Ранние репродуктивные потери (РРП) – актуальная проблема современного мира, которая объединяет сходные по этиопатогенезу патологии, такие как привычный выкидыш и повторные неудачи имплантации в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Успешность вспомогательных репродуктивных технологий уже десятилетиями остается на уровне 30% [1]. Вероятно, на анеуплоидию эмбрионов приходится большинство неудачных циклов ЭКО [2], однако доимплантационный генетический скрининг и перенос только генетически нормальных эмбрионов по-прежнему дает вероятность успеха только в 60% [3], что обуславливает необходимость поиска новых эффективных методов лечения, улучшающих имплантацию и исходы беременности. Имплантационная недостаточность эндометрия может приводить к повторным выкидышам с частотой 1–5% [4–6]. Более чем в половине случаев причина РРП неясна, что затрудняет персонифицированный подбор терапии. Ключевыми факторами риска РРП являются генетические, анатомические, эндокринные, инфекционные, иммунологические нарушения [7–9], а также мужской фактор, стресс, воздействие экологии, дефицит биодоступных форм значимых микронутриентов, особенно активных фолатов и эссенциальных жирных кислот. По данным некоторых авторов, более 80% повторных ранних потерь плода обусловлено иммунологическими причинами [10]. К современным методам регуляции нарушения иммунного гомеостаза относится иммуноэфферентная терапия: иммуноцитотерапия [11], внутривенное введение иммуноглобулинов (ВВИГ) [12], применение плазмафереза [13] и внутривенное введение жировых эмульсий [14]. Жировая эмульсия интралипид изначально использовалась при патологии репродукции как альтернатива ВВИГ, так как эффективность их использования, по данным некоторых авторов, сопоставима [15]. Кроме того, он является дешевым парентеральным питанием, разрешенным к применению во время беременности, с отсутствием противопоказаний и минимальными побочными действиями. В научных источниках имеются противоположные данные об эффективности введения препарата «Интралипид» при повторных имплантационных потерях; это связано с определением показаний для его назначения, выбором критериев для оценки эффективности данной терапии [16, 17].
История открытия, состав жировой эмульсии, метаболизм и функции
Жировая эмульсия представляет собой коллоидную дисперсную систему «масло в воде». Вода является доминирующей фазой, в которой триглицериды распределены в виде эмульгированных частиц с помощью фосфолипидов. Жировая эмульсия состоит из частиц размером 100–500 нм, которые напоминают хиломикроны. Фосфолипиды выполняют функцию эмульгатора, их получают преимущественно из яичного желтка. Эмульсии в своем составе содержат полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) семейств ω-3 и ω-6, некоторые витамины (Е, К), продукты перекисного окисления и фитостеролы.
Метаболизм жировой эмульсии осуществляется в 4 стадии.
1. Связывание частиц жировой эмульсии с аполипопротеинами, которые переносятся эндогенными липопротеинами высокой плотности (ЛПВП).
2. Гидролиз значительной части триглицеридов с помощью фермента липопротеинлипазы в эндотелиальном участке большинства внепеченочных тканей. В ходе гидролиза уменьшаются размеры частиц, а освободившиеся жирные кислоты потребляются клетками близлежащих тканей и высвобождаются в кровоток в виде неэстерифицированных жирных кислот, связанных с альбумином.
3. Обмен триглицеридов и эфиров холестерина с богатыми холестерином эндогенными липопротеинами низкой плотности и ЛПВП с помощью белка, переносящего эфиры холестерина.
4. Утилизация жирных кислот и частиц триглицеридов (ТГ). При внутриклеточном гидролизе ТГ высвобождаются жирные кислоты, которые затем включаются в мембранные фосфолипиды. Поглощение печенью ТГ и эфиров холестерина стимулирует образование в печени аполипопротеина В-100 и освобождение в кровоток липопротеинов очень низкой плотности [18].
В 1961 г. Arvid Wretlind впервые представил миру безопасную внутривенную жирную эмульсию – интралипид, которая уже 60 лет остается золотым стандартом парентерального жирового питания (таблица). Интралипид относится к I поколению жировых эмульсий, приготовленных на основе соевого масла. Основной характеристикой первого поколения является наличие только длинноцепочечных триглицеридов (Long Chain Triglycerides, LCT), которые отлично снабжают организм человека незаменимыми жирными кислотами (ПНЖК), особенно линолевой (ω-6) и а-линоленовой (ω-3). Основными функциями ПНЖК является их участие в формировании фосфолипидов клеточных мембран и синтез эйкозаноидов. Линолевая кислота (ЛК) является родоначальником ω-6 жирных кислот. Эйкозаноиды, происходящие из этой серии жирных кислот: простагландин Е1, простагландин Е2, тромбоксан А1 и тромбоксан А2. А-линоленовая кислота (АЛК) является родоначальником ω-3 жирных кислот. Из этой группы происходят следующие эйкозаноиды: простагландин Е3, тромбоксан А3, простациклин.
Главным механизмом фармакологического действия эссенциальных липидов на физиологию человека является их участие в метаболических процессах, формирующих «каскад арахидоновой кислоты (АРК)». АРК входит в состав фосфолипидов клеточных мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Существуют два основных метаболизма АРК – циклооксигеназный, который приводит к образованию простагландинов и тромбоксана А2, и липооксигеназный, который приводит к образованию лейкотриенов. При недостаточном поступлении ω-3 ПНЖК АРК вступает в конкурентный синтез эйкозаноидов. Функциональные свойства эйкозаноидов, синтезируемых из ω-6 (АРК) и из ω-3 ПНЖК, противоположны. Простациклин-3 оказывает вазодилатирующий эффект, а простациклин-2, напротив, вызывает вазоконстрикцию. Тромбоксан-3 оказывает выраженный антиагрегационный эффект, а тромбоксан-2 активирует агрегацию тромбоцитов. Лейкотриен-5 (ω-3) оказывает выраженный противовоспалительный эффект, а лейкотриен-4 (ω-6) не влияет на процесс воспаления или в некоторых случаях потенцирует его развитие. Таким образом, эйкозаноиды, синтезируемые из ω-3 ПНЖК, обладают вазодилатирующим, противовоспалительным и антитромботическим действиями в противоположность метаболитам из ω-6 ПНЖК [19].
Показаниями к назначению жировой эмульсии являются недостаточность эссенциальных жирных кислот (МКБ-10 код Е63.0) и парентеральное питание. Рутинно инфузии жирных кислот используются в реанимации и интенсивной терапии взрослых и новорожденных в составе сбалансированных питательных «коктейлей». Рекомендуемая максимальная доза – 3 г триглицеридов/кг/сут, что соответствует интралипиду 20% 15 мг/кг/сут. Для предотвращения или коррекции недостаточности ПНЖК рекомендуется введение интралипида, обеспечивающее поступление достаточного количества ЛК (ω-6) и АЛК (ω-3) и 4–8% небелковой энергии. Согласно инструкции к препарату, при стрессовом состоянии в сочетании с недостаточностью эссенциальных жирных кислот необходимо увеличить количество вводимого интралипида.
Таким образом, жировые эмульсии выполняют ряд функций:
- снабжают организм энергией (30–50%);
- восполняют недостаточность эссенциальных жирных кислот;
- способствуют образованию эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов), обладающих широким спектром биологической активности (гипохолестеринемический, антиатерогенный, антитромботический, вазодилатирующий, иммуномодулирующий);
- эмульсификаторы – фосфатиды яичного желтка – снабжают организм фосфором;
- глицерин – при его добавлении жировые эмульсии становятся изотоническим раствором, обладает антикетогенным действием.
Опыт применения интралипида в качестве парентерального питания показал и его побочные эффекты: перегрузка ретикулоэндотелиальной системы, увеличение сывороточных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и билирубина на фоне длительной инфузии, а также выраженный иммуносупрессивный эффект. Так, в работе Gogos C.A. et al. (1990) было показано, что при проведении парентерального питания у 40 больных отделения интенсивной терапии к 10-м суткам у пациентов, получавших 100% LCT эмульсию, снижалось соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам, хотя такой разницы не было обнаружено при введении среднецепочечных триглицеридов (МСТ) – 50% LCT эмульсии [20].
Ряд авторов связывали подобные реакции с избыточной нагрузкой ЛК (ω-6), которая является основной составляющей (52–54%) жировых эмульсий на основе соевого масла [21, 22]. Дальнейшие направления в создании новых формул жировых эмульсий были направлены на замещение части LCT MCT, которые включали в себя структурированные MCT/LCT жировые эмульсии (структолипид), а также жировые эмульсии с высоким содержанием ω-3 жирных кислот: липоплюс, смофлипид, омегавен.
Выделяют три поколения жировых эмульсий.
- I поколение представлено эмульсиями, приготовленными на основе соевого или сафлорового масла. Основной характеристикой I поколения является высокое содержание ПНЖК и наличие только LCT (интралипид, липовеноз, липозин и др.).
- II поколение было разработано с целью нивелирования недостатков жировых эмульсий первого поколения. Жировые эмульсии II поколения представлены «физическими» (липофундин MCT/LCT, медиалипид и др.) и «химическими» (структолипид) смесями LCT и МСТ, а также жировыми эмульсиями на основе оливкового масла.
- III поколение было создано с целью включения в состав жировой эмульсии специфических ω-3 жирных кислот, полученных из рыбьего жира. Первоначально в 1998 г. была представлена жировая эмульсия из чистого рыбьего жира (омегавен), предназначенная для добавления в традиционно применяемые эмульсии. В 2000-х гг. началось клиническое использование сбалансированных жировых эмульсий III поколения, содержащих в своем составе MCT- и LCT-фракции, а также существенно увеличенную долю ω-3 жирных кислот (липоплюс, смофлипид).
В жировых эмульсиях I и II поколений соотношение ω-3 и ω-6 ПНЖК составляло 7:1, а в жировой эмульсии с 80% оливкового масла достигало 9:1. При этом рекомендуемое российскими, европейскими и американскими стандартами клинического питания идеальное соотношение ω-3/ω-6 должно колебаться в пределах 1:4–1:10, а при состояниях, сопровождающихся повышенной продукцией провоспалительных медиаторов, данное соотношение должно сдвигаться к 1:4–1:2 [23].
Понимание различий в составе, в метаболических и фармакологических эффектах жировых эмульсий позволяет обоснованно их применять у пациентов с различными патологическими процессами. Интралипид – единственная жировая эмульсия, одобренная для введения беременным и кормящим женщинам, которая по результатам исследований эффективно снижает цитотоксичность NK-клеток.
Механизм действия жировой эмульсии интралипид при ранних репродуктивных потерях
Основной причиной неудач имплантации и выкидышей считается снижение восприимчивости эндометрия в результате иммунной дисфункции и несбалансированного состава цитокинов эндометрия [24–26]. Kwak-Kim J.Y.H. et al. [27] указывают, что именно персистирующее локальное воспаление, опосредованное Т-лимфоцитами, NK-клетками на фоне дисфункции T-reg, и связанный с этим тромбоз сосудов фетоплацентарного комплекса рассматриваются как ключевые звенья синдрома невынашивания плода неизвестной этиологии. У женщин с РРП были зарегистрированы повышения как уровня NK, так и цитотоксичности NK в периферической крови [28, 29]. Жировая эмульсия интралипид вызывает снижение цитотоксичности NK-клеток как in vitro, так и in vivo. Несмотря на то что механизм действия препарата на NK-клетки до конца не изучен, действие жирных кислот проявляется опосредованно через рецепторы – активаторы пролиферации пероксисом (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPAR), рецепторы, связанные с G-белками, и CD1-рецепторы. Было показано, что активация таких ядерных рецепторов снижает цитотоксичность NK-клеток за счет снижения секреции интерферона-гамма, способствуя имплантации [30]. Известно, что жировые эмульсии для парентерального введения являются накопителями макрофагов. Они приводят к нарушению различных функций макрофагов и ретикулоэндотелиальной системы. Кроме того, ПНЖК входят в состав всех иммунокомпетентных клеток, влияют на текучесть клеточных мембран, строение иммунологических синапсов, рецепторную активность и синтез эйкозаноидов [31]. Таким образом, внутривенное введение жировых эмульсий оказывает положительное влияние на наступление и пролонгирование беременности при иммунологических факторах.
Опыт применения интралипида при ранних репродуктивных потерях
Впервые благоприятный эффект жировой эмульсии на вынашивание беременности случайно получили Johnson P.M. et al. (1991) в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) эффективности лечения с помощью мембран трофобласта у женщин с повторными репродуктивными потерями. В основной группе достижение беременности составляло 47% (8/17; 95% CI 23,2–70,7%), а в контрольной группе, получающей интралипид, – 70% (14/20; 95% CI 49,9–90,1%); таким образом, у 20 пациенток была отмечена низкая частота выкидышей – 30%. Этот прогноз был подтвержден с использованием модели рецидивирующего самопроизвольного аборта на мышах [32, 33]. Результаты данных исследований дали основание сравнить эффективность интралипида с другими методами иммунотерапии при РРП.
Способность интралипида подавлять цитотоксичность NK-клеток крови с такой же высокой эффективностью, как при использовании ВВИГ и sHLA-G, была продемонстрирована в последующих исследованиях in vitro (2007) и in vivo (2008) на женщинах с РРП. Roussev R.G. et al. (2007) исследовали кровь 275 пациенток с повторными неудачами имплантации в программах ЭКО (n=165) и привычным невынашиванием (n=110). Из всех образцов крови у 149 была зарегистрирована нормальная активность NK-клеток (меньше 10%), а у 126 наблюдалась активность NK-клеток выше 10%. Цитотоксичность NK-клеток оценивалась методом проточной цитометрии с использованием иммунофлуоресцентных меченых клеток K562 в качестве мишеней. Интралипид 20% добавляли в две пробирки с достижением конечной концентрации 18 мг/мл и 9 мг/мл. Среди образцов крови с активностью NK-клеток выше 10% интралипид снижал цитотоксичность NK на 39,8±6,2%, ВВИГ – на 38,9±4,5%, sHLA-G – на 39,9±5,0%. В 2008 г. Roussev et al. вводили Интралипид 20% внутривенно 2–4 мл/кг в 250 мл NaCl 0,9% 50 женщинам с повышенной активностью NK-клеток (более 10%), у 39 (78%) произошло подавление цитотоксичности до нормы в первую неделю; у 11 (22%) произошло снижение, но результат был выше порогового значения, и данные пациентки получили вторую инфузию жировой эмульсии, после которой нормализовались показатели у 10 женщин; только 4 пациента получили третью инфузию через 2 недели, тем самым результат был достигнут у всех и сохранялся на протяжении от 4 до 9 недель [15, 30].
Также эффективность интралипида показывают Acacio B. et al. (2008) в нерандомизированном ретроспективном исследовании 79 историй болезни, включая женщин с повторными неудачами имплантации при переносе более 4 эмбрионов и отрицательном тесте хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) (n=68), с привычным выкидышем (2 и более) (n=11) и с повышенной активностью NK-клеток. Частота наступления беременности после внутривенного введения интралипида 20% 2–4 мл составила 40% [34].
Ndukwe G. et al. (2011) провели плацебо-контролируемое исследование на женщинах (n=50) с повторной неудачей ЭКО (3 и более) и повышенным ответом цитокинов Th1. Им вводили интралипид 20% по схеме: первая внутривенная инфузия – между 4-м и 9-м днем стимуляции овуляции, вторая – при положительном тесте ХГЧ в течение недели. Частота клинической беременности составила 46%, в группе контроля – 8,7% [35].
Аналогичные данные привели Holschbach V. et al. (2014), которые включили в свое исследование 14 женщин с привычным выкидышем (n=4) и повторной неудачей имплантации (n=10) с активностью NK-клеток более 12%. Всем женщинам выполняли биопсию эндометрия, и маточные NK были идентифицированы методом иммуногистохимии (CD56). Интралипид 20% вводили по схеме: первая инфузия – в день пункции фолликулов или переноса эмбриона, вторая – после получения положительного теста на беременность. Далее жировую эмульсию вводили каждые 2 недели до 12 недель беременности. Беременность наступила у 9 женщин – были одни роды, один выкидыш и 7 беременностей продолжаются [36].
Kaul V. et al. (2014) провели ретроспективный анализ историй 76 пациенток с повторными неудачами имплантации (5 переносов и более, в среднем 9 попыток ЭКО, средний возраст 39 лет) с повышенной активностью NK-клеток (более 12%) и получили рост процента беременностей после введения интралипида на 20% [37]. El Khayat W., El Sadek M. (2015) провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 203 женщин с РРП (от 2 до 6 повторных неудач ЭКО, возраст женщин до 40 лет). Основной группе (n=101) вводили внутривенно интралипид в дозе 4 мл/кг по схеме: первая инфузия – между 4-м и 9-м днем стимуляции овуляции, а вторая – после положительного теста на ХГЧ. Авторы обнаружили статистически значимое увеличение частоты клинической беременности – 35% (15%), живорождения – 33% (13%) и имплантации – 13% (5%) [38].
Dakly D.M.R. (2016) вводил внутривенно интралипид 296 женщинам (144 – группы лечения, 152 – контроль) с вторичным бесплодием неясного генеза, привычными выкидышами (3 и более), нарушением имплантации и с повышенной активностью NK-клеток (больше 12%). Это исследование показало, что введение интралипида в день извлечения ооцитов ассоциировано со значимым увеличением частоты наступления биохимической беременности [39].
Meng L. et al. (2016) провели РКИ 76 женщин (с тремя спорадическими выкидышами до 12 недель, с активностью NK более 20%, средний возраст – 31,6 года). Интралипид вводили внутривенно на 3-й день менструального цикла и каждую неделю при наступлении беременности до 12 недель. Показано, что препарат Интралипид может использоваться в качестве альтернативного лечения ВВИГ (живорождения 70/76 (91%) – интралипид против 67/76 (88%) ВВИГ (p=0,4)) [40].
Предварительные результаты Кокрановского обзора были представлены на 34-м ежегодном совещании ESHRE в 2018 г., и на их основании было высказано предположение, что интралипид, вероятно, повышает частоту живорождения по сравнению с отсутствием лечения (ОР 2,13; 95% CI 1,35–3,36) [41].
Слепое контролируемое исследование Sing N. et al. (2018) демонстрирует значительный эффект внутривенного введения интралипида на исходы беременности при ЭКО, но только после 1 неудачной попытки. В исследовании приняли участие 102 пациентки с неудачами имплантации в циклах ЭКО (1 и более) с хорошим качеством ооцитов. Интралипид 20% 4 мл/кг в 250 мл NaCl 0,9% вводили по схеме: первая доза – в день пункции фолликулов, вторая – за час до переноса эмбриона. Частота биохимической беременности составила 40,38% (16%), клинической беременности – 34,6% (14%), имплантации – 16,6% (6,6%), живорождения – 28,8% (10%) [42].
Ledee-Bataille N. et al. (2018) провели ретроспективное когортное исследование (n=94), вводили интралипид 20% внутривенно в 400 мл NaCl в течение 90 минут на 8-й день криоцикла и на 5-й и 9-й неделе аменореи женщинам (средний возраст 35,6 лет), у которых в анамнезе были повторные неудачи имплантации (n=80), хронический эндометрит и ЭКО с донорской яйцеклеткой (n=14). Срочные роды произошли у 54% женщин [26].
Ehrlich R. et al. (2019) в ретроспективном исследовании историй болезни 93 женщин с РРП показали увеличение клинической беременности в группе пациенток, получавших жировую эмульсию, – 40% (35%) [43].
Al-Zebeidi J. et al. (2020) в исследовании женщинам с повторными неудачами имплантации (3 и более) в программах ЭКО вводили интралипид 20% 100 мл в 500 мл NaCl 0,9% внутривенно по схеме: первая доза – в день переноса эмбриона, вторая – в день положительного теста на ХГЧ. Частота клинической беременности была 36,6% (28,2%), живорождения – 18,3% (13%) [44].
Plaçais L. et al. (2020) в ретроспективном когортном исследовании на 26 женщинах с 3 и более неудачами имплантации и самопроизвольными выкидышами показали, что интралипид 20%, введенный по схеме: первая доза – на 8-й день менструального цикла, а далее – на 3, 5, 9-й неделях беременности, повышает частоту клинических беременностей и живорождения: 12/19 (63%) против 5/19 (26%) (p=0,005); 7 (70) против 3 (15) (p=0,005) для группы с повторными выкидышами; 5/9 (55%) против 2/6 (33%) (p=0,5) для группы с нарушением имплантации [14].
Другие авторы не показывают статистически значимой эффективности жировых эмульсий при РРП. Например, Cheсk J.H. et al. (2016) показали, что введение интралипида 20% 4 мл/кг в 100 мл NaCl в течение 60 минут в середине фолликулярной фазы связано с отсутствием родов, тогда как в контрольной группе данный показатель составил 30%. В связи с этим авторы прекратили исследование. Скорее всего, данный результат связан с маленькой выборкой (n=4) и включением женщин с повторными репродуктивными неудачами (10 попыток ЭКО) старшего репродуктивного возраста (40–42 года) [45].
Hilsherfeld-Cytron J.E. et al. (2016) в ретроспективном когортном исследовании (n=127) указали, что Интралипид не повышает частоту живорождений у пациенток с многократными неудачами имплантации, но у 51,5% был положительный тест на ХГЧ, и у 37% женщин беременность пролонгировалась после 12 недель [46].
Gamaleldin I. et al. (2016) в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (n=100) не получили улучшения показателей живорождения и беременности у женщин с РРП, получавших интралипид 20% внутривенно по схеме: первая доза – на 6–7-й день до переноса эмбриона, вторая – после положительного теста на ХГЧ, по сравнению с плацебо [47].
В ретроспективном когортном исследовании Shirlow R.H. et al. (2016) оценивали все переносы эмбрионов у женщин с повторными неудачами имплантаций (n=11028) и не обнаружили статистической разницы биохимической, клинической беременности и живорождения с контрольной группой (n=10 483) [48].
Martini A.E. et al. (2018) в ретроспективном когортном исследовании (n=127) показали, что интралипид 20% 4 мл/кг в 250 мл NaCl 0,9% внутривенно со скоростью 50 мл/ч, увеличивая до 90–120 мл/ч, по схеме: первая доза – за 7–10 дней до переноса эмбриона, вторая – на 6-й неделе беременности и третья – на 10-й неделе беременности не улучшает показатели живорождения – 37% (47)/контроль – 40% (8) и не является экономически эффективным для пациентов с РРП, средним возрастом 36,1 года и повышенной активностью NK-клеток (более 10%). Тест CD3-CD56+-NK проводили за 2 недели до введения интралипида, а далее осуществляли контроль еженедельно после введения жировой эмульсии [49].
Deepika K. et al. (2019) в проспективном когортном исследовании (n=120) обнаружили минимальную эффективность интралипида у пациенток до 40 лет с повторными неудачами имплантации (4 неудачных переноса эмбриона и более) и с повышенной активностью NK-клеток матки по результатам биопсии эндометрия на 21-й день предшествующего переносу цикла [50].
В сети клиник репродуктивной иммунологии Bravermana оценивают более 80 иммунологических биомаркеров, изменения которых могут приводить к прерыванию беременности на ранних сроках; также все пациенты сдают анализ на уровень жирных кислот и соотношение ω-6/ω-3 и определяют, по какому пути развивается синтез эйкозаноидов из ПНЖК (провоспалительному или противовоспалительному). В зависимости от данных параметров женщин подразделяют на категории: низкий риск, средний риск и высокий риск и подбирают соответствующую дозировку ω-3 и ω-6 ПНЖК и путь введения для восстановления параметров перед переносом эмбрионов или попытками зачатия. Затем рекомендуют поддерживающую дозировку для группы низкого риска на протяжении всей беременности [51].
Использовались различные дозировки препарата «Интралипид», время начала лечения, частота и продолжительность введения. Кроме того, в исследованиях были использованы разные критерия включения и исключения. В ряд работ вошли только женщины с 3 и более выкидышами и неудачами имплантации [14], а в других работах были женщины с 1 и более выкидышем [42]; некоторые только изучали женщин с неудачами имплантации в циклах ЭКО [44]. В 10 исследованиях использовались повышенный уровень и цитотоксичность NK-клеток как критерий включения [15, 26, 30, 34, 36, 37, 39, 40, 49, 50], но даже пограничный уровень NK-клеток отличался в приведенных исследованиях (более 10% [30], более 12% [36]). Другие авторы назначали интралипид эмпирически, основываясь на данных анамнеза [38, 42–45, 47, 48]. Только в одном исследовании оценивали несколько иммунологических параметров перед введением инфузии [14].
В последний метаанализ Rimmer M.P. et al. (2021) было включено 5 рандомизированных исследований, в которых использовался интралипид 20% на момент переноса эмбриона в программе ЭКО (n=843), но с различиями в объеме и продолжительности лечения. В группе интралипида были более высокие шансы на клиническую беременность (172 против 119; соотношение риска [RR] 1,55; 95% CI 1,16–2,07; I2 44,2%) и живорождение (132 против 73; RR 1,83; 95% CI 1,42–2,35; I2 0%) после лечения [52].
Заключение
На сегодняшний день применение препарата «Интралипид» у пациенток с нарушениями репродуктивной функции остается off-label. Нет четких показаний, регламентов кратности проведения процедур.
Учитывая состав и механизм действия интралипида, его целесообразно вводить внутривенно для быстрого восполнения недостаточности незаменимых жирных кислот (МКБ Е63.0). Данный путь введения показан женщинам при РРП, так как доказано, что ω-3 и ω-6 ПНЖК играют многогранную роль в созревании ооцитов, имплантации эмбрионов, в балансе про- и противовоспалительных цитокинов, снижении цитотоксичности NK-клеток. Известно, что накопленное депо эссенциальных ω-3 ПНЖК в преконцепционном периоде способствует оптимальному развитию мозга плода и органов зрения и, по данным многочисленных исследований, профилактирует развитие «больших акушерских синдромов». Положительный эффект терапии препаратом «Интралипид» у одних исследователей и отсутствие такого результата у других может быть объяснено еще и тем, что ни в одном исследовании не были определены исходные уровни ПНЖК, не было определено соотношение ω-6/ω-3 и индекс ω-3.
На данном этапе продолжаются исследования эффективности терапии препаратом «Интралипид» у пациентов при РРП, расширяется спектр определения иммунологических и биохимических параметров.
