеров и их лигандов у матери и плода. Иммунология. 2024; 45(6): 742-54. https://dx.doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-742-754 [Krechetov S.P., Khoroshkeeva O.V., Tetruashvili N.K., Krechetova L.V., Yankevic T.Е., Trofimov D.Yu., Sukhikh G.T. Association of pregnancy outcomes after immunocytotherapy of recurrent pregnancy loss with genotypes of killer cell immunoglobulin-like receptors and their ligands in mother and fetus. Immunologiya. 2024; 45(6): 742–54 (in Russian). https://dx.doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-742-754].
  16. Jiang L., Fei H., Jin X., Liu X., Yang C., Li C. et al. Extracellular vesicle-mediated secretion of HLA-E by trophoblasts maintains pregnancy by regulating the metabolism of decidual NK cells. Int. J. Biol. Sci. 2021; 17(15):4377-95. https://dx.doi.org/10.7150/ijbs.63390
  17. Krechetov S.P., Khoroshkeeva O.V., Jankevic T.E., Shirokov Y.V., Borovikov P.I., Krechetova L.V. et al. Natural killers in pregnancy: servants of two masters. bioRxiv 2025.11.11.685990. https://dx.doi.org/10.1101/2025.11.11.685990
  18. Jiang C., Geng M., Zhang C., She H., Wang D., Wang J. et al. The synergy of morphokinetic parameters and sHLA-G in cleavage embryo enhancing implantation rates. Front. Cell Dev. Biol. 2024; 12: 1417375. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2024.1417375
  19. Bazhenov D., Mikhailova V., Nikolaenkov I., Markova K., Salloum Z., Kogan I. et al. The uteroplacental contact zone cytokine influence on NK cell cytotoxicity to trophoblasts. Gynecological Endocrinology. 2020; 36(S1): 1-6. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2020.1816715
  20. Benkhalifa M., Zidi W., Bahri H., Mahjoub S., Boundhraa K., Sanhaji H. et al. Circulating MMP-7 and VEGF as potential predictive biomarkers for recurrent implantation failures. Zygote. 2021; 29(5): 365-71. https://dx.doi.org/10.1017/S0967199421000113
  21. Braun A.S., Vomstein K., Reiser E., Tollinger S., Kyvelidou C., Feil K. et al. NK and T cell subtypes in the endometrium of patients with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: implications for pregnancy success. J. Clin. Med. 2023; 12(17): 5585. https://dx.doi.org/10.3390/jcm12175585
  22. Tohma Y.A., Musabak U., Gunakan E., Akilli H., Onalan G., Zeyneloglu H.B. The role of analysis of NK cell subsets in peripheral blood and uterine lavage samples in evaluation of patients with recurrent implantation failure. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2020; 101793. https://dx.doi.org/10.1016/j.jogoh.2020.101793
  23. Donoghue J.F., Paiva P., Teh W.T., Cann L.M., Nowell C., Rees H. et al. Endometrial uNK cell counts do not predict successful implantation in an IVF population. Hum. Reprod. 2019; 34(12): 2456-66. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dez194
  24. Alecsandru D., Barrio A., Garrido N., Aparicio P., Pellicer A., Moffett A. et al. Parental human leukocyte antigen-C allotypes are predictive of live birth rate and risk of poor placentation in assisted reproductive treatment. Fertil. Steril. 2020; 114(4): 809-17. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.05.008
  25. Piekarska K., Radwan P., Tarnowska A., Wiśniewski A., Radwan M., Wilczyński J.R. et al. ERAP, KIR, and HLA-C Profile in recurrent implantation failure. Front. Immunol. 2021; 12: 755624. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2021.755624
  26. Cozzolino M., Pellegrini L., Tartaglia S., Mancuso S., De Angelis F., Vaquero E. et al. Subcutaneous G-CSF administration improves IVF outcomes in patients with recurrent implantation failure presenting a KIR/HLA-C mismatch. J. Reprod. Immunol. 2024; 165: 104310. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2024.104310
  27. Abel A.M., Yang C., Thakar M.S., Malarkannan S. Natural killer cells: development, maturation, and clinical utilization. Front. Immunol. 2018; 9: 1869. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2018.01869
  28. Jiang R., Yan J., Xing J., Wang Z., Liu Y., Wu H. et al. Abnormal ratio of CD57+ cells to CD56+ cells in women with recurrent implantation failure. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 78: e12708. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12708
  29. Zhang X.X., Wu X.H. Decreased CD56+CD16-CD94+uNK cells in the mid-luteal phase in women with recurrent implantation failure are associated with IL-15 deficiency. Am. J. Reprod. Immunol. 2023; 90(6). https://dx.doi.org/10.1111/aji.13794
  30. Moldenhauer L.M., Foyle K.L., Wilson J.J., Wong Y.Y., Sharkey D.J., Green E.S. et al. A disrupted FOXP3 transcriptional signature underpins systemic regulatory T cell insufficiency in early pregnancy failure. iScience. 2024; 27(2): 108994. https://dx.doi.org/10.1016/j.isci.2024.108994
  31. Scarpellini F., Sbracia M. Modification of peripheric Treg and CD56brightNK levels in RIF women after egg donation, treated with GM-CSF or placebo. J. Reprod. Immunol. 2023; 158: 103983. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2023.103983
  32. Lu L., Lu Y., Zhang L. Regulatory T cell and T helper 17 cell imbalance in patients with unexplained infertility. Int. J. Womens Health. 2024; 16: 1033-40. https://dx.doi.org/10.2147/IJWH.S455733
  33. Berdiaki A., Vergadi E., Makrygiannakis F., Vrekoussis T., Makrigiannakis A. Title: Repeated implantation failure is associated with increased Th17/Treg cell ratio, during the secretory phase of the human endometrium. J. Reprod. Immunol. 2024; 161: 104170. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2023.104170
  34. Cai J.Y., Tang Y.Y., Deng X.H., Li Y.J., Liang G., Meng Y.Q. et al. Recurrent implantation failure may be identified by a combination of diagnostic biomarkers: an analysis of peripheral blood lymphocyte subsets. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 865807. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.865807
  35. Liston A. An education in tolerance: the 2025 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Dis. Model. Mech. 2025; 18(11): dmm052725. https://dx.doi.org/10.1242/dmm.052725
  36. Yasuda I., Shima T., Moriya T., Ikebuchi R., Kusumoto Y., Ushijima A. et al. Dynamic changes in the phenotype of dendritic cells in the uterus and uterine draining lymph nodes after coitus. Front. Immunol. 2020; 11: 557720. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.557720
  37. Liu S., Wei H., Li Y., Huang C., Lian R., Xu J. et al. Downregulation of ILT4+ dendritic cells in recurrent miscarriage and recurrent implantation failure. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 80(4): e12998. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12998
  38. Dao Nyesiga G., Pool L., Englezou P.C., Hylander T., Ohlsson L., Appelgren D. et al. Tolerogenic dendritic cells generated in vitro using a novel protocol mimicking mucosal tolerance mechanisms represent a potential therapeutic cell platform for induction of immune tolerance. Front. Immunol. 2023; 14: 1045183. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2023.1045183
  39. Gori S., Soczewski E., Fernández L., Grasso E., Gallino L., Merech F. et al. Decidualization process induces maternal monocytes to tolerogenic IL-10-producing dendritic cells (DC-10). Front. Immunol. 2020; 11:1571. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2020.01571
  40. Blois S.M., Barrientos G., Garcia M.G., Orsal A.S., Tometten M., Cordo-Russo R.I. et al. Interaction between dendritic cells and natural killer cells during pregnancy in mice. J. Mol. Med. (Berl.). 2008; 86(7): 837-52. https://dx.doi.org/10.1007/s00109-008-0342-2
  41. Sun Y., Wu S., Zhou Q., Li X. Trophoblast-derived interleukin 9 mediates immune cell conversion and contributes to maternal-fetal tolerance. J. Reprod. Immunol. 2021; 148: 103379. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2021.103379
  42. Chang R.Q., Li D.J., Li M.Q. The role of indoleamine-2,3-dioxygenase in normal and pathological pregnancies. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 79(4): e12786. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12786
  43. Wei H., Liu S., Lian R., Huang C., Chen L., Zeng Y. Abnormal expression of indoleamine 2, 3-dioxygenase in human recurrent miscarriage. Reprod. Sci. 2020; 27: 1656-64. https://dx.doi.org/10.1007/s43032-020-00196-5
  44. Park M., Kim Y.S., Song H. Macrophages: a double-edged sword in female reproduction and disorders. Exp. Mol. Med. 2025; 57(2): 285-97. https://dx.doi.org/10.1038/s12276-025-01392-6
  45. Chen X., Song Q.L., Li Z.H., Ji R., Wang J.Y., Ge C. et al. Deletion of ACLY disrupts histone acetylation and IL-10 secretion in trophoblasts, which inhibits M2 polarization of macrophages: a possible role in recurrent spontaneous abortion. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022; 2022: 5216786. https://dx.doi.org/10.1155/2022/5216786
  46. Zhang Y., Ma L., Hu X., Ji J., Mor G., Liao A. The role of the PD-1/PD-L1 axis in macrophage differentiation and function during pregnancy. Hum. Reprod. 2019; 34(1): 25-36. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dey347
  47. Ding J., Yang C., Cheng Y., Wang J., Zhang S., Yan S. et al. Trophoblast-derived IL-6 serves as an important factor for normal pregnancy by activating Stat3-mediated M2 macrophages polarization. Int. Immunopharmacol. 2021; 90: 106788. https://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106788
  48. Sheng Y.R., Hu W.T., Shen H.H., Wei C.Y., Liu Y.K., Ma X.Q. et al. An imbalance of the IL-33/ST2-AXL-efferocytosis axis induces pregnancy loss through metabolic reprogramming of decidual macrophages. Cell. Mol. Life Sci. 2022; 79(3): 173. https://dx.doi.org/10.1007/s00018-022-04197-2
  49. Sukka S.R., Ampomah P.B., Darville L.N.F., Ngai D., Wang X., Kuriakose G. et al. Efferocytosis drives a tryptophan metabolism pathway in macrophages to promote tissue resolution. Nat. Metab. 2024; 6(9): 1736-55. https://dx.doi.org/10.1038/s42255-024-01115-7
  50. Papúchová H., Saxtorph M.H., Hallager T., Jepsen I.E., Eriksen J.O., Persson G. et al. Endometrial HLA-F expression is influenced by genotypes and correlates differently with immune cell infiltration in IVF and recurrent implantation failure patients. Hum. Reprod. 2022; 37(8): 1816-34. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deac118
  51. Namlı Kalem M., Akgun N., Kalem Z., Bakirarar B., Celik T. Chemokine(C-C motif) ligand-2 (CCL2) and oxidative stress markers in recurrent pregnancy loss and repeated implantation failure. J Assist. Reprod. Genet. 2017; 34(11): 1501-6. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-017-0992-5

Поступила 06.05.2026

Принята в печать 02.09.2026

Об авторах / Для корреспонденции

Курушин Никита Денисович, аспирант, 1-е гинекологическое отделение института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, +7(926)159-13-03,
kurushinniko@gmail.com, https://orcid.org/0009-0009-9956-1724
Амян Татьяна Сергеевна, к.м.н., н.с., врач акушер-гинеколог 1-го гинекологического отделения института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4,
+7(926)163-28-33, t_amyan@oparina4.ru, https://orcid.org/0009-0004-3772-2346
Бычкова Наталия Владимировна, д.б.н., в.н.с. лаборатории клинической иммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, +7(921)320-12-62, nv_bychkova@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-6907-2817
Кречетова Любовь Валентиновна, д.м.н., заведующая лабораторией клинической иммунологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, +7(916)647-39-29, l_krechetova@oparina4.ru, http://orcid.org/0000-0001-5023-3476
Гависова Алла Анатольевна, д.м.н., в.н.с., заведующая 1-м гинекологическим отделением института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4,
+7(916)829-05-90, a_gavisova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-4700-2786

Также по теме