Рецептивность эндометрия у больных доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения

Козаченко И.Ф., Файзуллина Н.М., Щеголев А.И., Адамян Л.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
Цель. Оценка рецептивности эндометрия у больных с доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения.
Материалы и методы. На первом этапе исследования в отделении оперативной гинекологии было проведено обследование и хирургическое лечение 1466 пациенток с доброкачественными заболеваниями матки и бесплодием перед проведением программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Лечение бесплодия было проведено в протоколе ЭКО с контролируемой стимуляцией яичников и переносом в полость матки эмбрионов или в цикле с переносом в полость матки ранее криоконсервированных эмбрионов (криопротокол). Гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование пайпель-биоптатов эндометрия проведено в период «окна имплантации» в циклах до оперативного лечения и перед проведением ЭКО у 60 пациенток с доброкачественными заболеваниями матки и бесплодием (аденомиоз, миома, внутриматочная перегородка, полипы эндометрия и внутриматочные синехии) и у 10 пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без патологии эндо- и миометрия.
Результаты. При ИГХ-исследовании биоптатов эндометрия нами выявлены статистически значимые различия в экспрессии маркеров рецептивности эндометрия (эстрогеновых (ER) и прогестероновых (PR) рецепторов, лейкемия-ингибирующего фактора (LIF), сосудисто-эндотелиального фактора роста А (VEGF-A), клаудина (CLDN-5), матриксных металлопротеиназ (MMP-2,9), семейства НОХ-генов (НОХА-10 и НОХА-11)) у больных до и после хирургического лечения и контрольной группы.
Заключение. Доброкачественные заболевания матки оказывают негативное влияние на рецептивность эндометрия, что выражается в умеренной экспрессии PR, в низком уровне стромального прогестерон-эстрогенового индекса (СПЭИ), в среднем уровне экспрессии LIF, низком и среднем уровне экспрессии интегрина, низкой экспрессии VEGF-A, умеренной экспрессии MMP2 и низкой экспрессии MMP9, слабой экспрессии HOXA10 и HOXA11. После хирургического лечения отмечено статистически значимое улучшение рецептивности эндометрия: увеличение уровня экспрессии PR- и ER-рецепторов, нормализация уровня СПЭИ, увеличение уровня экспрессии LIFR, интегрина, VEGF-A.

Ключевые слова

аденомиоз
миома матки
внутриматочная перегородка
полипы эндометрия
внутриматочные синехии
доброкачественные заболевания матки
бесплодие
ЭКО
хирургическое лечение
рецептивность эндометрия

Развитие и распространенность вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в настоящее время во многом расширили возможности лечения бесплодия. Однако, по данным РАРЧ, в России частота наступления беременности при проведении ЭКО за последние 5 лет практически не изменилась и составляет в расчете на цикл 31,5%, на пункцию – 32,4%, на перенос эмбрионов – 38,4% [1, 2]. Исход программы ЭКО зависит от множества факторов, наиболее значимыми из которых являются качество получаемых для оплодотворения ооцитов и эмбрионов, а также готовность эндометрия к имплантации бластоцисты [3, 4].

При этом на качество эмбрионов максимально влияют возраст пациентки и генетические факторы, тогда как на состояние эндометрия существенно воздействует гинекологическая патология [5, 6].

Пролиферация и дифференциация эндометрия контролируется стероидными гормонами яичника. Взаимодействие функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия (ER – эстрогеновые рецепторы, PgR – прогестероновые рецепторы) и соответствующих стероидных гормонов играет решающую роль в их воздействии на эндометрий [4, 7].

Одним из важнейших факторов регуляции процесса адгезии и инвазии эмбриона признан лейкемия-ингибирующий фактор (LIF, Leukemia inhibitory factor) [4, 8–10]. Адекватная васкуляризация эндометрия необходима для совершения процесса имплантации. В этом процессе ключевая роль отводится cосудистому эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) [4, 8], который является основным ангиогенным фактором, регулирующим рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в эндометрии человека [7, 11].

Распространение трофобласта в строму матки сопровождается лизисом базальных мембран путем активации протеолитических ферментов, в большей степени матриксных металлопротеиназ (MMP). Основными энзимами имплантации являются желатиназы (ММР-2, ММР-9), обеспечивающие инвазию трофобласта в децидуальную ткань и сосудистую сеть [9].

Достоверными маркерами эндометриальной функции и готовности эндометрия к имплантации являются адгезионные молекулы, роль которых стала интенсивно изучаться в последнее время. Интегрины, экспрессия которых возрастает в середину лютеиновой фазы, были определены как маркеры «окна имплантации». Принимая во внимание его экспрессию и локализацию, интегрин αVβ3 был предложен как потенциальный рецептор эмбрионального прикрепления [9].

Семейство НОХ-генов также участвует в росте, дифференциации и рецептивности эндометрия. Уровень экспрессии НОХА-10 значительно возрастает в среднюю и позднюю секреторную фазу менструального цикла и регулирует образование пиноподий, интегрина aVb3 [8].

К числу наиболее часто встречающихся нозологических форм, входящих в структуру бесплодного брака, относятся так называемые маточные формы бесплодия (50%) [6]. Любой патологический процесс, нарушающий анатомо-функциональное состояние матки, может способствовать формированию бесплодия. Выделяют врожденные и приобретенные поражения матки. У женщин с бесплодием наиболее часто выявляют следующие пороки развития матки: седловидную матку, внутриматочную перегородку, двурогую или однорогую матку. К приобретенным изменениям относят миому матки, хронический эндометрит, полипы и гиперплазию эндометрия, внутриматочные синехии.

Несмотря на многочисленные сведения, касающиеся механизмов возникновения бесплодия при аденомиозе, миоме матке, различной внутриматочной патологии, данные о рецептивности эндометрия при бесплодии у таких больных немногочисленны.

Цель исследования: оценка рецептивности эндометрия у больных с доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения.

Материалы и методы

На первом этапе исследования в отделении оперативной гинекологии (зав. отделением – д.м.н., профессор, академик РАН Адамян Л.В.) ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» было проведено обследование и хирургическое лечение 1466 пациенток с доброкачественными заболеваниями матки и бесплодием перед проведением программы ЭКО.

Пациенткам, которые были включены в исследование, было проведено лечение бесплодия в протоколе ЭКО (ЭКО+ИКСИ) с контролируемой стимуляцией яичников и переносом в полость матки эмбрионов или в цикле с переносом в полость матки ранее криоконсервированных эмбрионов (криопротокол) в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия им. проф. Б.В. Леонова (зав. отделением – д.м.н. Калинина Е.А.) ФГБУ «НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова». Все пациентки соответствовали основным критериям включения (возраст от 18 до 40 лет, нормальный овариальный резерв, информированное согласие на участие в исследовании).

Гистологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследования эндометрия были проведены в патолого-анатомическом отделении (зав. отделением – д.м.н., профессор Щеголев А.И.).

Исследование выполнено на пайпель-биоптатах эндометрия с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier (Laboratorie C.C.D., Франция), взятых в период «окна имплантации» (6–8-й день после овуляции по данным ультразвукового исследования) в циклах до оперативного лечения и перед проведением программы ЭКО, от 70 пациенток, разделенных на 7 групп: 1-я группа – 10 пациенток с аденомиозом, 2-я группа – 10 пациенток с миомой матки, 3-я группа – 10 пациенток с внутриматочной перегородкой, 4-я группа – 10 пациенток с внутриматочной перегородкой, 5-я группа – 10 пациенток с полипами эндометрия, 6-я группа – 10 пациенток с внутриматочными синехиями и 7-я группа (группа контроля) – 10 пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без патологии эндо- и миометрия.

ИГХ-исследование выполнялось по стандартной методике [12] c использованием моноклональных антител к Anti-ER antibody [clone 1D5], Mouse monoclonal, RTU (Dako, Denmark), Anti-PgR antibody [clone PR636], Mouse monoclonal, RTU (Dako, Denmark), Anti-LIF Antibody [clone 9824], Mouse monoclonal (MAB250, 1:100, R&D Systems,USA), Anti-LIFR antibody, Rabbit polyclonal, 1:200 (ab202847, Abcam, UK), Anti-Integrin αV/β3 antibody [clone 23C6], Mouse monoclonal, 1:100 (Santa Cruz Biotechnology, USA), Anti-VEGFA antibody, Rabbit polyclonal, 1:100 (ab9570, Abcam, UK), Anti-Claudin5 antibody, Rabbit polyclonal, 1:200 (ab15106, Abcam, UK), Anti-HOXA10 antibody, Rabbit polyclonal, 1:200 (GTX37412, GeneTex, USA), Anti-HOXA11 antibody, Rabbit polyclonal, 1:200 (GTX48983, GeneTex, USA), Anti-MMP9 antibody [clone EP1254], Rabbit monoclonal, 1:200 (ab76003, Abcam, UK), Anti-MMP2 antibody [clone 6E3F8], Mouse monoclonal, 1:200 (ab86607, Abcam, UK).

Оценку экспрессии ER осуществляли с помощью шкалы Histoscore по формуле: HS=1a+2b+3c, где а – % слабо окрашенных клеток, b – % умеренно окрашенных клеток, с – % сильно окрашенных клеток, 1, 2, 3 – интенсивность окрашивания, выраженная в баллах. Степень выраженности экспрессии ER и PR оценивали: 0–10 баллов – отсутствие экспрессии, 11–100 баллов – слабая экспрессия, 101–200 баллов – умеренная экспрессия, 201–300 баллов – выраженная экспрессия. Также подсчитывали стромальный прогестерон-эстрогеновый индекс (СПЭИ) – отношение экспрессии PR к экспрессии ER в эндометриальной строме.

Результаты ИГХ-реакции для других маркеров оценивали полуколичественным методом в баллах по общепринятой методике: отсутствие окрашенных клеток (-) – 0 баллов; менее 20% окрашенных клеток (+) – 1 балл; от 20 до 40% окрашенных клеток (++) – 4 балла; более 40% окрашенных клеток (+++) – 6 баллов [13].

Статистический анализ

Статистический анализ полученных данных производили с использованием программного обеспечения MS Office Excel и Statistica 10.0 (США) с соблюдением рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Для определения нормальности распределения использовали критерий Шапиро–Уилка (при числе исследуемых менее 50). Данные с нормальным распределением представлены как среднее значение (стандартное отклонение). При сравнении средних величин в нормально распределенных совокупностях количественных данных рассчитывался t-критерий Стьюдента. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q–Q3). Для сравнения независимых совокупностей в случаях отсутствия признаков нормального распределения данных использовался U-критерий Манна–Уитни. Для проверки различий между двумя сравниваемыми парными выборками нами применялся W-критерий Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

При ИГХ-исследовании маркеров рецептивности эндометрия у больных до и после оперативного лечения (перед использованием методов ВРТ) и в группе контроля получены следующие результаты.

150-1.jpg (327 KB)

Экспрессия PgR и ER (табл. 1). В образцах эндометрия у больных с аденомиозом отмечена умеренная экспрессия PgR. При этом в контрольной группе отмечалась статистически значимо большая экспрессия PgR по сравнению с группами до и после оперативного лечения (p=0,002 и p=0,01 соответственно). В группах аденомиоза до операции отмечена слабая и статистически значимо меньшая, по сравнению с группами после операции и контроля экспрессия ER (p<0,001; p=0,013). При миоме матки в группе до операции отмечалась статистически значимо меньшая экспрессия PgR по сравнению с группами после оперативного лечения и контрольной (p=0,03; p=0,005 соответственно). В группе больных с миомой матки до и после операции отмечена слабая экспрессия ER. В группе больных с пороками развития матки до операции отмечалась статистически меньшая экспрессия PgR по сравнению с группами после оперативного лечения и контрольной (p<0,001; p=0,005 соответственно). В группе после операции отмечена статистически значимо более слабая экспрессия ER по сравнению с группой до операции и группой контроля, где экспрессия была умеренной (p<0,001; p=0,007 соответственно). У больных с полипами эндометрия до операции отмечалась статистически меньшая экспрессия PgR по сравнению с контрольной группой (p<0,001). В группе до операции отмечена слабая экспрессия ER по сравнению с группой после операции и группой контроля, где экспрессия была умеренной. При внутриматочных синехиях в группах до операции отмечалась статистически меньшая экспрессия PgR по сравнению с конт­рольной группой (p<0,001). В группе до операции отмечена слабая и статистически значимо меньшая экспрессия ER по сравнению с группой контроля, где экспрессия была умеренной (p<0,001).

Как известно, рецептивный эндометрий характеризуется показателем СПЭИ или PgR/ER в пределах 2–4 (табл. 1). При анализе рецептивности эндометрия у больных аденомиозом отмечено статистически значимое улучшение показателя СПЭИ после операции по сравнению с исходным уровнем (p=0,009). СПЭИ в группе больных с миомой матки до операции был менее 2, а в группе после операции – 2,2 (0,5) (p>0,05). СПЭИ был статистически значимо меньше в группах больных с пороками развития матки до операции по сравнению с группой после операции (p=0,005). Показатель СПЭИ был ниже 2 во всех группах больных с полипами эндометрия. У больных с внутриматочными синехиями показатель СПЭИ не различался в группах и был на нижней границе «нормы».

Исследования экспрессии LIF (табл. 1). При исследовании маркера рецептивности LIF, играющего важную роль в процессе инвазии трофобласта, нами установлено среднее значение уровня экспрессии во всех группах, отмечена статистически меньшая экспрессия LIF в группе больных с аденомиозом до операции по сравнению с контрольной группой (p<0,001).

Выявлена экспрессия маркера LIFR в цитоплазме поверхностного и железистого эпителия эндометрия и в цитоплазме стромы эндометрия. Отмечена более высокая экспрессия поверхностного LIFR при незначительной его стромальной экспрессии во всех группах. При аденомиозе отмечена статистически значимо большая экспрессия LIFR в цитоплазме поверхностного эпителия и в строме эндометрия после операции по сравнению с экспрессией этого маркера в образцах эндометрия, полученных до операции (p<0,001).

У больных с миомой матки установлена низкая экспрессия LIF в группе до операции, в то время как в группе после операции и в контрольной группе отмечена высокая экспрессия, что было статистически значимым (p=0,03; p=0,005 соответственно). Наблюдалась статистически значимо меньшая экспрессия поверхностного и стромального LIFR в группе до операции по сравнению с группой после операции и контрольной (p=0,012; p=0,028 соответственно). При пороках развития матки установлена умеренная и статистически значимо меньшая экспрессия LIF по сравнению с контрольной группой (p=0,01; p=0,04 соответственно). Наблюдалась статистически значимо меньшая экспрессия поверхностного LIFR в основной группе по сравнению с контрольной и с группой после операции (p=0,03 и p<0,001 соответственно). Установлена умеренная экспрессия LIF в группах больных с полипами эндометрия, в то время как в контрольной группе отмечена высокая экспрессия. Отмечена статистически значимо меньшая экспрессия LIFR во всех компонентах эндометрия в основных группах по сравнению с контрольной (p<0,001).

Отмечена низкая/умеренная и статистически меньшая экспрессия LIF в группах больных с внутриматочными синехиями до операции по сравнению с экспрессией в группе после операции и контрольной группе (p<0,001; p=0,028, соответственно)

Экспрессия LIFR была средней во всех компонентах эндометрия в основных группах и статистически значимо меньшей по сравнению с контрольной (p<0,05), где она была высокой; также отмечена средняя и статистически меньшая экспрессия LIFR в цитоплазме поверхностного эпителия эндометрия в группе до операции по сравнению с группой после операции, где она была высокой (p=0,001).

152-1.jpg (331 KB)

При изучении экспрессии αvβ3-интегрина (integrin β3) (табл. 2, рисунок), необходимого для осуществления успешной адгезии бластоцисты к поверхностному эпителию эндометрия, у больных аденомиозом установлено среднее значение уровня экспрессии интегрина в основных группах, которая была статистически значимо меньшей в группе до операции по сравнению с контрольной, где экспрессия была близкой к высокой (p<0,001; p=0,01 соответственно). При изучении экспрессии интегрина у больных с миомой матки установлена его низкая и статистически меньшая экспрессия в группе до операции по сравнению с группой после операции и контрольной, где экспрессия была высокой (p=0,001). При пороках развития установлена умеренная и статистически меньшая экспрессия интегрина в группе до операции по сравнению с контрольной (p=0,01). Установлена средняя экспрессия интегрина в группах больных с полипами эндометрия, которая была статистически значимо меньшей по сравнению с контрольной группой, где экспрессия была высокой (p<0,001). В группе больных с внутриматочными синехиями установлена средняя и статистически меньшая экспрессия интегрина в группе больных до операции по сравнению с группой после операции и контрольной группой, где экспрессия была высокой (p=0,018; p=0,01 соответственно).

153-1.jpg (246 KB)

При исследовании VEGF-A (табл. 2), также играющего важную роль в этапе имплантации бластоцисты, определяли его экспрессию в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия, в эндотелии сосудов эндометрия. При аденомиозе экспрессия VEGF-A в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия была слабой в основных группах по сравнению со средним значением уровня экспрессии маркера в контрольной, данное различие было статистически значимым (p<0,001), в то время как экспрессия в эндотелии сосудов не различалась. У больных с миомой матки выявлена более слабая экспрессия поверхностного VEGF-A по сравнению со средней экспрессией в контрольной группе, данное различие было статистически значимым (p<0,001; p=0,03 соответственно). У больных с пороками матки отмечается более слабая экспрессия поверхностного VEGF-A по сравнению со средней экспрессией в контрольной, данное различие было статистически значимым (p=0,01; p<0,001 соответственно). У больных с полипами эндометрия отмечается более слабая экспрессия VEGF-A во всех компонентах эндометрия. При внутриматочных синехиях отмечается более слабая и статистически меньшая экспрессия VEGF-A в цитоплазме клеток поверхностного эпителия по сравнению со средней экспрессией в контрольной группе(p=0,01; p=0,02 соответственно).

При аденомиозе отмечена статистически значимо более высокая экспрессия клаудина (CLDN-5) (табл. 2, рисунок) в цитоплазме клеток поверхностного эпителия в группах больных до операции по сравнению с группой после операции (p=0,04). У больных с миомой матки отмечена статистически значимо меньшая экспрессия клаудина (CLDN-5) в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия в группах больных до операции по сравнению с контрольной группой после операции (p<0,001; p<0,001 соответственно). При пороках развития матки нами отмечена статистически значимо более высокая экспрессия клаудина (CLDN-5)

как в цитоплазме клеток поверхностного, так и железистого эпителия эндометрия в контрольной группе по сравнению с группой до и после операции (p<0,001). При изучении CLDN-5 у больных с полипами эндометрия отмечена более высокая его экспрессия в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия в контрольной группе по сравнению с группой до и после операции (p<0,001). У больных с внутриматочными синехиями отмечена статистически значимо меньшая экспрессия клаудина (CLDN-5) в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия, эндотелия сосудов эндометрия по сравнению с группамми контроля и после операции (p=0,005; p=0,005; p=0,028 соответственно). Аналогичная разница в экспрессии отмечена и между основными группами: более высокая экспрессия CLDN-5 в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия, эндотелия сосудов в группе после операции по сравнению с группой до операции (p=0,001). При этом отмечена слабая экспрессия CLDN-5 в строме во всех нозологических группах (табл. 2).

155-1.jpg (309 KB)

Как известно, основными энзимами имплантации являются матриксные металлопротеиназы (MMP), в частности ММР-2 и ММР-9 (табл. 3, рисунок). Экспрессия ММР-2 была умеренной в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия и слабой – в цитоплазме клеток стромы эндометрия в группах больных аденомиозом по сравнению с группой контроля, где отмечена умеренная экспрессия маркера в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия (p=0,01; p<0,001 соответственно) и немного сниженная – в цитоплазме клеток стромы эндометрия. Экспрессия ММР-9 была слабой во всех компонентах эпителия эндометрия в группах больных аденомиозом по сравнению с группой контроля, где отмечена умеренная экспрессия маркера, данные различия имели статистическую значимость (p<0,05). У больных с миомой матки до операции в целом отмечалась статистически значимо менее выраженная экспрессия ММР-2 и ММР-9 в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия по сравнению с группой после операции и в контрольной (p=0,04; p=0,04 соответственно). Экспрессия ММР-2 и -9 в цитоплазме клеток стромы эндометрия в группах больных с миомой матки была статистически значимо меньшей по сравнению с контрольной группой (p<0,05). У больных с пороками развития матки в целом отмечалась одинаково выраженная экспрессия ММР-2 и ММР-9 в группах до и после операции. В группе больных с полипами эндометрия экспрессия ММР-2 и ММР-9 также не различалась между подгруппами основной группы. В группе больных с внутриматочными синехиями экспрессия ММР-2 и ММР-9 не различалась между подгруппами основной группы.

Что касается семейства НОХ-генов, в частности НОХА-10 и НОХА-11, то в нашем исследовании во всех нозологических группах отмечен низкий уровень экспрессии этих маркеров во всех компонентах эндометрия, однако у больных с внутриматочными синехиями до операции отмечена слабая и статистически значимо меньшая экспрессия НОХА-10 в цитоплазме клеток поверхностного и железистого эпителия эндометрия по сравнению с группой после операции (p=0,028; p=0,028 соответственно).

156-1.jpg (228 KB)

Обсуждение

Успешность имплантации во многом определяется наличием рецептивного эндометрия [12, 14, 15].

Имеющиеся в литературе данные о влиянии аденомиоза на репродуктивную функцию немногочисленны; тем не менее, нельзя отрицать негативное влияние аденомиоза на фертильность и, в частности, на результаты применения ВРТ [16]. Предполагается, что аденомиоз может способствовать бесплодию, изменяя нормальную архитектуру и функцию миометрия, изменяя нормальную перистальтику матки и отрицательно влияя на транспорт сперматозоидов. Более важным является то, что аденомиоз может привести к нарушенной децидуализации, проявляющейся в снижении рецептивности эндометрия.

В настоящее время появляется все больше данных, изучающих влияние аденомиоза на экспрессию молекулярных маркеров эндометрия. Экспрессия гена HOXA-10 может быть снижена в эндометрии секреторной фазы женщин с аденомиозом. Нарушение экспрессии LIF также наблюдается в «окно имплантации» [17, 18]. Отмечена сниженная экспрессия интегрина и остеопонтина у женщин с аденомиозом [18]. Имеются также данные о снижении метаболизма эстрогенов в эутопическом эндометрии. В целом это говорит о том, что аденомиоз может быть связан с эпигенетической дисрегуляцией генов [19].

Существуют малочисленные данные, оценивающие влияние медикаментозной терапии, хирургического удаления и других вмешательств на восстановление репродуктивной функции у женщин с аденомиозом [20–22]. Тем не менее есть некоторые доказательства, что применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в течение 1–3 месяцев может увеличить частоту наступления беременности после переноса криоконсервированных эмбрионов у женщин с аденомиозом [23, 24]. Учитывая доказательства того, что длительная терапия агонистами ГнРГ может привести к уменьшению проявлений аденомиоза, включая влияние на процессы воспаления тканей и ангиогенеза, а также повышение апоптотического индекса [19], можно предположить, что этот подход может улучшить рецептивность эндометрия.

Ранее опубликованный систематический обзор показал, что субмукозные лейомиомы ассоциированы с более низкой частотой имплантации, чем у женщин без таковых, и с повышенным риском ранней потери беременности [19]. Влияние интрамуральных лейомиом на репродуктивную функцию остается предметом дискуссий [25–29].

Существует целый ряд потенциальных механизмов, с помощью которых лейомиомы могут негативно влиять на имплантацию. К ним относятся аномально повышенная сократительная способность матки и нарушения экспрессии цитокинов эндометрия, а также аномальная васкуляризация и хроническое воспаление эндометрия. Имеются данные, что уровень HOXA-10 снижается в эндометрии женщин с подслизистыми лейомиомами не только в ткани, которая находится над самими лейомиомами, но и в эндометрии [19]. Было продемонстрировано, что сниженная экспрессия таких факторов, как HOXA-10 и LIF, может объяснить дефектную децидуализацию и снижение частоты имплантации [30]. При наличии подслизистых лейомиом нормальное увеличение LIF в лютеиновую фазу «замедляется» [19]. У пациенток с множественными узлами миомы, а также с наличием узлов, деформирующих полость матки, нарушение рецептивности наиболее выражено. Эндометрий пациенток с миомой матки в сочетании с бесплодием характеризуется снижением уровня LIF, что свидетельствует о неполноценности эндометрия и согласуется с работами [11, 14].

Одним из подходов к оценке взаимосвязи между полипами эндометрия и бесплодием является изучение влияния полипэктомии на восстановление фертильности [31]. В группе больных после гистероскопической полипэктомии отмечено в два раза больше шансов наступления беременности, чем в контрольной группе больных, которые не подвергались полипэктомии [19, 32]. Потенциальные механизмы, с помощью которых полипы эндометрия могут отрицательно влиять на фертильность, включают как механическое вмешательство, так и высвобождение молекул, которые отрицательно влияют на транспорт сперматозоидов или имплантацию эмбрионов. Имеются данные о сниженных уровнях HOXA-10 и HOXA-11 [19]. Не было найдено ни одного исследования, сравнивающего эти выражения до и после полипэктомии.

В доступной нам литературе мы не обнаружили информации по рецептивности эндометрия у больных с пороками развития и внутриматочными синехиями, а также по оценке рецептивности эндометрия до и после хирургического лечения доброкачественных заболеваний матки.

Заключение

На основании проведенного нами исследования мы сделали следующие выводы: доброкачественные заболевания и пороки развития матки оказывают негативное влияние на рецептивность эндометрия, что выражается в умеренной экспрессии PR, преимущественно низком уровне СПЭИ, среднем уровне экспрессии LIF, низком и среднем уровнях экспрессии интегрина, низкой экспрессии VEGF-A, умеренной экспрессии MMP-2 и низкой экспрессии MMP-9, слабой экспрессии HOXA-10 и HOXA-11. После комплексного лечения отмечено улучшение рецептивности эндо­метрия: увеличение уровня экспрессии PR и ER, нормализация уровня СПЭИ, увеличение уровня экспрессии LIFR, интегрина, VEGF-A.

Список литературы

  1. Абубакиров А.Н., Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Аншина М.Б., Веюкова М.А.,Гависова А.А., Гзгзян А.М., Гусев Д.В., Долгушина Н.В., Исакова Э.В., Калинина Е.А., Калинина Е.А., Калугина А.С., Коган И.Ю., Кодылева Т.А.,Козаченко И.Ф., Колода Ю.А., Корнеев И.А., Корнеева И.Е., Корсак В.С. и др. Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2019.
  2. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр ВРТ Российской Ассоциации репродукции человека. Отчет за 2017 г. Проблемы репродукции. 2019; 25(6): 8-21.
  3. Сухих Г.Т., Назаренко Т.А., ред. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 784 c.
  4. Крылова Ю.С., Кветной И.М., Айламазян Э.К. Рецептивность эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантации. Журнал акушерства и женских болезней. 2013; 62(2): 63-74.
  5. Крстич Е.В., Краснопольская К.В., Кабанова Д.И. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО у женщин старшего репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2010; 2: 48-53.
  6. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Айламазян Э.К., Коган И.Ю. Молекулярные механизмы циклической трансформации эндометрия. Журнал акушерства и женских болезней. 2019; 68(1): 5-12.
  7. Ниаури Д.А., Гзгзян А.М., Кветной И.М., Коган И.Ю., Джемлиханова Л.Х., Крихели И.О., Федорова И.Д., Лесик Е.А., Шарфи Ю.Н., Крылова Ю.С., Шильникова Е.М. Иммуногистохимическая характеристика рецептивности эндометрия в циклах ЭКО. Акушерство и гинекология. 2014; 9: 44-50.
  8. Hasegawa E., Ito H., Hasegawa F., Hatano K., Kazuka M., Usuda S. et al. Expression of leukemia inhibitory factor in the endometrium in abnormal uterine cavities during the implantation window. Fertil. Steril. 2012; 97(4): 953-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.01.113.
  9. Потеряева О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы). Медицина и образование в Сибири. 2010; 5: 7.
  10. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Демидов Б.С., Самоходская Л.М. Молекулярные основы регуляции имплантации и плацентации. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6(3): 43-8.
  11. Коган Е.А., Аскольская С.И., Бурыкина П.Н., Демура Т.А., Файзулина Н.М., Караваев Ю.Е., Попов Ю.В., Булынина Т.В. Морфофункциональное состояние эндометрия у больных миомой матки репродуктивного возраста. Акушерство и гинекология. 2013; 8: 46-51.
  12. Франк Г.А., Мальков П.Г., ред. Иммуногистохимические методы: руководство. Пер. с англ. М.; 2011. 223 c.
  13. Schledere M., Mueller K.M., Haybaeck J., Heider S., Huttary N., Rosner M. et al. Reliable quantification of protein expression and cellular localization in histological sections. PLoS One. 2014; 9(7): e100822. https://dx.doi.org/ 10.1371/journal.pone.0100822.
  14. Rajaei S., Zarnani A.H., Jeddi-Tehrani M., Tavakoli M., Mohammadzadeh A., Dabbagh A. et al. Cytokine profile in the endometrium of normal fertile and women with repeated implantation failure. Iran J. Immunol. 2011; 8(4): 201-8.
  15. Дюжева Е.В., Коган Е.А., Калинина Е.А., Кузьмичев Л.Н. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками. Акушерство и гинекология. 2011; 7: 39-45.
  16. Sunkara S.K., Khan K.S. Adenomyosis and female fertility: a critical review of the evidence. J. Obstet. Gynaecol. 2012; 32(2): 113-6. https://dx.doi.org/ 10.3109/01443615.2011.624208.
  17. Vercellini P., Consonni D., Dridi D., Bracco B., Frattaruolo M.P., Somigliana E. Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2014; 29(5): 964-77. https://dx.doi.org/ 10.1093/humrep/deu041.
  18. Benaglia L., Cardellicchio L., Leonardi M., Faulisi S., Vercellini P., Paffoni A. et al. Asymptomatic adenomyosis and embryo implantation in IVF cycles. Reprod. Biomed. Online 2014; 29(5): 606-11. https://dx.doi.org/ 10.1016/j.rbmo.2014.07.021.
  19. Munro M.G. Uterine polyps, adenomyosis, leiomyomas, and endometrial receptivity. Fertil. Steril. 2019; 111(4): 629-40. https://dx.doi.org/ 10.1016/j.fertnstert.2019.02.008.
  20. Dueholm M. Uterine adenomyosis and infertility, review of reproductive outcome after in vitro fertilization and surgery. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017; 96(6): 715-26. https://dx.doi.org/10.1111/aogs.13158.
  21. Oliveira M.A.P., Crispi C.P. Jr., Brollo L.C., Crispi C.P., De Wilde R.L. Surgery in adenomyosis. Arch. Gynecol. Obstet. 2018; 297(3): 581-9. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-017-4603-6.
  22. Tan J., Moriarty S., Taskin O., Allaire C., Williams C., Yong P. et al. Reproductive outcomes after fertility-sparing surgery for focal and diffuse adenomyosis: a systematic review. J. Minim. Invasive Gynecol. 2018; 25(4): 608-21. https://dx.doi.org/10.1016/j.jmig.2017.12.020.
  23. Niu Z., Chen Q., Sun Y., Feng Y. Long-term pituitary downregulation before frozen embryo transfer could improve pregnancy outcomes in women with adenomyosis. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29(12): 1026-30. https://dx.doi.org/ 10.3109/09513590.2013.824960.
  24. Park C.W., Choi M.H., Yang K.M., Song I.O. Pregnancy rate in women with adenomyosis undergoing fresh or frozen embryo transfer cycles following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment. Clin. Exp. Reprod. Med. 2016; 43(3): 169-73. https://dx.doi.org/10.5653/cerm.2016.43.3.169.
  25. Christopoulos G., Vlismas A., Salim R., Islam R., Trew G., Lavery S. Fibroids that do not distort the uterine cavity and IVF success rates: an observational study using extensive matching criteria. BJOG. 2017; 124(4): 615-21. https://dx.doi.org/10.1111/1471-0528.14362.
  26. Styer A.K., Jin S., Liu D., Wang B., Polotsky A.J., Christianson M.S. et al. Association of uterine fibroids and pregnancy outcomes after ovarian stimulation-intrauterine insemination for unexplained infertility. Fertil. Steril. 2017; 107(3): 756-62. e3. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.12.012.
  27. Guven S., Kart C., Unsal M.A., Odaci E. Intramural leoimyoma without endometrial cavity distortion may negatively affect the ICSI-ET outcome. Re- prod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 102. https://dx.doi.org/10.1186/1477-7827-11-102.
  28. Sunkara S.K., Khairy M., El-Toukhy T., Khalaf Y., Coomarasamy A. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2010; 25(2): 418-29. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dep396.
  29. Мартынова А.Е., Смольникова В.Ю., Демура Т.А., Коган Е.А. Эффективность программы ЭКО у женщин с миомой матки с учетом маркеров рецептивности эндометрия – пиноподий, LIF, VEGF A, клаудина-5. Акушерство и гинекология. 2013; 8: 40-5.
  30. Makker A., Goel M.M., Nigam D., Bhatia V., Mahdi A.A., Das V. et al. Endometrial expression of homeobox genes and cell adhesion molecules in infertile women with intramural fibroids during window of implantation. Reprod. Sci. 2017; 24(3): 435-44. https://dx.doi.org/10.1177/1933719116657196.
  31. Rackow B.W., Jorgensen E., Taylor H.S. Endometrial polyps affect uterine receptivity. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2690-2. https://dx.doi.org/ 10.1016/j.fertnstert.2010.12.034.
  32. Shokeir T.A., Shalan H.M., El-Shafei M.M. Significance of endometrial polyps detected hysteroscopically in eumenorrheic infertile women. J. Obstet. Gynecol. Res. 2004; 30(2): 84-9. https://dx.doi.org/10.1111/j.1447-0756.2003.00163.x.

Поступила 23.10.2020

Принята в печать 30.10.2020

Об авторах / Для корреспонденции

Козаченко Ирена Феликсовна, к.м.н., ведущий научный сотрудник гинекологического отделения, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(910)419-97-14.
E-mail: i_kozachenko@oparina4.ru. ORCID: 0000-0003-1822-9164. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Файзуллина Нафиса Мунаваровна, к.х.н., старший научный сотрудник 1-го патолого-анатомического отделения, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-23-11.
E-mail: n_faizullina@oparina4.ru. ORCID: 0000-0003-1804-8523. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Щеголев Александр Иванович, д.м.н., профессор, заведующий 2-м патолого-анатомическим отделением, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)531-44-44. E-mail: ashegolev@oparina4.ru.
ORCID: 0000-0002-2111-1530. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Адамян Лейла Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН, заведующая гинекологическим отделением, зам. директора по научной работе, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Тел.: +7(495)438-77-83. E-mail: aleila@inbox.ru. ORCID: 0000-0002-3253-4512. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Козаченко И.Ф., Файзуллина Н.М., Щеголев А.И., Адамян Л.В. Рецептивность эндометрия у больных с доброкачественными заболеваниями матки в сочетании с бесплодием до и после оперативного лечения.
Акушерство и гинекология. 2020; 11: 147-158
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.11.147-158

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.