Среди множества социальных и медицинских проблем все большую актуальность приобретает проблема сохранения женского здоровья. В связи с ростом онкологической заболеваемости репродуктивных органов исследования, направленные на поиск решений в борьбе с предраковыми и фоновыми заболеваниями, имеют очень большую актуальность [1].
Доброкачественные заболевания молочных желез (доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ)) очень широко распространены, достигая частоты 50–60% в зависимости от возраста женщин. Эту группу заболеваний следует рассматривать как маркер гормонального и тканевого неблагополучия в железах, а также как фактор онкологического риска. Доброкачественные заболевания молочных желез необходимо активно выявлять и лечить, тем самым обеспечить женщине приемлемое качество жизни и проведение онкопрофилактики [2].
ДДМЖ является гормонозависимым заболеванием, выражающимся в относительной гиперэстрогении, обусловленной совершенно различными причинами. Повышенная чувствительность рецепторов к эстрогенам либо хронический недостаток прогестерона приводят к изменениям эпителиального и соединительнотканного компонента в структуре молочной железы [3].
Наиболее часто пациентки с ДДМЖ предъявляют жалобы на нагрубание, болезненность в молочной железе с одной или обеих сторон. Боль может быть локальной или иррадиировать в область ключицы, плеча, беспокоить женщину постоянно либо возникать периодически – перед менструацией. Такой вариант боли, связанный с менструальным циклом, возникающий во II фазу менструального цикла и исчезающий непосредственно во время менструации или в течение первых дней после ее начала, принято обозначать термином «циклическая масталгия» или «мастодиния» [4, 5].
Боль обусловлена раздражением чувствительных нервов вследствие отека, фиброза соединительной ткани, а также давления кист и расширения млечных протоков в результате вариации гормонов во время менструального цикла. Подобные симптомы, безусловно, снижают качество жизни пациенток, вызывая чувство тревоги, снижение настроения, канцерофобию [6].
По результатам проспективного когортного исследования была доказана связь между циклической масталгией, наблюдавшейся у пациенток с ДДМЖ, и риском развития рака молочной железы (РМЖ). Авторами исследования установлено, что при циклической мастодинии, длящейся от 1 до 36 месяцев, относительный риск развития РМЖ статистически достоверно возрастает в 2,9 раза, а при циклической масталгии, длящейся 37 месяцев и более, – в 5,3 раза, что позволило сделать вывод: циклическая масталгия может рассматриваться как независимый и достоверный клинический маркер повышенного риска развития РМЖ [1].
Патогенетическое лечение мастопатии не только улучшает качество жизни больных, но и снижает риск РМЖ. Следовательно, сведения об эффективности лечения медикаментозными препаратами ДДМЖ являются важными для врачей акушеров-гинекологов [7].
Медикаментозные методы терапии ДДМЖ и масталгии включают в себя различные препараты, в той или иной степени направленные на торможение пролиферации: гормональные препараты микронизированного прогестерона, антигонадотропины, антиэстрогены, агонисты дофаминовых рецепторов [8].
Особое внимание клиницистов обращено к негормональным лекарственным средствам, которые могут оказать высокую терапевтическую эффективность при более благоприятном профиле безопасности. Оригинальный лекарственный препарат «Индинол Форто» на основе действующего вещества индолкарбинол был зарегистрирован в 2013 г. по результатам крупного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, которое показало высокую эффективность препарата при мастодинии [4, 5]. В то же время потребовались дополнительные данные по применению препарата в условиях реальной клинической практики и оценке влияния терапии Индинолом Форто на болевой синдром у пациенток с фиброзно-кистозной болезнью.
Предыдущие экспериментальные работы показали наличие антипролиферативного эффекта у индолкарбинола, однако было важно оценить влияние препарата на ткань молочной железы в ходе лечения в реальной клинической практике. С этой целью было проведено многоцентровое проспективное наблюдательное исследование в 9 исследовательских центрах Российской Федерации.
Цель исследования: первичной целью исследования явилась оценка влияния препарата «Индинол Форто» на болевой синдром при различных доброкачественных заболеваниях молочной железы. Вторичные цели – оценка влияния на количество и размер кист в молочных железах, а также оценка дополнительных данных по безопасности в условиях рутинной клинической практики.
Материалы и методы
Дизайн исследования
Открытое многоцентровое проспективное неинтервенционное исследование «АФРОДИТА» в рутинной клинической практике проводилось в 9 исследовательских центрах Российской Федерации с мая 2022 г. по апрель 2023 г. Исследование представляло собой систематизированный проспективный сбор данных для оценки динамики физиологических и анатомических параметров состояния организма на фоне лечения препаратом индолкарбинола.
Оценка показателей проводилась на фоне лечения пациентов в условиях реальной клинической практики. Пациенты включались в исследование только после принятия лечащим врачом решения о назначении терапии по поводу основного заболевания (циклическая масталгия при фиброзно-кистозной болезни). В рамках исследования, учитывая его неинтервенционный характер, не проводились какие-
либо медицинские обследования или процедуры, выходящие за рамки обычной медицинской практики, за исключением фиксированной периодичности осмотров. Данные пациентов, внесенные в индивидуальные регистрационные карты (ИРК), были подтверждены первичными медицинскими документами пациента, которые велись в соответствии с обычной практикой медицинского учреждения.
В исследование были включены 100 пациенток с диагнозом «фиброзно-кистозная болезнь», которым в условиях рутинной клинической практики была назначена терапия лекарственным препаратом «Индинол Форто» в дозировке по одной капсуле (200 мг) 2 раза в сутки перед едой в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, одобренной Министерством здравоохранения Российской Федерации. Продолжительность наблюдения каждого пациента составила 6 месяцев. Пациенткам была предоставлена информация об исследовании, и от каждой из них было получено согласие на обработку персональных данных.
Включенным в исследование женщинам, которым был назначен препарат «Индинол Форто», было рекомендовано посещение врача для очередного обследования через 3 и и 6 месяцев после начала терапии.
Анализ лабораторных и инструментальных показателей, нежелательных явлений, визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) оценки боли был проведен до начала исследуемой терапии, а также на каждом визите пациентки в исследовательский центр. Таким образом, обследования были проведены в трех временных точках: включение в исследование (визит 1, день 0), промежуточное обследование (визит 2, месяц 3) и итоговое обследование (визит 3, через 6 месяцев после начала терапии).
Первичной конечной точкой являлась динамика болевого синдрома на основе оценки пациента по стандартной 10-балльной ВАШ. Оценка интенсивности боли анализировалась как категорийная переменная по следующим категориям: «1 и менее», «2 и менее», «3 и менее», «4 и менее», «5 и менее», «6 и менее», «7 и менее», «8 и менее», «9 и менее», «10 и менее», «более 10», где «1 и менее» означало отсутствие боли, а «более 10» означало нестерпимую боль (рис. 1).
Вторичными переменными являлись количество образований (кист) и их размер в каждой молочной железе, суммарный размер единичных кист. Помимо этого, в рамках исследования оценивалось описание структуры молочных желез (соотношение железистой, жировой и фиброзной ткани) в соответствии с методикой, принятой в лечебном учреждении. Для адекватной трактовки результатов инструментальной диагностики и последующей маршрутизации пациенток была применена система BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System).
В течение периода приема лекарственного препарата «Индинол Форто» оценивались нежелательные явления, связанные, по мнению врача, с приемом препарата (нежелательные лекарственные реакции), не описанные в инструкции по медицинскому применению препарата «Индинол Форто».
Данное исследование одобрено Независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований и зарегистрировано в Федеральном государственном автономном научном учреждении «Центр информационных технологий и систем органов исполнительной власти» (ФГАНУ ЦИТиС) Федеральной службы по надзору в сфере образования и науки Российской Федерации в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 31 марта 2009 г. № 279.
Критерии включения: возраст пациенток старше 18 лет, которым был назначен препарат «Индинол Форто» для лечения болевого синдрома при циклической масталгии (мастодинии) на фоне фиброзно-кистозной болезни в соответствии со стандартной медицинской практикой учреждения; подписанное информированное согласие на обработку персональных данных.
Критерии невключения: повышенная чувствительность к индолкарбинолу или любому из вспомогательных веществ; наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозогалактозная мальабсорбция; период беременности и грудного вскармливания; другое лечение циклической масталгии за 3 месяца до начала участия в данном исследовании.
Статистический анализ
Учитывая наблюдательный характер исследования, а также отсутствие группы контроля, авторы не формулировали статистическую гипотезу. Данное исследование является пилотным, и определение объема выборки было основано в большей степени на приемлемости, а не на статистических предположениях. Учитывая высокую распространенность заболевания, выборка размером 100 пациентов была оценена как приемлемая.
Для представления данных была применена описательная статистика. Качественные данные были представлены с указанием числа реально измеренных показателей, средних значений, стандартного отклонения, медианы и диапазона. Дискретные данные представлены в виде абсолютной и относительной частоты (проценты). Для бинарных данных представлены точные 95% доверительные интервалы.
Оценка интенсивности боли была проанализирована как категорийная переменная по следующим категориям: «1 и менее», «2 и менее», «3 и менее», «4 и менее», «5 и менее», «6 и менее», «7 и менее», «8 и менее», «9 и менее», «10 и менее», «более 10». Оценка динамики интенсивности боли (категориальная переменная) сравнивалась между визитами попарно: визит 2 с визитом 1; визит 3 с визитом 1. Статистическая значимость различий между визитами оценена с помощью парного критерия Уилкоксона, указаны точные значения коэффициента р.
Результаты
Аллокация пациентов
В исследование были включены 100 женщин в возрасте старше 18 лет с диагнозом «фиброзно-кистозная болезнь» с жалобами на боль в молочной железе. Всем пациенткам на этапе постановки диагноза до включения в исследование был назначен лекарственный препарат «Индинол Форто». Одна пациентка (1%) выбыла из исследования на визите 3 по причине отказа от приема препарата ввиду наступившего улучшения и снижения интенсивности боли. 99 пациенток (99%) прошли наблюдение в течение 6 месяцев.
Для пациенток, у которых терапия препаратом «Индинол Форто» продолжена более 6 месяцев, визит 3 считался днем окончания исследования.
Динамика болевого синдрома
Поскольку циклическая масталгия (мастодиния) является субъективным симптомокомплексом, эффективность терапии Индинолом Форто оценивалась по его влиянию на субъективное восприятие боли и нагрубания в молочных железах. Критерием эффективности лечения явился факт уменьшения (более чем на 2 балла по ВАШ) или исчезновения ощущения боли в молочных железах.
Отсутствие боли в молочных железах через 6 месяцев терапии Индинолом Форто отмечено у 51/99 пациентки (51%). Количество пациенток с отсутствием болевого синдрома через 3 месяца составило 27/100 (27%).
У женщин, предъявлявших жалобы на сильную боль на первом визите (14/100 (14%)), интенсивность снизилась уже к 3-му месяцу терапии индолкарбинолом.
Боль умеренной и умеренно-сильной интенсивности, зарегистрированная на первом визите у 59/100 (59%) женщин, снизилась к 3-му месяцу терапии практически вдвое и наблюдалась у 28/100 (28%) пациенток. К 6-му месяцу терапии жалобы на умеренную боль предъявляли только 6/99 (6%) пациенток (p<0,01).
Боль в молочных железах слабой интенсивности отмечена у 27/100 (27%) женщин на визите 1. Увеличение количества пациенток с жалобами на боль слабой интенсивности к визитам 2 и 3 – 45 и 43% соответственно – обусловлено снижением количества женщин, предъявлявших жалобы на болевой синдром более высокой интенсивности через 3 и 6 месяцев.
Таким образом, изменение интенсивности боли на 2 балла и более было отмечено только в сторону уменьшения интенсивности; не было ни одной пациентки, у которой боль усилилась на 2 балла и более (рис. 2). К 3-му месяцу терапии Индинолом Форто интенсивность боли уменьшилась у 66/100 пациенток (66%), а к 6-му месяцу терапии – у 78/99 (78%) пациенток (p<0,01).
Переменная «интенсивность боли» сравнивалась между визитами попарно: визит 2 с визитом 1; визит 3 с визитом 1. Установлена статистическая значимость отличий между визитом 2 и визитом 1 (p<0,01) и между визитом 3 и визитом 1 (p<0,01).
Динамика размера и количества кист в молочных железах
На каждом из визитов определено количество пациенток с одиночными или множественными кистами (если у пациентки для одного измерения на визите для хотя бы одной молочной железы переменная была представлена диапазоном значений, то оцениваемые показатели были отнесены к категории «множественные» кисты). Таким образом, была проведена оценка результатов обследования тех пациенток, у которых кисты отсутствуют, выявлены одиночные либо множественные кисты на трех визитах (рис. 3).
Доля пациенток с суммарным размером кист в правой и левой молочных железах в диапазоне значений от 11 до 40 мм уменьшилась через 6 месяцев терапии с 68 до 33% соответственно (p<0,01).
По результатам оценки суммарного размера кист у пациенток с одиночными кистами выявлено их уменьшение через 3 месяца терапии Индинолом Форто на 3,8 мм, а через 6 месяцев – на 6,6 мм (p<0,01) (рис. 4).
Состояние протоков молочных желез: расширенные протоки
На фоне применения индолкарбинола наблюдалось уменьшение выявления расширенных протоков молочной железы. На визите 1 расширенные протоки молочных желез были визуализированы у 19/100 пациенток (19%). Существенное снижение количества женщин с расширенными протоками наблюдалось через 3 и 6 месяцев терапии – 5% и 4% женщин соответственно (p<0,01).
Оценка маммографической плотности ткани молочной железы и состояния молочных желез по шкале BI-RADS
На первом визите для 33/100 пациенток была доступна оценка маммографической плотности в соответствии с классификацией американской коллегии радиологов ACR (American College of Radiology, ACR) [1, 8]. У 12% женщин выявлен тип плотности А, у 36% – тип плотности В, еще у 36% – тип плотности С и у 16% пациенток – тип плотности D. Примечательно, что выраженность болевого синдрома коррелировала с плотностью ткани молочной железы.
Для пациенток с повышенной плотностью (ACR-D) являлось характерным наличие сильного болевого синдрома (7–9 баллов по шкале ВАШ) в начале исследования. К концу наблюдения, через 6 месяцев, у 100% пациенток с ACR-D наблюдалось не только значимое уменьшение болевого синдрома, но и уменьшение плотности ткани молочной железы как минимум на 1 балл – до ACR-C.
Для адекватной трактовки результатов инструментальной диагностики и последующей маршрутизации пациенткам была проведена оценка по шкале BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) [1, 8]. Оценка BI-RADS была доступна на всех трех визитах у 54/100 включенных в исследование, у 13 из которых (24%) была отмечена позитивная динамика к 3-му визиту. Таким образом, к завершению периода наблюдения, через 6 месяцев терапии индолкарбинолом, оценка по шкале BI-RADS к последнему визиту для данных пациенток была переквалифицирована на 1 балл ниже (рис. 5).
Безопасность
Переменные по безопасности были проанализированы методами описательной статистики на визитах 2 и 3. Нежелательных явлений, связанных, по мнению врача, с приемом препарата «Индинол Форто» (нежелательные лекарственные реакции), не описанных в инструкции по медицинскому применению препарата, у пациенток не было выявлено.
Обсуждение
Целями данного исследования было оценить состояние пациенток с мастодинией при ДДМЖ на фоне длительного лечения препаратом индолкарбинола.
Лекарственный препарат «Индинол Форто» (индолкарбинол) был зарегистрирован в 2013 г. по результатам крупного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [5]. Исследование показало значимое уменьшение масталгии по сравнению с плацебо, что дало основание для регистрации препарата в качестве негормонального средства для купирования болевого синдрома.
Механизмы фармакологического действия индолкарбинола очень хорошо изучены как в доклинических (in vitro и in vivo), так и в клинических исследованиях и включают в себя: запрограммированную гибель поврежденных клеток (апоптоз) [9], снижение чувствительности тканей к эстрогенам [10] и регуляцию метаболизирования эстрогенов [11], противовоспалительное действие [12], индукцию ферментов детоксикации и антиоксидантный эффект [13].
Таким образом, результаты доклинических исследований показали, что индолкарбинол является универсальным корректором патологических гиперпластических процессов в тканях молочной железы [8]. Судя по всему, эффекты индолкарбинола на метаболизм эстрогенов и торможение пролиферации ткани молочной железы клинически проявляются уменьшением боли и чувства нагрубания молочных желез, а также уменьшением числа и/или размера кист, снижением маммографической плотности ткани молочной железы [4, 5, 14].
Результаты нашего наблюдательного исследования в условиях реальной клинической практики подтвердили данные предыдущих исследований и продемонстрировали влияние длительной курсовой терапии Индинолом Форто на полное купирование болевого синдрома по результатам оценки ВАШ боли через 3 месяца у 27% пациенток. Через 6 месяцев терапии показатели эффективности оказались еще более значимыми: 51% пациенток отметили полное исчезновение масталгии. Результаты купирования болевого синдрома непосредственно коррелировали с показателями инструментальной диагностики, направленными на оценку изменения числа и размеров кист, а также маммографической плотности, что позволяет сделать вывод о том, что болевой синдром является клиническим маркером изменений на тканевом уровне молочных желез.
Диагностическим критерием эффективности терапии ДДМЖ явился факт уменьшения числа и/или размера кист, снижения маммографической плотности и возможное влияние на расширенные протоки молочных желез. Помимо этого, данное исследование оказалось первым в своем роде, которое изучало негормональное средство с применением оценки показателей системы BI-RADS. По нашему мнению, показатель 24% «регрессии» по данным BI-RADS может говорить о действительном влиянии индолкарбинола на пролиферативные процессы в молочной железе.
Результаты лечения пациенток, получавших длительную терапию Индинолом Форто, продемонстрировали высокий уровень безопасности. Через 6 месяцев терапии индолкарбинолом у всех пациенток (99%) не было зарегистрировано нежелательных явлений (нежелательных реакций).
Механизмы действия индолкарбинола характеризуют его как лекарственное средство, обладающее онкопротекторным эффектом. Данный результат особенно важен в плане профилактики РМЖ у пациенток с циклической масталгией [9]. Как итог, включение лекарственного препарата «Индинол Форто» в Клинические рекомендации «Доброкачественная дисплазия молочной железы» позволяет врачам-гинекологам принять решение о безотлагательно начатом, патогенетически обоснованном лечении ДДМЖ [4–7].
Полученные результаты показали, что препарат «Индинол Форто» эффективен в клинической практике для лечения мастодинии у пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез. Оптимальная длительность курса лечения – 6 месяцев. «Индинол Форто» хорошо переносится пациентками и не имеет нежелательных и побочных эффектов.
Таким образом, наши данные подтвердили, что «Индинол Форто» является эффективным и патогенетически обоснованным лекарственным препаратом в лечении ДДМЖ и может быть рекомендован в качестве препарата первой линии при лечении циклической масталгии [4, 5].
Заключение
Результаты исследования «АФРОДИТА» показали, что индолкарбинол (препарат «Индинол Форто») у пациенток с мастодинией на фоне ДДМЖ вызывает уменьшение болевого синдрома через 3–6 месяцев лечения. Эффекты индолкарбинола также выражались в уменьшении суммарного размера кист и расширенных протоков молочных желез у части женщин через 3 месяца лечения. Таким образом, индолкарбинол является негормональным лекарственным препаратом с доказанным влиянием на структуру ткани молочных желез по результатам оценки BI-RADS. Эффекты препарата индолкарбинола были более выраженными при длительном курсе лечения (6 месяцев).
