Постменопауза и климактерический синдром
Постменопауза – это физиологический период жизни женщины, который характеризуется гипоэстрогенным состоянием, гипергонадотропной овариальной недостаточностью и связан с изменением функции лимбической системы, нарушением секреции нейрогормонов, развитием инволютивных и атрофических процессов в репродуктивных и нерепродуктивных органах-мишенях [1]. Средний возраст наступления менопаузы в мире составляет 48,8 года, в Российской Федерации – от 49 до 51 года. Диагноз менопаузы устанавливается ретроспективно, при условии аменореи не менее 12 месяцев, которая обусловлена потерей фолликулярной активности яичников и снижением количества эстрогенов, что обусловливает развитие большинства симптомов менопаузы [1].
Наиболее частым проявлением является климактерический синдром, проявляющийся приливами «жара», гипергидрозом, который встречается у 75% женщин и наиболее выражен в первые годы постменопаузы [2]. Со временем у женщин могут развиваться признаки генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС), такие как вульвовагинальная атрофия, зуд, жжение, диспареуния, недержание мочи и дизурия – такие жалобы предъявляют до 80% женщин в постменопаузе. Известно, что эстрогены оказывают положительное влияние на эндотелий гладкой мускулатуры сосудов. Дефицит эстрогенов в период постменопаузы может привести к ухудшению эндотелийзависимой вазодилатации [3]. Установлено, что постменопауза характеризуется эндотелиальной дисфункцией, являющейся важным предиктором сердечно-сосудистых событий и сопровождающейся вялотекущим хроническим воспалением, потерей сосудистого тонуса и повышенной экспрессией молекул адгезии такими эндотелиальными клетками, как члены суперсемейства Ig (ICAM, VCAM), интегрины (CD11b) и селектины (CD62L и CD62E) [4]. Вышеперечисленные молекулы облегчают транспорт лейкоцитов (полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов, происходящих из моноцитов, и лимфоцитов) в интиму медиа, вызывая эндотелиальную дисфункцию и сердечно-сосудистые заболевания [5]. Другие воспалительные биомаркеры также могут прогнозировать сосудистые события, включая провоспалительные цитокины (интерлейкин (IL)-6, фактор некроза опухоли (TNF)-α), хемокины и микрочастицы, сложные везикулярные структуры, выделяемые активированными или апоптотическими эндотелиальными клетками, лейкоцитами или тромбоцитами, которые содержат фосфолипидный бислой с трансмембранными рецепторами. Активные формы кислорода (АФК) и оксид азота (NO) также участвуют в воспалении, дестабилизации бляшек, привлечении воспалительных клеток и раннем атерогенезе [6]. Воспаление и повреждение сосудов могут быть связаны с вазомоторными и эмоциональными симптомами, главным образом приливами жара и депрессивным настроением [7], которые могут быть ассоциированы с другими метаболическими нарушениями, частыми в период менопаузы, такими как увеличение веса, дислипидемия и резистентность к инсулину. У женщин в постменопаузальном периоде может быть увеличено количество циркулирующих маркеров воспаления, таких как TNF-α, что повышает чувствительность артерий к вазоконстрикции [8], а также уровни хемокина IL-8, которые вызывают расширение сосудов во время приливов [9].
Также постменопауза характеризуется сексуальной дисфункцией, эмоциональной лабильностью и склонностью к депрессивным состояниям, что часто сочетается с вазомоторными симптомами и ночной потливостью, приводит к снижению качества сна и бессоннице (встречается у 35–60% женщин в постменопаузе) и является результатом нарушения регуляции норадренергической и серотонинергической систем [1, 10]. Эти же процессы являются причиной нарушений когнитивной функции (снижение концентрации внимания и памяти), которые коррелируют с вазомоторными симптомами, депрессией и тревожными состояниями у женщин в постменопаузе [1].
Гипоэстрогенемия также оказывает негативное влияние на костный метаболизм – в период постменопаузы процессы костной резорбции преобладают над процессами формирования костной ткани. Усилению костной резорбции способствуют и снижение с возрастом абсорбции кальция в кишечнике, дефицит витамина D, нарушение образования в почках активного 1,25-дигидроксивитамина D3. Эти изменения приводят к снижению минеральной плотности костной ткани (МПК), переломам при минимальной нагрузке на скелет (низкоэнергетические переломы). Среди женщин в возрасте 50 лет и старше в Российской Федерации остеопороз выявляется в 34% случаев, а частота остеопении составляет 43% [11].
Значение менопаузальной гормональной терапии
Главной целью менопаузальной гормональной терапии (МГТ) у пациенток в пери- и постменопаузе является частичное восполнение гормонального дефицита с помощью минимально достаточных доз гормональных препаратов, которые не сопровождаются побочными эффектами, обеспечивают профилактику поздних обменных нарушений, корректируют МПК. Показаниями для назначения МГТ являются наличие вазомоторных симптомов умеренной и тяжелой степени, существенно снижающих качество жизни, коррекция симптомов ГУМС, сексуальной дисфункции, профилактика постменопаузального остеопороза, восполнение дефицита эстрогенов при преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) и ранней менопаузе при двусторонней овариэктомии [12].
Согласно положениям Североамериканского общества изучения менопаузы (North American Menopause Society), старт назначения МГТ должен быть в «окне терапевтических возможностей» – женщинам в возрасте моложе 60 лет или с длительностью менопаузы менее 10 лет при отсутствии противопоказаний. Оптимальное время для старта МГТ – период пери- и ранней постменопаузы [13].
Для выявления противопоказаний необходимо провести обследование пациентки перед назначением гормональной терапии [1]. К противопоказаниям для назначения МГТ относят кровотечение из половых путей неясного генеза, рак молочной железы и эстрогензависимые злокачественные новообразования, острые и хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации функциональных проб печени), тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения, наличие миомы матки с субмукозным расположением узла, наличие полипа эндометрия, аллергия к компонентам МГТ, кожная порфирия (для эстрогенного компонента), прогестагензависимые новообразования (для гестагенов) [12].
Для коррекции симптомов менопаузы используются либо комбинации эстроген-прогестагенных препаратов у женщин с интактной маткой, либо изолированный прием эстрогенов, биоидентичных натуральным, у женщин без матки. МГТ назначается в циклическом режиме в перименопаузе и в непрерывном режиме – в постменопаузе [1].
Тканеселективная эстрогенная терапия
Одним из отдельных направлений МГТ для пациенток в постменопаузе является тканеселективная эстрогенная терапия. Тиболон – синтетический стероид, обладающий прогестагенной, эстрогенной и андрогенной активностью в зависимости от ткани-мишени, но не имеющий в своем составе ни эстрогенов, ни прогестагенов [14]. Механизм действия тиболона заключается в образовании трех активных метаболитов: 3-β-гидрокситиболона и 3-α-гидрокситиболона, которые отвечают за его эстрогенные эффекты и присутствуют преимущественно в неактивной сульфатированной форме, и Δ4-тиболона, который обладает прогестагенным и андрогенным свойствами. Таким образом, тиболон снижает потерю костной массы и устраняет вазомоторные проявления, при этом не оказывая стимулирующего эстрогенного влияния на эндометрий. Эффект, оказываемый на костную ткань, головной мозг, слизистую влагалища, сердечно-сосудистую систему, центральную нервную систему, можно объяснить избирательной эстрогенной активностью тиболона, которая не распространяется на эндометрий и молочные железы, где отсутствие эстрогенного влияния обусловлено местной активностью ферментов, которые ингибируют образование активных эстрогенов (рис. 1) [15, 16]. Таким образом, эффект тиболона обусловлен не тотальным замещением половых гормонов, а избирательной регуляцией эстрогенной активности в тканях, и тиболон является единственным представителем класса STEAR (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator – тканеселективный регулятор эстрогенной активности) [15].
Тиболон принимается перорально, быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, его максимальная концентрация достигается через 1–1,5 ч. Тиболон метаболизируется в печени с образованием гидрофильных продуктов, часть из которых фармакологически активна. Выводится почками (в том числе в форме метаболитов) и через кишечник. Период полувыведения составляет примерно 7 ч, не накапливается в тканях [17].
Впервые тиболон был введен в клиническую практику в 1987 г. в Нидерландах, а сегодня данный препарат доступен в более чем 90 странах мира для лечения климактерических симптомов; а в более чем 50 странах одобрен для профилактики остеопороза [18].
Историю изучения механизмов действия тиболона можно разделить на несколько основных периодов, в ходе которых происходила трансформация представлений о механизме действия данного препарата. Первоначально его разработка была сосредоточена главным образом на лечении нейровегетативных симптомов, связанных с менопаузой; однако в ходе проведения многочисленных исследований были также рассмотрены показания для профилактики и лечения остеопороза.
Молекула тиболона – Org OD-14 – была разработана в 1964 г. и запатентована в 1965 г. компанией Organon. Его структура представляла собой модификацию прогестагенов, производных 19-нортестостерона [19].
Изначально эстрогенная активность молекулы тиболона составляла 10% активности этинилэстрадиола, а прогестагенная активность – всего 12% активности норэтистерона. Андрогенная активность составляла 2% активности метилтестостерона, что оказалось намного ниже, чем ожидалось при исследовании тиболона и его метаболитов; они показали относительную аффинность связывания около 30% для Δ4-метаболита. Такая низкая андрогенная активность объяснялась быстрым исчезновением метаболита. Ключевым стало введение 7α-метильной группы – это привело к получению более эстрогенного соединения, при том, что прогестагенная активность была снижена по сравнению с таковой норэтинодрела, а андрогенная активность осталась прежней. Считалось, что слабая прогестагенная активность тиболона обусловлена наличием эстрогенной активности, что впоследствии было подтверждено в исследованиях de Gooyer M.E. et al., где прогестагенная активность тиболона увеличивалась в присутствии антиэстрогенов [20].
Были проведены экспериментальные исследования на животных, которые доказывали эстрогенное действие тиболона на головной мозг. Отмечено образование β-эндорфина (наиболее важного биологически активного эндогенного опиоидного пептида, участвующего в поведении, обезболивании, терморегуляции и нейроэндокринной регуляции) у кастрированных крыс аналогично влиянию эстрогенов. Также продемонстрировано влияние тиболона на костную ткань: было проведено экспериментальное исследование на приматах, демонстрирующее, что действие тиболона на костную ткань происходит через активацию и связывание с эстрогеновыми рецепторами, так как на фоне применения антиэстрогенов данное влияние отсутствовало [21, 22].
Позже было обнаружено, что тиболон обладает не только эстрогенными, но и анаболическими свойствами, что, по-видимому, приводит к положительному балансу кальция в организме. На этом этапе было доказано, что применение тиболона предотвращает потерю костной массы, облегчает вазомоторные проявления; кроме того, отмечалось невыраженное положительное эстрогенное влияние на улучшение трофики слизистой влагалища. При этом среди пациентов отмечалась хорошая переносимость препарата (частота встречаемости таких симптомов, как изменение массы тела и вагинальные кровотечения, была низкой) и не наблюдалось гиперплазии эндометрия [18].
Отсутствие эстрогенного влияния тиболона на эндометрий потребовало дальнейших фундаментальных исследований для уточнения механизма действия. Markiewicz L. et al. продемонстрировали, что прогестагенная активность тиболона и его Δ4-
метаболита оказывают аналогичное прогестерону влияние на эндометрий. Несмотря на то что тиболон имеет низкое сродство к прогестероновым рецепторам, схожая прогестагенная активность тиболона свидетельствует о его возможности метаболизироваться в Δ4-метаболит и уже после этого связываться с прогестагенными рецепторами, противодействуя эстрогенному эффекту 3-гидроксиметаболитов (рис. 2) [18, 23].
Конъюгация эстрогенных метаболитов с помощью сульфотрансферазы, которая превращает активные эстрогены в эндометрии в эстроген-неактивные метаболиты, по-видимому, играет ключевую роль в предотвращении стимуляции эстрогенными метаболитами тиболона [18].
Конъюгация двух гидроксиметаболитов сульфотрансферазой инактивирует связывание с рецептором эстрогена. Ингибирование активности сульфатазы тиболоном и его метаболитами предотвращает реактивацию альдокеторедуктазы (AKR1C) и конвертирует эстрогенный тиболон 3β-OH в тиболон, который может метаболизироваться далее до Δ4-метаболита. Активация рецептора прогестерона тиболоном и Δ4-метаболитом приводит к индукции сульфотрансферазы, что усиливает конъюгацию гидроксиметаболитов [18].
Два 3-гидроксиметаболита убедительно продемонстрировали эстрогенные эффекты в тесте, оценивающем эстрогенную активность. При этом было обнаружено, что 3β-гидроксильный метаболит увеличивает активность 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD) 2 типа и накопление гликогена в тканях, что, как ранее предполагалось, должно контролироваться прогестагенным компонентом. Эти исследования стали первым указанием на то, что тиболон и его метаболиты могут локально метаболизироваться в ткани эндометрия и послужили объяснением, почему у женщин, принимавших данный препарат, наблюдался атрофичный эндометрий. Tang B. et al. в 1993 г. подтвердили вышеописанную гормональную конверсию с использованием меченного радиоактивным изотопом тиболона [24].
Хотя лечение эстрогенами снижает частоту остеопоротических переломов и кардиометаболических рисков (но не назначается с целью первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний) у женщин в постменопаузе, длительное лечение эстрогенами в качестве монотерапии у пациенток с интактной маткой повышает риск рака эндометрия [25].
Исследование, в которое были включены 3240 женщин в постменопаузе, продемонстрировало, что действие тиболона на пролиферацию эндометрия было сходным с действием прогестагенов [26], и, согласно опубликованным данным, тиболон в течение 24 недель оказывал протективное воздействие на эндометрий в постменопаузе благодаря более высокой экспрессии прогестероновых рецепторов и белка Bcl-2 в железистом эпителии эндометрия, тем самым создавая баланс между проапоптотическим и антиапоптотическим действием, что приводило к снижению пролиферации и атрофии эндометрия [27].
В ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) описана меньшая частота прорывных кровотечений среди пациенток, принимавших тиболон (кровотечения встречались у 18–27% женщин), по сравнению с пациентками, принимающими комбинированную МГТ (кровотечения наблюдались в 47% случаев). Относительно гистологической характеристики эндометрия на фоне применения тиболона первоначально были получены противоречивые данные: некоторые исследования продемонстрировали схожую гистологическую картину эндометрия у женщин, принимающих тиболон, и женщин, принимающих конъюгированные эквин-эстрогены в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом [28]; в других работах на фоне приема препарата был отмечен слабо пролиферативный тип эндометрия [29].
Вышеописанные данные указывают на то, что метаболиты тиболона, обладающие прогестагенным действием, не полностью противодействуют эстрогенному влиянию на эндометрий. В 2011 г. были опубликованы тревожные результаты проспективного когортного исследования с участием датских женщин в возрасте от 50 до 79 лет, находившихся под наблюдением в течение 14 лет, которые показали, что по сравнению с женщинами, никогда не получавшими гормональную терапию, у пациенток, принимавших тиболон, наблюдался несколько более высокий коэффициент заболеваемости раком эндометрия, в особенности раком эндометрия 1 типа, который имеет более выраженную гормональную чувствительность. Этот риск повышался с увеличением продолжительности лечения, что указывало на причинно-следственную связь. Кроме того, в той же группе были обнаружены повышение коэффициента заболеваемости раком яичников и риск, который также увеличивался с продолжительностью использования [30].
Сообщения о повышении частоты рака эндометрия, ассоциированного с приемом тиболона, инициировали ряд исследований. Авторы когортного исследования «случай – контроль», проведенного в Великобритании, пришли к заключению, что недостаточно данных для однозначных выводов о повышении риска рака эндометрия на фоне приема тиболона (введенного в продажу в Великобритании в 1991 г.) из-за величины остаточной систематической ошибки [31]. В другом исследовании были представлены данные о том, что кратковременное лечение тиболоном в течение 21 дня приводит к небольшой стимуляции пролиферации эндометрия, а в долгосрочной перспективе наблюдается атрофичный тип эндометрия, согласно гистологическому исследованию. На основании этого авторы заключают, что стимулирующее действие тиболона приводит к незначительной стимуляции пролиферации эндометрия, однако данный эффект носит временный характер. Предполагается, что тиболон сначала проявляет более эстрогенный механизм действия, который со временем уравновешивается индукцией его прогестагенных свойств [32].
В ходе дальнейших исследований тиболона были доказаны его важные свойства: антипролиферативный эффект и ингибирующее влияние на ферменты, участвующие в синтезе активных эстрогенов в молочной железе. Тиболон и его Δ4-метаболит продемонстрировали антипролиферативный эффект на клетки молочной железы здоровых женщин; тогда как 3α-гидроксиметаболит, напротив, оказал пролиферативный эффект, сопоставимый с влиянием эстрадиола в концентрации 10 нмоль/л. При этом метаболит 3β-гидрокситиболона не стимулировал пролиферацию, что может быть связано с его обратным превращением в тиболон и/или Δ4-метаболит. Вскоре были проведены нерандомизированные клинические исследования, показавшие, что тиболон не повышает плотность молочных желез, согласно морфометрическому индексу роста [33]. Кроме того, Gompel A. et al. продемонстрировали, что тиболон и его метаболиты способны ингибировать пролиферацию клеток интактной молочной железы. На основании экспериментальных исследований было установлено, что экспрессия маркера пролиферации Ki-67 существенно не увеличивалась в ткани молочной железы обезьян с удаленными яичниками после 2 лет лечения тиболоном [34].
В рандомизированном проспективном двойном слепом исследовании было показано, что тиболон и плацебо не повышают уровень Ki-67 после 6-месячного применения на основании результатов тонкоигольной аспирационной биопсии; в то время как комбинация МГТ эстрадиолом 2 мг в сочетании с норэтистерона ацетатом значительно повышает уровень Ki-67 в ткани молочной железы. В том же исследовании отмечено гораздо более выраженное и значительное влияние комбинированной МГТ на повышение маммографической плотности молочных желез [35, 36].
Согласно клиническим рекомендациям «Менопауза и климактерические состояния у женщин» 2021 г., на сегодняшний день всем женщинам, начиная с 40-летнего возраста, должна выполняться маммография один раз в два года, а на фоне проведения МГТ – ежегодно. Также необходимо проводить дополнительное обследование молочных желез перед началом приема МГТ, если предыдущее обследование было проведено более полугода назад с обязательной оценкой по шкале BI-RADS для определения дальнейшей тактики ведения [1].
Известно, что большинство случаев рака молочной железы гормонально зависимы. Эстрадиол играет важную роль в генезе и эволюции рака молочной железы, а пути метаболизма эстрадиола в ткани молочной железы определяют его локальную концентрацию в тканях. Ткань молочной железы человека (неизмененная или пораженная онкологическим процессом) содержит все ферменты активации или инактивации эстрадиола: сульфатазу, 17β-HSD, ароматазу и сульфотрансферазы [37]. Линии раковых клеток MCF-7 и T-47D или клеточные линии здоровой молочной железы обычно используются для исследований in vitro. Тиболон и его метаболиты Δ4 ингибируют синтез эстрадиола, блокируя активность сульфатазы и 17β-HSD 1 типа в клеточных линиях MCF-7 и T-47D, что указывает на потенциальный протективный эффект в отношении развития гиперпролиферативных заболеваний молочной железы. 3α-Гидрокси и Δ4-изомеры тиболона также оказывают двойное влияние на активность сульфотрансфераз: эффект является стимулирующим при низких дозах, но ингибирование этой активности наблюдается при более высоких дозах в клетках рака молочной железы MCF-7 и T-47D. Интересно отметить, что 3α-гидроксипроизводное тиболона является наиболее сильным соединением с точки зрения стимулирующего действия на сульфотрансферазу [38].
Было выдвинуто предположение, что тиболон и гидроксиметаболиты тиболона не влияют на экспрессию мРНК фактора роста эндотелия сосудов в клетках MCF-7. Известно, что прогестерон и прогестины увеличивают экспрессию мРНК фактора роста эндотелия сосудов в клетках рака молочной железы T-47D, а Δ4-тиболон менее эффективен, чем прогестагены в отношении экспрессии этого ангиогенного гена в клетках T-47D. Этот дифференциальный эффект может быть связан с возникновением рака молочной железы. Относительно влияния на ароматазную активность тиболона представлены противоречивые данные. В одном из исследований было представлено, что тиболон увеличивает активность ароматазы и, в свою очередь, местную концентрацию эстрогена в жировой ткани молочной железы [39]; в противоположность этому в другой работе было отмечено, что ни тиболон, ни его метаболиты не являются субстратами ароматазы; следовательно, этот путь не приводит к какой-либо эстрогенной активности тиболона [40].
В постменопаузе у женщин преобладают неактивные эстрогены, которые в молочной железе могут трансформироваться в более активные. Этот процесс регулируется тканевыми ферментами. Как уже отмечалось ранее, в тканях молочной железы тиболон и его метаболиты подавляют сульфатазу и 17β-HSD 1 типа. Эти ферменты в молочных железах превращают эстрона сульфат, форму неактивного эстрогена, в активный эстрадиол. Кроме того, метаболит 3-ОН повышает активность сульфтрансферазы, которая, наоборот, конвертирует эстрон обратно в менее активный сульфат эстрона (рис. 3). Таким образом, на фоне терапии тиболоном эстрогены в молочной железе не активны, чем и объясняется более низкий риск развития гиперпролиферативных процессов в молочной железе [41].
Также, согласно проведенному проспективному исследованию среди 121 женщины в постменопаузе, получавших в течение 1 года тиболон либо различные формы МГТ: эстроген-прогестагенсодержащую гормональную терапию у женщин с интактной маткой или монотерапию эстрогенами у женщин с удаленной маткой, где в качестве эстрогенного компонента использовался трансдермальный эстрадиол, не было обнаружено статистически значимой разницы в повышении маммографической плотности между женщинами, принимавшими тиболон, и пациентками из контрольной группой, не получавшими лечения. При этом в группах пациенток, которые принимали ту или иную форму МГТ, увеличение маммографической плотности было статистически значимым по сравнению с группой контроля [41].
Также на фоне приема тиболона меньше выражены нагрубание молочных желез и масталгия по сравнению с использованием комбинированной МГТ [42]. Кроме того, проводились исследования, где было отмечено повышение заболеваемости раком молочной железы у женщин, принимавших эстроген-прогестагенную МГТ, однако не наблюдалось значительного увеличения заболеваемости раком молочной железы у женщин, принимавших тиболон [43].
На основании рандомизированного исследования, включившего 4538 женщин в поздней постменопаузе, отмечено достоверное снижение риска инвазивного рака молочной железы у пациенток, получавших тиболон [44].
На основании таких позитивных данных о протективном влиянии тиболона на риск рака молочной железы было проведено исследование LIBERATE у пациенток с раком молочной железы в анамнезе, на основании которого, однако, были представлены данные о повышении риска рецидива рака молочной железы при использовании тиболона [45].
Согласно клиническим рекомендациям «Менопауза и климактерическое состояние у женщин», ни один препарат для МГТ не может быть назначен для пациенток с раком молочной железы в настоящее время или в анамнезе [1].
Также были проведены исследования, сравнивающие применение тиболона и классическую эстроген-прогестагенную МГТ, в ходе которого было описано, что и тиболон, и МГТ значительно снижали количество приливов (МГТ в большей степени, чем тиболон), эпизодов потливости и проявлений ГУМС. Наблюдался более выраженный положительный эффект МГТ в отношении вазомоторных проявлений по сравнению с тиболоном; однако в группе пациенток, получающих тиболон, отмечено значительно более низкое кумулятивное число эпизодов кровотечений или кровянистых выделений в сравнении с группой МГТ. Тиболон также продемонстрировал положительное влияние на повышение либидо [18].
На сегодняшний день существует большое количество рандомизированных исследований, демонстрирующих эффективность тиболона для устранения вазомоторных симптомов в период постменопаузы. Последние данные обобщены в Кокрановском обзоре 2016 г., в котором в общей сложности приняли участие 19 976 женщин в 46 РКИ. Основное внимание было уделено эффективности и безопасности лечения тиболоном. Результаты показали, что тиболон был более эффективен, чем плацебо; при этом несколько уступил в эффективности комбинированной гормональной терапии: вазомоторные симптомы сохранялись у 7% женщин, принимавших комбинированную МГТ, и у 8–14% пациенток, получавших тиболон.
При этом отсутствуют данные о том, что тиболон увеличивает риск нежелательных явлений при длительном применении или что он отличается от классической МГТ в отношении своей долгосрочной безопасности [46].
Следующим важным этапом в истории применения тиболона стало определение оптимальной дозировки препарата с учетом эффективности и безопасности использования. Landgren M.B. et al. оценили клинически оптимальную дозу для купирования климактерических жалоб у соматически здоровых женщин. Исследовались дозы 1,5, 2,5 и 5,0 мг. Начиная с 4-й недели применения тиболон в дозе 2,5 и 5,0 мг был значительно эффективнее плацебо в отношении уменьшения частоты приливов и эпизодов потливости. Доза 1,25 мг статистически значимо отличалась от плацебо только начиная с 8-й недели применения препарата. Частота кровотечений в группе, принимавшей дозу 5,0 мг, была примерно в два раза выше, чем в группе, принимавшей дозу 2,5 мг. Таким образом, суточная доза тиболона 2,5 мг считается оптимальной и в настоящее время используется в клинической практике [47].
Однако представлены исследования, в которых используется меньшая доза тиболона исключительно для коррекции остеопоротических изменений. В исследовании «Долгосрочное вмешательство при переломах с помощью тиболона» (LIFT) приняли участие 4538 женщин в возрасте от 60 до 85 лет с остеопорозом, которые получали 1,25 мг тиболона в день или плацебо. Результаты исследования подтвердили эффективность тиболона в отношении коррекции остеопороза: через 34 месяца лечения в группе тиболона наблюдалось значительное снижение частоты позвоночных и внепозвоночных переломов [44].
Недавний метаанализ (2019 г.) также показал, что при использовании тиболона наблюдалось значительное снижение частоты вертебральных и невертебральных переломов. В этом метаанализе также рассматривалось влияние тиболона на остеопению и наблюдалось значительное повышение МПК при сравнении с терапией ралоксифеном – селективным модулятором эстрогеновых рецепторов [48].
Согласно другому исследованию, эффект тиболона на МПК аналогичен эффекту МГТ и бисфосфонатов; при этом риск переломов шейки бедра на 30% ниже при приеме тиболона [16].
Сердечно-сосудистые заболевания рассматриваются как ведущая причина смертности среди женщин старше 50 лет в развитых странах. Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе ассоциировано с повышением кардиометаболических факторов риска. Терапия эстрогенами, биоидентичными натуральным, оказывает более благоприятный эффект на липидный профиль по сравнению с применением комбинированной МГТ эстроген-прогестагенами. Однако существуют противоречивые данные в отношении влияния тиболона на липидный профиль пациенток, что обосновывает проведение дальнейших исследований [12]. В предшествующих исследованиях не было обнаружено значимой связи между изменением показателей липидограммы и приемом тиболона [49]. При этом, согласно данным метаанализа, проведенного в 2021 г., включившего 26 РКИ, на фоне приема тиболона отмечено снижение уровня общего холестерина, липопротеидов высокой плотности и триглицеридов. Снижение концентрации липопротеидов низкой плотности наблюдается начиная с 26-й недели приема тиболона [14].
При этом представлены данные о том, что для женщин с гипертриглицеридемией более безопасной терапией является трансдермальная или низкодозированная МГТ или тиболон [50].
Кроме того, существуют данные, что и тиболон, и его Δ4-изомер обладают определенной антагонистической активностью в отношении глюкокортикоидных и, в большей степени, минералокортикоидных рецепторов, что может объяснять наблюдаемое в клинических исследованиях снижение артериального давления на фоне применения тиболона [12].
Данные субанализа РКИ и наблюдательных исследований демонстрируют повышение риска фибрилляции предсердий при применении тиболона в равной степени, как и на фоне приема комбинированной МГТ; поэтому у пациенток с фибрилляцией предсердий в анамнезе целесообразно рекомендовать альтернативные методы [51].
Представлены единичные данные о повышенном риске развития инсульта при использовании тиболона у пациенток в поздней постменопаузе (возраст 60–85 лет); однако данный механизм до конца не ясен и может быть связан с возрастом женщин. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что прием как 2,5 мг тиболона, так и конъюгированных эквин-эстрогенов в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом незначительно увеличивал толщину комплекса интима-медиа. При этом тиболон повышает уровень С-реактивного белка, фактора риска инсульта, так же, как и конъюгированные эквин-эстрогены [44].
В опубликованном крупном исследовании с использованием баз данных QResearch и CPRD, оценившем связь венозной тромбоэмболии (ВТЭ) с применением различных режимов, комбинаций и видов МГТ, отмечено, что прием тиболона не ассоциирован с увеличением риска ВТЭ [52].
Еще одними симптомами, ассоциированными с постменопаузой, являются ГУМС и сексуальная дисфункция [1, 12]. Проведены исследования, в ходе которых было представлено, что действие тиболона превосходит эффект плацебо и эстроген-прогестагенной МГТ в отношении улучшения сексуальной функции и уменьшения сухости влагалища, что позволяет его рассматривать как эффективный препарат для пациентов с сексуальной дисфункцией.
Андрогенная активность Δ4-изомера в сочетании с наблюдаемым снижением уровня глобулина, связывающего половые гормоны, с соответствующим увеличением биодоступности тестостерона, эстрадиола и дегидроэпиандростерон сульфата, объясняют позитивное влияние тиболона на либидо и сексуальное здоровье женщин и слизистую оболочку влагалища и, соответственно, уменьшение симптомов вульвовагинальной атрофии в постменопаузе [46].
На основании результатов рандомизированных исследований отмечено более выраженное уменьшение сухости влагалища и жалоб на диспареунию на фоне приема тиболона по сравнению как с плацебо, так и эстроген-прогестагенной МГТ, что в результате приводило к повышению либидо и сексуальной функции [16].
Gupta B. et al. также продемонстрировали, что тиболон повышает либидо более эффективно, чем дегидроэпиандростерон и 17β-эстрадиол [53]. При этом важно отметить, что прием тиболона не сопровождался возникновением таких андроген-зависимых побочных эффектов, как акне и гирсутизм [16].
Снижение уровня половых стероидных гормонов в период перименопаузы и постменопаузы, а также после хирургической менопаузы – двусторонней овариэктомии – связано с депрессивным настроением и когнитивными нарушениями. Хотя нет никаких доказательств того, что менопауза увеличивает распространенность депрессивных состояний, риск депрессивных симптомов увеличивается во время постменопаузы, особенно при наличии в анамнезе большого депрессивного расстройства [54].
Механизмы воздействия тиболона на центральную нервную систему мало изучены. Представлены данные о влиянии тиболона на когнитивные функции: женщины в постменопаузе, получавшие тиболон в течение 6 месяцев, продемонстрировали улучшение долговременной семантической памяти аналогично женщинам, принимающим эстроген-прогестагенную МГТ [16]. Результаты исследования Fluck E. et al., в которое были включены женщины, получавшие тиболон в дозировке по 2,5 мг ежедневно в течение 10 лет, и группа контроля, никогда не получавшая гормональную терапию, показали, что в ответ на стрессовые тесты в контрольной группе пациенток наблюдались повышенное беспокойство и заторможенность в отношении принятия умственных решений, в отличие от группы женщин, получавших тиболон. Кроме того, группа, получавшая лечение, значительно лучше справилась с заданием на вспоминание категорий, которое отражает показатели семантической памяти [55]. Такое улучшение когнитивной функции у женщин в постменопаузе объясняется увеличением биодоступности эстрадиола, вызванным снижением тиболоном уровня глобулина, связывающего половые гормоны.
В отношении депрессивных состояний у женщин в постменопаузе было продемонстрировано, что тиболон в суточной дозе 2,5 мг оказывает положительное влияние на настроение по сравнению с плацебо и с эстроген-прогестагенной МГТ [54].
Несмотря на это, Berlanga C. et al. не заметили существенного улучшения симптомов депрессии у женщин в постменопаузе с большим депрессивным расстройством, у которых тиболон использовался в течение 8 недель в качестве вспомогательного средства в дополнение к антидепрессантам (флуоксетин). Важно отметить, что необходимо учитывать тяжесть депрессивных симптомов и общую длительность лечения [56]. В двойном слепом РКИ (2018 г.) 44 женщины с депрессией в постменопаузе были разделены на две группы – получавших тиболон в дозе 2,5 мг/день или получавших плацебо в течение 12 недель на фоне стандартного лечения антидепрессантами. Среди пациенток, получавших тиболон, наблюдалось значительное улучшение по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберга по сравнению с группой плацебо [57]. Возможные механизмы этих эффектов могут основываться на модуляции дофаминергических и серотонинергических синапсов путем активации эстрогеновых рецепторов [58]. Кроме того, показано, что тиболон оказывает влияние на ГАМКергические проопиомеланокортиновые нейроны гипоталамуса через мембранные эстрогеновые рецепторы, и эта стимуляция приводит к повышению содержания бета-эндорфинов, что обеспечивает как коррекцию депрессивных симптомов, так и общее улучшение настроения у пациенток [16].
В представленной таблице 1 отражены многообразные эффекты тиболона.
В связи с тем, что патентная защита оригинального тиболона закончилась, на российском рынке появилось несколько генерических форм данной субстанции. В настоящее время на рынке имеется препарат «Леатриса» (тиболон), производимый фармацевтической компанией ООО «Аристо Фарма», гарантирующей его качество.
Наиболее перспективной группой пациенток для назначения тиболона (Леатрисы) являются женщины в постменопаузе с вазомоторными симптомами, сексуальной дисфункцией, эмоциональной лабильностью, урогенитальными жалобами, а также женщины с мастодинией или высокой маммографической плотностью молочных желез при использовании комбинированной эстроген-прогестагенной МГТ, а также для профилактики остеопороза (табл. 2). Начало приема тиболона должно совпадать с «окном терапевтических возможностей» для МГТ – возраст не старше 60 лет и длительность менопаузы не более 10 лет. Однако в настоящее время нет жестких ограничений длительности приема МГТ.
Таким образом, результаты проведенного обзора подтвердили, что тиболон может служить препаратом выбора для лечения дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузе, а также профилактики постменопаузального остеопороза.
Заключение
Сохранение здоровья женщин, улучшение качества жизни и увеличение периода активного долголетия являются важными задачами государственной политики Российской Федерации. Согласно клиническим рекомендациям «Менопауза и климактерическое состояние у женщин», выбор оптимального эффективного и безопасного способа коррекции эстроген-дефицитных состояний у женщин должен основываться на выраженности жалоб, личном и семейном анамнезе, стадии репродуктивного старения (по STRAW+10), а также ожиданиях самой женщины для увеличения ее комплаентности. Основой для назначения МГТ является наличие показаний и отсутствие противопоказаний.
На сегодняшний день тиболон может рассматриваться в качестве эффективной терапии для многих женщин в постменопаузе. Однако необходимо учитывать ряд особенностей действия тиболона и, исходя из этого, определять возможность назначения данной терапии для конкретной пациентки. Тиболон является первым представителем класса соединений, известных как селективные тканевые регуляторы эстрогенной активности. Разнообразные гормональные эффекты тиболона обусловлены действием нескольких ключевых метаболитов на различные ткани.
