До 57% женщин в постменопаузе беспокоят симптомы вульвовагинальной атрофии (ВВА), такие как сухость, жжение, зуд, дискомфорт во влагалище, боль и жжение при мочеиспускании, диспареуния, а также кровянистые выделения во время половой жизни [1–4]. В отличие от классических менопаузальных симптомов – приливов жара, которые подвергаются обратному развитию спустя 5–10 лет после наступления менопаузы, проявления ВВА у большинства женщин носят прогрессирующий характер. Согласно онлайн-опросам, проведенным в шести европейских странах, 45% женщин в постменопаузе отметили, что испытывают вагинальные симптомы, но только 4% опрошенных связывали эти симптомы с наступлением менопаузы [1].
Ряд исследований показал, что ВВА негативно влияет на качество жизни и сексуальное здоровье женщин [5, 6]. Было отмечено, что среди американских женщин у 80% симптомы ВВА ухудшают качество жизни. 75% опрошенных указали на возникновение проблем в сексуальной сфере. 68% женщин сообщили, что это заставляет их чувствовать себя менее сексуальными и 36% – старыми. Также 33% опрошенных указали на негативные последствия возникших симптомов для брака, 26% сообщили о снижении самооценки. В другом крупнейшем исследовании REVIVE (Real Womens Views of Treatment Options for Menopausal Vaginal Changes), в котором приняли участие 3046 женщин с симптомами ВВА, 85% участниц испытывали «некоторую потерю интимности» с партнером, 59% указали, что симптомы ВВА мешали получать удовольствие от секса, 47% женщин сообщили, что проявления ВВА мешают их отношениям с партнером, 29% указали на то, что симптомы оказывали негативное влияние на сон. 27% женщин ответили, что симптомы ВВА мешают получать удовольствие от жизни [1, 7, 8].
Но несмотря на широкую распространенность и прогрессирующий характер ВВА, около 25% женщин в западных странах и, вероятно, значительно меньше в других, получают необходимую терапию 1, 8]. Существует несколько причин, которые объясняют сложившуюся ситуацию.
В международном исследовании «Women’s Voices in the Menopause», в котором приняли участие 4246 женщин в/ возрасте 55–65 лет (98% из которых были в постменопаузе), живущих в Канаде, Финляндии, Швеции, Великобритании и Соединенных Штатах, было показано, что многие женщины (30% в целом), которые сообщили о вагинальном дискомфорте (а именно о сухости, жгучей боли во влагалище, зуде, непроизвольном мочеиспускании или боли при половых контактах), ни с кем не желают обсуждать интимные вопросы, касающиеся их здоровья. Только 30% женщин с симптомами ВВА были готовы обсудить с врачами-гинекологами беспокоящие их вопросы. Среди причин, по которым пациентки не обращались ни к кому за помощью были: смущение (60%); в 52% убеждение, что «другие люди не хотят слышать об их проблемах»; в 49% женщин полагали, что это естественная часть старения и с ней необходимо смириться. Однако 20% выразили желание, чтобы врач гинеколог сам проявлял инициативу в обсуждение такой деликатной проблемы. В то же время по данным других исследований, с возрастом женщинам все тяжелее первыми начать обсуждение их сексуального здоровья. Таким образом, женщины в возрасте 45–49 лет обсуждают симптомы ВВА со своим врачом в 48%, в возрасте 50–54 лет – в 0%, в возрасте 55–59 лет в 38%, в возрасте 60–65 лет в 34% [9–11].
Второй причиной является недостаточное освещение данной проблемы в средствах массовой информации (СМИ). Дело в том, что слово «влагалище» не является общепринятым термином для публичной дискуссии или широкого использования в СМИ. Многие люди чувствуют себя неловко, используя данный термин. В связи с чем пациентки в ряде случаев не знают о возможности коррекции беспокоящих их симптомов.
Термины «вульвовагинальная атрофия» и «атрофический вагинит», по мнению многих ученых, не подходят для описания спектра симптомов, связанных с наступлением менопаузы, так как не отражают все перечисленные изменения, затрагивающие вульву, влагалище и нижние мочевые пути. Термин ВВА указывает лишь на появление изменений вульвы и влагалища в постменопаузе, не охватывает мочевые нарушения (императивный позыв к мочеиспусканию, дизурию и рецидивирующие инфекции мочевых путей).
Известно единое эмбриональное происхождение структур мочевой и репродуктивной систем у человека, которые образуются из промежуточно расположенной вдоль дорсальной стенки тела эмбриона мезодермы. Верхние три четверти влагалища образуются из эмбриональной мезодермы, а дистальный отдел – из эндодермы и также формирует урогенитальный синус. Этот факт имеет важное клиническое значение, так как позволяет понять, почему эта область подвержена влиянию половых стероидов. Именно поэтому урогенитальный тракт также претерпевает изменения, связанные с менопаузой, что выражается в возникновении у женщин вышеуказанных жалоб на недержание мочи в покое и при напряжении, частые, болезненные мочеиспускания [1, 12]. Также термин «атрофический вагинит» подразумевает наличие воспаления. Однако в работах, посвященных проблеме вагинальной атрофии, не было выявлено массивной колонизации влагалища условно-патогенными микроорганизмами, в частности энтерококками, стрептококками, кишечными палочками, количество лейкоцитов не превышало 10 в поле зрения, что может свидетельствовать об отсутствии воспалительной реакции во влагалище [13]. Кроме того, слово «атрофия», используемое в обоих терминах, вызывает негативные ассоциации у женщин старшего возраста.
Эксперты International Society for the Study of Women’s Sexual Health (ISSWSH) и North American Menopause Society (NAMS) предложили заменить используемый в настоящее время термин «вульвовагинальная атрофия» на термин «genitourinary syndrome of menopause (GSM)» – «генитоуринарный менопаузальный синдром». По их мнению, он является с медицинской точки зрения более точным, всеобъемлющим и приемлемым для клиницистов, исследователей, преподавателей, пациенток и СМИ. Эксперты приводят в качестве примера замену слова «импотенция» на «эректильную дисфункцию». Комиссии NAMS и ISSWSH формально уже утвердили новую терминологию в 2014 г. Термин GSM будет представлен и обсужден на годовых собраниях обществ, посвященных здоровью женщин.
В отечественной и зарубежной литературе достаточно часто можно встретить термин «урогенитальные расстройства». Данный термин охватывает поражения как со стороны половой системы, так и со стороны мочевыводящих путей. Данный термин созвучен с термином «genitourinary syndrome of menopause» и, возможно, будет утвержден и общепризнан в качестве описания процессов, связанных с гипоэстрогенемией в постменопаузе [14].
Новая терминология, безусловно, необходима, так как захватывает весь спектр симптомов, имеет более описательный характер и является приемлемым для женщин, профессионалов, СМИ и широкой общественности.
Негативная реклама менопаузальной гормональной терапии на протяжении последних лет связана с возможно повышенным риском развития рака молочной железы, заболеваний сердечно-сосудистой системы, возникновением инфаркта и инсульта. Но независимо от того, являются ли эти страхи оправданными, локальная терапия не вызывает подобные возможные риски, связанные с применением системной гормонотерапии [8].
В одном из последних номеров журнала «Menopause» (орган NAMS) известные эксперты США по вопросам менопаузы и менопаузальной гормональной терапии опубликовали совместное заявление, в котором приводят весомые аргументы в пользу того, что особые предупреждения, содержащиеся в инструкциях по применению низкодозированных влагалищных эстрогенов, следует изменить по ряду причин:
- резкие отличия в уровнях гормонов в крови при применении низких доз влагалищных эстрогенов по сравнению с уровнями, которые достигаются при применении стандартной системной терапии эстрогенами;
- отсутствие данных рандомизированных исследований или надежных результатов наблюдательных исследований, в которых применение низких доз влагалищных эстрогенов коррелировало бы с онкологическими заболеваниями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, деменцией или любым из других серьезных заболеваний, которые упоминаются в инструкции по применению этих препаратов;
- отсутствие доказательств того, что небольшие изменения уровня гормонов в крови, которые происходят при их использовании, могут привести к повышению риска вышеуказанных заболеваний.
В результате этих предостерегающих предупреждений большое число пожилых женщин с характерными симптомами ВВА и другими урогенитальными нарушениями не получают необходимого им лечения, остерегаясь возникновения побочных эффектов [1].
В США для лечения ВВА применяют низкодозированные эстрогены: вагинальное кольцо estring, выделяющее эстрадиол в дозе 7,5 мкг/день, vagifem (вагинальная таблетка с эстрадиолом 10 мкг 2 раза в неделю) и сравнимые дозы вагинальных кремов с эстрадиолом (например, estrace) или конъюгированные эквин-эстрогены (КЭЭ) (премарин). Эти препараты считаются более безопасными, так как характеризуются незначительным повышением концентрации эстрогенов в крови (или отсутствием такового), а значит, отличаются более благоприятным профилем риска по сравнению с системными эстрогенами [15–18]. Если низкодозированные вагинальные эстрогены используются в соответствии с предписанием, то концентрации эстрогенов в крови находятся в пределах среднего менопаузального уровня (<20 пг/мл). Так при использовании вагинального кольца, выделяющего около 7,5 мкг эстрадиола в день, уровень этого гормона в крови колеблется от 5 до 10 пг/мл, а при применении вагинальных таблеток с эстрадиолом в дозе 10 мкг – от 3 до 11 пг/мл. В то же время при использовании крема с эстрадиолом в дозе 0,2 мг (200 мкг) уровень эстрадиола в крови может достичь 80 пг/мл [19]. Однако результаты пилотного исследования показали, что при использовании крема с эстрадиолом в дозе 10 мкг, составляющей 1/20 от вышеупомянутой дозы, эффективность в отношении мочеполовых тканей будет достаточной, а циркулирующий уровень эстрадиола останется в нормальных для постменопаузы пределах: от 3 до 10 пг/мл [20]. Крем с КЭЭ – премарин в дозе 0,3 мг не вызывает изменений в уровне эстрадиола в сыворотке, но КЭЭ включают 50–60% эстрона сульфата и смесь различных эквинных эстрогенных метаболитов, поэтому уровень эстрадиола может не вполне отражать эстрогенное действие этого препарата. У женщин, получавших вагинальные КЭЭ в дозе 0,3 мг три раза в неделю в течение 6 месяцев, сывороточный уровень эстрона составлял 61,6 пг/мл по сравнению с исходным уровнем 55,6 пг/мл [21].
При назначении системных эстрогенов женщинам в постменопаузе уровень эстрадиола в крови значимо повышается. Так при назначении в течение 12 недель перорального эстрадиола в дозе 1 мг/день средний уровень эстрадиола составляет 164 пг/мл (от 86 до 243 пг/мл), то есть повышается в 9,5 раза по сравнению с базальным менопаузальным уровнем [22].
Среди участниц Kronos Early Estrogen Prevention Study (средний возраст 53 года; длительность пост-менопаузы не более 3 лет) уровень эстрадиола при использовании пластыря, содержащего эстрадиол в дозе 50 мкг/день, повышался более чем в 3 раза по сравнению с базальным; среди женщин, получавших перорально КЭЭ в дозе 0,45 мг/день, уровень эстрона был в 2 раза выше базального [23]. Таким образом, лечение системными эстрогенами приводит к повышению уровня гормона крови по сравнению с исходными значениями, тогда как на фоне низкодозированных вагинальных эстрогенов он остается в пределах, характерных для постменопаузы.
Сочетанные данные многих исследований [24] продемонстрировали, что низкодозированные влагалищные эстрогены, включая три различных препарата эстрадиола, при применении в течение 12 месяцев не оказывают значимого влияния на эндометрий, а только локальные эффекты на стенку влагалища. Возможно, более высокие дозы и более длительное использование у женщин с сопутствующей патологией может характеризоваться повышением риска в отношении эндометрия.
Кроме того, в отличие от зарубежных препаратов, в состав которых, как правило, входят КЭЭ, эстрадиол или эстрон, в Российской Федерации применяются лекарственные средства на основе эстриола, который имеет ряд важных преимуществ перед другими эстрогенами в купировании симптомов урогенитальных расстройств. Во-первых, эстриол связывается преимущественно с рецепторами нижнего отдела полового тракта и не вызывает пролиферации эндометрия. Молекула эстриола в 100 раз менее активна по сравнению с молекулой эстрадиола, ввиду этого у женщин в постменопаузе эстриол при соблюдении терапевтической дозировки не вызывает менструально-подобную реакцию и при его назначении необходимости в добавлении прогестагенов нет. Во-вторых, для активизации пролиферативных процессов эпителия влагалища и шейки матки, нормализации микрофлоры влагалища, повышения тонуса сосудов, мышц, улучшения кровоснабжения нижних отделов половых путей и повышения резистентности влагалища и шейки матки к инфекциям вполне достаточно эстриола в форме для местного применения.
Для практической медицины интересен будет новый препарат, который недавно появился на фармацевтическом рынке – овипол клио в виде вагинальных суппозиториев, содержащих 500 мкг эстриола. Овипол клио рекомендуется применять в течение первых 2–3 недель по 1 свече ежедневно на ночь до купирования симптомов, затем дозу снижают, и свечи применяют 3 раза в неделю. В последующем женщине рекомендуется поддерживающая терапия с использованием 1 свечи 1 раз в неделю в течение 3–6 месяцев; препарат может назначаться женщинам как с лечебной (для лечения атрофического вульвовагинита и других проявлений урогенитальной атрофии), так и с профилактической целью.
Эстрогены местного воздействия имеют преимущества в коррекции урогенитальной атрофии перед системными препаратами, а также оказывают положительный эффект при рецидивирующих инфекциях мочеполовых путей [17].
Потенциальные биологические эффекты низких доз влагалищных эстрогенов на молочные железы можно оценить, рассматривая три важнейшие конечные точки: маммографическую плотность, рак молочной железы и масталгию. Хотя авторы не смогли обнаружить исследования, в которых изучалось бы влияние малой дозы влагалищных эстрогенов на маммографичесую плотность, в 2-летнем плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с применением трансдермального эстрадиола в дозе 14 мкг/день, не было выявлено различия в показателях маммографической плотности по сравнению с плацебо [25]. В крупномасштабном наблюдательном исследовании женщин Финляндии (n=18 314), использовавших вагинальные формы эстрогенов, не было выявлено повышения риска рака молочной железы [26]. Важно напомнить, что в нашумевшем исследовании WHI не было обнаружено повышения риска рака молочной железы при назначении монотерапии эстрогенами даже в традиционных дозах [27, 28]. В течение в среднем 7,2 года лечения КЭЭ в дозе 0,625 мг/день относительный риск рака молочной железы составил 0,79 (95% ДИ 0,61–1,02) для интервенционной фазы (период лечения) и 0,79 (0,65–0,97) для 13-летнего временного интервала, включающего период лечения плюс последующее наблюдение. Эти результаты свидетельствует об отсутствии какого-либо повышения риска этого заболевания на фоне монотерапии эстрогенами. Поэтому представляется маловероятным, что при назначении более низкой дозы вагинального эстрогена с минимальным системным влиянием будет оказываться неблагоприятный эффект в отношении риска рака молочной железы. О боли в молочных железах пациентки иногда сообщали при использовании промежуточных доз влагалищных эстрогенов. На фоне низкой дозы влагалищного эстрогена (кольцо estring) только 1 из 108 женщин пожаловалась на боли в молочных железах. Во всех работах, где применялись низкие дозы влагалищных эстрогенов (10 мкг), нет упоминаний о масталгии. Если основываться на этих сочетанных данных, можно полагать, что низкодозированные влагалищные эстрогены не оказывают значимые биологические эффекты на молочную железу.
Клиническое значение возможного небольшого повышения циркулирующих уровней эстрогена при использовании малых доз влагалищных эстрогенов у женщин с раком молочной железы остается неясным. Как известно, ингибиторы ароматазы (ИА) способны блокировать 95% синтеза эстрогенов, что приводит к снижению уровня эстрогенов в крови <1 пг/мл [29]. Поэтому можно ожидать, что назначение даже низких доз влагалищных эстрогенов приведет к некоторому повышению уровня эстрогенов в крови, превышающему эти базальные уровни, характерные для получающих терапию ИА женщин [30]. Поскольку любое повышение уровня эстрадиола выше нормы в сыворотке может повлиять на эффективность ИА, использование любого гормонального продукта у женщин с раком молочной железы требует крайней осторожности, особенно ввиду недостаточного числа исследований в области безопасности этих препаратов у женщин с раком молочной железы в анамнезе. В одном исследовании, выполненном методом случай-контроль у женщин, получающих эндокринную терапию (тамоксифен или ИA) по поводу рака молочной железы, не было обнаружено повышения числа рецидивов при применении локальных эстрогенов по сравнению с женщинами, не использовавшими это лечение [31]. Однако вагинальные эстрогены в форме как кольца, так и таблетки могут несколько повышать уровень эстрогенов в крови, во всяком случае, в начале лечения [32]. Что касается системной гормональной терапии, противоречивые результаты получены в отношении рецидива рака молочной железы в рандомизированных и в наблюдательных исследованиях [33]. Пациенткам с раком молочной железы, которые имеют характерные проявления ВВА и при этом не отвечают на негормональные методы лечения, следует обсудить риск/пользу терапии низкими дозами влагалищных эстрогенов со своим онкологом.
Таким образом, изменения в терминологии и в инструкции к местным эстриолсодержащим препаратам для лечения ВВА на основании доказанной эффективности и безопасности этих средств должны повысить процент женщин, которым своевременно будет оказана помощь, и повысить доверие, благосклонность у пациенток к данной терапии, что в свою очередь поможет предотвратить прогрессирование ВВА и улучшить самочувствие, а также общее и сексуальное качество жизни женщин.
