Отбор публикаций для обзора
Проведен поиск опубликованных исследований понятия «синдром анемии-полицитемии» (САП), патогенеза данного патологического состояния у монохориальных многоплодных беременностей, ключевых признаков диагностики в перинатальном и неонатальном периодах, а также методах коррекции и перинатальных исходах.
Поиск исследования проводился в базе данных Pub Med (по ключевому слову «anemia-polycythemia syndrome»). Глубина поиска исследований: все найденные исследования.
Все 50 найденных источников исследования опубликованы с 2009 по 2018 гг., в свободном доступе были 45. Публикации, в которых только упоминался САП и не являвшиеся исследованиями, были исключены из данного обзора. В результате отобраны 26 публикаций, которые соответствовали теме «Современные представления о САП при монохориальном многоплодии».
В настоящее время широкое использование вспомогательных репродуктивных технологий с применением микроинвазивных методик наряду с возрастающим материнским возрастом привело к тому, что частота возникновения многоплодия составляет около 68% всех наступивших беременностей в данной группе женщин [1, 2]. Многоплодная беременность связана с более высоким риском возникновения заболеваемости и смертности, чем одноплодная, включая развитие таких осложнений, как гестационный сахарный диабет, выкидыши, гипертонические расстройства, преждевременные роды, мертворождения, генетические и врожденные пороки развития внутриутробного плода [3, 4]. Существуют специфические осложнения, связанные с монохориальным многоплодием, такие как синдром фето-фетальной трансфузии.
Монохориальные близнецы, возникающие из одной оплодотворенной яйцеклетки, обычно имеют одну общую плаценту и образуют единую систему кровообращения в единой плаценте обоих плодов. В связи с этим в плаценте происходит образование междолевых сосудистых анастомозов. Через возникающие плацентарные анастомозы происходит непрерывный обмен кровью между близнецами: донором и реципиентом. В результате данные анастомозы являются анатомическими субстратами для развития тяжелых осложнений, включая синдром трансфузии, в том числе синдромы олигурии-полиурии (СОП) и анемии-полицитемии (САП). СОП характеризуется наличием у плода-донора маловодия и у плода-реципиента – многоводия, тогда как САП определяется разницей показателей гемоглобина обоих плодов при отсутствии дисбаланса околоплодных вод как у плода-донора, так и у плода-реципиента [5, 6].
Впервые САП был описан Frish et al. [7] 20 лет назад. Они обнаружили новый сонографический признак в виде дискордантной эхогенности плаценты на 35-й неделе гестации. Затем, после рождения, близнецы показали значительную разницу в концентрации гемоглобина – 150 г/л. Однако более подробное описание данного синдрома появилось в 2006 г., когда Robyr et al. [8] описали дискордантную эхогенность плаценты на 35-й неделе беременности с гипер- и гипоэхогенной плацентарными долями донора и реципиента соответственно. После рождения у близнецов диагностировали большую разницу в показателях гемоглобина — 15 г/ дл. Термин «TAPS» ввел E. Lopriore в 2007 г., став основоположником в изучении проблемы у беременных с монохориальной двойней. Он провел исследования у групп пациенток с целью описания состояния хронической формы фето-фетального обмена кровью между плодами [9].
Современные теории развития и патогенеза синдрома анемии-полицитемии
В результате проведенных исследований доказано, что почти все монохориальные плаценты имеют анастомозы, которые связывают между собой эмбриональные кровообращения внутриутробных плодов. Существует три типа анастомозов: артериоартериальные (АА), веновенозные (ВВ) и артериовенозные (АВ). Анастомозы AA и ВВ являются двунаправленными и называются поверхностными анастомозами, так как они расположены на плодовой поверхности плаценты. АВ-анастомозы являются однонаправленными и называются «глубокими» анастомозами, поскольку они анастомозируют на капиллярном уровне, в толще плацентарной паренхимы. Считается, что СОП является результатом несбалансированного потока крови от донора к реципиенту через анастомозы АВ с повышением активности ренин-ангиотензиновой системы вследствие гиповолемии и дальнейшим ухудшением почечной перфузии и увеличением синтеза сердечного предсердного натрийуретического пептида (НУП) с возникновением полиурии соответственно [10, 11].
В свою очередь, САП характеризуется наличием небольших АВ сосудистых анастомозов в плаценте. В связи с этим патогенез САП основан на данной уникальной ангиоархитектуре плаценты. Несколько небольших анастомозов позволяют крови медленно переливаться от донора к реципиенту, постепенно приводя к разным уровням гемоглобина. Не доказано, является ли гормональная дисфункция дополнительным звеном в патогенезе развития САП. В отличие от СОП, который возникает в результате несбалансированного переливания крови между близнецами в сочетании с нарушением гормонального баланса, САП, вероятно, в основном происходит из-за медленного однонаправленного сброса крови без значимого гормонального сдвига [5, 6,10].
Не исключается также значимость AA- и ВВ-соединений. По данным литературы, приблизительно в 11% случаев встречаются АА сосудистые анастомозы с диаметром сосуда не более 1 мм [21].
Было отмечено, что при синдроме САП не развивается разница в количестве околоплодных вод как у плода-донора (олигогидрамнион), так и у плода-реципиента (полигидрамнион). Отсутствие разницы в количестве околоплодных вод при САП может быть связано с очень медленным переливанием крови между плодами, что позволяет увеличить время для гемодинамических компенсационных механизмов. Другая гипотеза заключается в том, что в случаях, когда САП возник после лазерного лечения, коллоидное осмотическое давление плода-реципиента при САП сильно увеличивается, что обеспечивает поступление жидкости из материнского кровотока в кровоток плода-реципиента. Данный источник повышенного объема эмбриональной плазмы, за которым следует образование амниотической жидкости, задерживает развитие олигогидрамниона у бывшего плода-реципиента [6, 10, 11].
Диагностика и характеристика САП: актуальное и новое САП является хронической формой синдрома фето-фетальной трансфузии (СФФТ). Синдром трансфузии с анемией-полицитемией может возникнуть спонтанно, после лазерной коагуляции плацентарных анастомозов при СФФТ, а также встречаются случаи сочетания синдрома трансфузии анемии-полицитемии с олигурией-полиурией.
Следует отметить, что частота возникновения САП после проведения фетоскопической лазерной коагуляции сосудистых анастомозов СОП составляет от 2 до 13% всех выявленных монохориальных близнецов. Спонтанное развитие САП встречается с частотой от 3 до 5%, и в последнее время частота данного осложнения увеличивается [13, 14].
Современные критерии пренатальной диагностики САП основаны на данных лабораторных и биофизических методов исследования. Ультразвуковым критерием САП является увеличение пиковой систолической скорости (ПСС) более 1,5 MoM в средней мозговой артерии (СМА) у плода-донора, что подтверждает анемию. ПСС-СМА менее 1,0 MoM у реципиента свидетельствует о развитии полицитемии [12, 14]. Основной постнатальный критерий данной формы синдрома трансфузии основан на разнице уровней гемоглобинов (Hb) у плодов в 8 г/дл. Другие критерии диагностики САП после рождения: ретикулоцитоз у донора, определение соотношения количества ретикулоцитов у новорожденных более 1,7, наличие только мелких (менее 1 мм в диаметре) остаточных анастомозов, определенных во время послеродового исследования плаценты [15, 16].
Дополнительным признаком САП является разница эхогенности структуры частей плаценты донора и реципиента. У близнецов с полицитемией определяется гипоэхогенная или нормальная структура плаценты, у плода с анемией визуализировалась отечная гиперэхогенная структура. Так, Christian Bamberg et al. [12, 17] определили, что эхогенность доли плаценты у близнецов-реципиентов и доноров с САП коррелирует со значениями ПСС-СМА. Была предложена сонографическая количественная оценка плаценты, которая определяет степень тяжести САП. Благодаря ретроспективному поиску (база данных ViewPoint 5.6.8.428: ViewPoint Bildverarbeitung GmbH, Wessling, Германия) были рассмотрены цифровые изображения плаценты при САП с помощью программного обеспечения ImageJ (https://imagej.nih.gov/ij/) с целью определения эхогенности плаценты. Получены гистограммы интенсивности, в результате которых выявлено, что средняя эхогенность плаценты у близнецов-доноров была значительно выше, чем у реципиентов. Средняя толщина плаценты у близнецов-доноров (n=20) была также значительно выше, чем у реципиентов (49,3±13,4 мм против 25,4±10,1 мм; р<0,0001).
Была разработана классификация САП, отражающая возрастающую тяжесть анемии и полицитемии у близнецов, основанная на допплерометрических признаках. Выделяют 5 стадий САП:
- 1-я стадия: у донора ПСС-СМА >1,5 МоМ и у реципиента ПСС-СМА <1,0 МоМ, без других ультразвуковых признаков поражения плода;
- 2-я стадия: у донора ПСС-СМА >1,7 МоМ, у реципиента ПСС-СМА <0,8 МоМ, без других ультразвуковых признаков поражения плода;
- 3-я стадия: признаки 1-й или 2-й стадии с проявлениями сердечной недостаточности у плода донора – кардиомегалия донора;
- 4-я стадия: водянка донора;
- 5-я стадия: внутриутробная гибель одного из плодов [10].
Так как диагноз САП часто не выявляется антенатально (в тех случаях, когда допплеровские ультразвуковые измерения не выполнялись или в случаях, когда ПСС-СМА были ложноотрицательными), были предложены постнатальные критерии определения тяжести САП, основанные на разнице уровня гемоглобина между новорожденными в первые сутки жизни [10, 18].
Определяют 5 стадий синдрома:
- 1-я – >8,0 г/дл;
- 2-я – >11,0 г/дл;
- 3-я – >14,0 г/дл;
- 4-я – >17,0 г/дл;
- 5-я – >20,0 г/дл.
L. Verbeek et al. [19] выдвинули гипотезу, что при развитии САП у близнецов наблюдается разница не только в показателях гемоглобина и ретикулоцитов, но и в таких показателях, как альбумин и общий белок. Гипоальбуминемия у новорожденных является независимым фактором риска смертности, а также заболеваемости и связана с различными неблагоприятными клиническими состояниями, такими как некротический энтероколит, респираторный дистресс-синдром, внутричерепное кровоизлияние, сепсис, хронические заболевания легких и отечный синдром. Был проведен ретроспективный анализ между группой монохориальных близнецов, развитие которых осложнено САП (критериями исключения данной выборки явилось отсутствие 5-й стадии САП и внутриутробной хирургической коррекции синдрома, n=25), и группой монохориальных близнецов без осложнений (n=50). В группе САП средний уровень альбумина у близнецов-доноров был значительно ниже, чем у близнецов-реципиентов, то есть 28,0 г/л (24,0–32,0) против 32,0 г/л (30,0–34,5) (p=0,008). Средний показатель общего белка у доноров был также ниже, чем у реципиентов, – 44,0 г/л (36,5–49,0) против 49,0 г/л (46,5–51,0) (p=0,004). В группе новорожденных с САП медиана разницы альбуминов у близнецов была значительно выше, чем в группе сравнения, то есть 4,0 г/л (2,5–10,5) против 2,0 г/л (1,0–4,0) (p=0,003). В связи с этим было доказано, что в дополнение к более низким уровням гемоглобина близнецы-доноры с САП также имеют значительно более низкий уровень альбумина и общего белка по сравнению с близнецами-реципиентами. Причиной данной разницы является трансфузия крови через плацентарные анастомозы. Другим объяснением низкого уровня альбумина и общего белка у доноров является уменьшение продукции альбумина близнецов-доноров.
Современные методы коррекции синдрома анемии-полицитемии: виды, показания, результаты
Предложено несколько методов хирургической коррекции синдрома в зависимости от сроков гестации, стадии развития патологического состояния, включая выжидательную тактику до исхода беременности, индукцию родов, внутриутробную внутрисосудистую гемотрансфузию (ВВГ), селективный фетоцид или фетоскопическую лазерную операцию (повторную при рецидиве синдрома) [20].
Серия ВВГ является лишь временным симптоматическим лечением (для донора), исключая воздействие на сам патогенез развития заболевания.
Эффект от ВВГ может быть непродолжительным, поскольку хронический сброс крови между близнецами не прерывается. Более того, потенциальным побочным эффектом лечения ВВГ является нарастание полицитемии у реципиента. Robyr et al. описали применение серии ВВГ в связи с развитием САП после лазерной коагуляции плацентарных анастомозов, когда у реципиента развился некроз кожи нижней конечности (концентрация Hb у реципиента при рождении составляла 28 г/дл) [8]. В свою очередь, Herway et al. [11] предположили, что внутрибрюшное переливание крови может превосходить метод внутривенного переливания крови в случаях с САП, так как делает возможным более медленное поглощение красных кровяных телец в кровоток плода-реципиента, предотвращая быструю потерю переливаемой крови.
Однако, по данным Slaghekke et al. [10], единственным патогенетическим лечением САП является фетоскопическая лазерная коагуляция плацентарных анастомозов (ЛКПА), но данная операция может быть технически более сложной, чем при СОП, из-за отсутствия полигидрамниона у реципиента и ангидрамниона у донора, что осложняет визуализацию сосудистого экватора. Кроме того, при САП затруднена визуализация анастомозов в связи с их небольшим диаметром, поэтому они могут быть пропущены во время фетоскопии.
Kosuke Taniguchi et al. [21] описали три случая возникновения САП после проведенной внутриутробной лазерной коагуляции сосудистых анастомозов у 114 пациенток (возникновение САП было через 1–3 недели беременности после операции). В двух случаях была выбрана выжидательная тактика, а в одном проведена ВВГ крови донору. Однако вследствие отрицательной динамики состояния плодов все беременности закончились преждевременными родами в сроке гестации 27–30 недель. Во всех 3 случаях близнецы выжили (по шкале Апгар у плодов-доноров 2/2, 1/1, 5/8, у плодов-реципиентов 5/8, 5/8, 6/7 баллов), однако стоит отметить, что при дальнейшем развитии у бывших плодов-доноров в 2 случаях из 3 наблюдалась задержка нервно-психического развития (двусторонняя глухота либо спастический паралич), в то время как у близнецов-реципиентов патологии ЦНС не наблюдалось.
Выжидательная тактика применяется при развитии САП в более поздних сроках беременности, но неврологический прогноз может быть неблагоприятным. Возможность развития САП требует тщательного наблюдения за беременными после лазерной коагуляции сосудистых анастомозов [18, 22].
Стоит отметить, что существуют случаи спонтанного разрешения САП. В таких случаях, вероятно, благоприятный результат был следствием спонтанного тромбоза AВ-анастомозов [23].
Одна из разновидностей ЛКПА – техника Соломона, при которой проводится дихориализация плаценты непрерывной коагуляцией всего сосудистого экватора вместо селективной коагуляции каждого анастомоза, это уменьшает число пропущенных во время оперативного вмешательства мелких анастомозов, что улучшает выживаемость плодов [24, 25]. По данным А.А. Baschat et al. [25], частота выживаемости при использовании метода Соломона выше по сравнению с применяемым методом селективной коагуляции сосудистых анастомозов, 84% против 76% соответственно. Аналогичное исследование провели R. Ruano et al. [26], где доказали, что техника Соломона позволяет улучшить показатели выживаемости до 85% по сравнению с селективной методикой с выживаемостью 46%.
Снижение частоты рецидивов САП подтвердил в ретроспективном анализе коллектив авторов под руководством S. Kanazawa [27]. Они сравнили результаты селективной коагуляции плацентарных анастомозов при СОП c техникой Соломона. В результате частота возникновения рецидива САП после внутриутробной коррекции методом Соломона составила 0% (n=90), тогда как после селективной лазерной коагуляции данный показатель составил 1,5% (n=198). В данных группах не наблюдалось значительных различий выживаемости обоих плодов (80,0% против 74,7%; р=0,332) и выживаемости одного плода (97,8% против 95,5%; р=0,342). Однако было отмечено, что частота возникновения такого осложнения как отслойка плаценты регистрировалась чаще в группе прооперированных методом Соломона (11,1% против 2,5%, р=0,002), как и частота преждевременного разрыва плодного пузыря (41,1% против 18,2%, р<0,001). Таким образом, по данным авторов, техника Соломона не влияла на выживаемость или гестационный возраст при родоразрешении.
Сочетание хронических форм САП и СОП является одним из самых тяжелых осложнений при монохориальном многоплодии. Комбинация САП и СОП встречается в небольшом проценте случаев (по данным K.R. Van Winden et al. [23], – 2,6% от общего количества синдрома трансфузии). Авторы предположили, что немногочисленное количество беременных в данной группе связано с особенностями анастомозов. Исследование показало, что сочетание САП и СОП может сопровождаться наличием небольшого количества тонких (в англ. литературе – «волосоподобных») или малого диаметра AВ-анастомозов — это наиболее типичная архитектоника плаценты, которая выявляется при САП. Интересно отметить, что пациентки с сочетанием САП и СОП имели значительно более высокий гестационный возраст во время внутриутробной лазерной коррекции. Данные не показали различий в результатах между выбором терапии при сочетании САП и СОП и олиго-полиурической последовательности трансфузии. Однако этот вывод следует рассматривать с осторожностью, учитывая небольшую выборку пациенток с данным осложнением беременности. У пациенток данной категории представляется разумным использовать последовательную селективную лазерную коагуляцию сосудистых анастомозов. Авторы отмечают, что данная хирургическая техника была выполнена во всех 9 случаях сочетания САП и СОП. При этом техника требует сначала коагуляции АВ-анастомозов от донора к реципиенту, с последующей коагуляцией АВ-анастомозов от реципиента к донору. АА- или ВВ-анастомозы коагулируются последними. Это приводит к интраоперационному купированию анемии у плода-донора. Методом выбора оперативной коррекции сочетания САП и СОП может быть техника Соломона [22, 28].
A.C. Rossi и F. Prefumo [29] провели анализ данных литературы перинатальных исходов при САП. Критериями включения для отбора источников литературы были пренатальная диагностика САП на основе ПСС-СМА >1,5 ммоль у одного близнеца-донора и <0,8 ммоль у близнеца-реципиента с нормальными объемами амниотической жидкости, а также подтвержденным диагнозом при рождении, с уровнями Hb<110 г/л – для анемичного новорожденного и >200 г/л – для новорожденного с полицитемией [20].
Оценивались следующие факторы: концентрация Hb и количество ретикулоцитов при рождении, послеродовая терапия, неонатальная заболеваемость и общая выживаемость. Послеродовая терапия включала в себя переливание крови от новорожденного с синдромом полицитемии близнецу с анемией. Показатель общей выживаемости характеризовался как количество оставшихся в живых детей до 28 дня жизни. Результаты были стратифицированы в зависимости от гестационного возраста при диагностике САП, эффективности внутриутробной терапии, способа ЛКПА и наличия сосудистых анастомозов при гистологическом исследовании плаценты.
По данным исследования отмечено, что исходы как у доноров, так и у реципиентов при САП зависят от своевременной диагностики и успешности лазерной коррекции синдрома трансфузии [21, 28].
Заключение
Рост частоты монохориального многоплодия приводит к увеличению специфических осложнений, связанных с уникальной сосудистой архитектоникой плаценты и формированием плацентарных анастомозов.
Патогенез трансфузионных осложнений монохориального многоплодия изучен не до конца. Необходимо продолжить исследования механизмов, лежащих в основе фето-фетальной трансфузии, для формирования подходов к лечению данных осложнений и предотвращения их развития.
Своевременная диагностика САП важна для снижения неблагоприятных исходов для плодов. Измерение максимальной скорости в СМА и оценка эхогенности плаценты являются необходимыми ультразвуковыми критериями оценки состояния плодов у пациенток с монохориальной многоплодной беременностью.
Внедрение в практику новой методики лазерной коагуляции плацентарных анастомозов с проведением дихориализации плаценты – техники Соломона при синдроме трансфузии – может сократить частоту послеоперационных САП и улучшить выживаемость новорожденных и неонатальный исход.
На сегодняшний день нет единого мнения о выборе рационального метода оперативного лечения САП с целью снижения риска послеоперационных осложнений.
