Возможности тканеселективной эстрогенной регуляции у пациенток в постменопаузе

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.117

Ярмолинская М.И., Колошкина А.В.
1) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия; 2) ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Постменопауза характеризуется снижением уровней половых стероидных гормонов, что ассоциировано с возникновением вазомоторных симптомов, генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС), изменением состояния кожи и молочных желез, нарушениями липидного и углеводного профилей, эндотелиальной дисфункцией и повышением кардиометаболических рисков, снижением минеральной плотности костной ткани. На сегодняшний день наиболее эффективным методом коррекции разнообразных симптомов менопаузы является менопаузальная гормональная терапия; в качестве одного из ее вариантов в постменопаузе рассматривается применение тиболона – тканеселективного регулятора эстрогенной активности.
В обзоре представлена история изучения молекулы тиболона – синтетического стероида с эстрогенной, прогестагенной и андрогенной активностью. Механизм действия тиболона заключается в образовании трех активных метаболитов: 3-β-гидрокситиболона и 3-α-гидрокситиболона, которые отвечают за его эстрогенные эффекты и присутствуют преимущественно в неактивной сульфатированной форме, и Δ4-тиболона, который обладает прогестагенным и андрогенным свойствами. На фоне применения тиболона в постменопаузе отмечено эффективное устранение вазомоторных симптомов и ГУМС, повышение минеральной плотности костной ткани, наблюдались положительные эффекты в отношении сердечно-сосудистой и центральной нервной систем; при этом не отмечено стимулирующего влияния на эндометрий. Отдельно рассматривается механизм влияния тиболона на молочную железу. Таким образом, тиболон обладает избирательной эстрогенной активностью и регулирует действие в различных тканях, что делает его уникальным представителем класса STEAR.
Заключение: Тиболон является первым представителем селективных тканевых регуляторов эстрогенной активности. Разнообразные гормональные эффекты тиболона обусловлены действием нескольких ключевых метаболитов на различные ткани. На сегодняшний день тиболон может рассматриваться в качестве эффективной терапии для многих женщин в постменопаузе. Необходимо учитывать ряд особенностей действия тиболона и, исходя из этого, определять возможность назначения данной терапии для конкретной пациентки.

Вклад авторов: Ярмолинская М.И. – концепция и план исследования, анализ данных и выводы; Ярмолинская М.И., Колошкина А.В. – сбор данных, подготовка рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Ярмолинская М.И., Колошкина А.В. Возможности тканеселективной эстрогенной регуляции у пациенток в постменопаузе.
Акушерство и гинекология. 2024; 5: 32-43
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.117

тиболон

STEAR

тканеселективный регулятор

постменопауза

вазомоторные симптомы

маммографическая плотность

рак молочной железы

эндометрий

минеральная плотность костной ткани

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. 2021.
Sarri G., Pedder H., Dias S., Guo Y., Lumsden M.A. Vasomotor symptoms resulting from natural menopause: a systematic review and network meta-analysis of treatment effects from the National Institute for Health and Care Excellence guideline on menopause. BJOG. 2017; 124(10): 1514-23. https://dx.doi.org/10.1111/1471-0528.14619.
Ярмолинская М.И., Татарова Н.А., Касян В.Н., Петросян А.С. Эффективность негормональной терапии в лечении женщин с климактерическим синдромом. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021; 21(2): 91‑101.
Figueroa-Vega N., Moreno-Frías C., Malacara J.M. Alterations in adhesion molecules, pro-inflammatory cytokines and cell-derived microparticles contribute to intima-media thickness and symptoms in postmenopausal women. PLoS One. 2015; 10(5): e0120990. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120990.
Woollard K.J. Immunological aspects of atherosclerosis. Clin. Sci. (Lond). 2013; 125(5): 221-35. https://dx.doi.org/10.1042/CS20120576.
Vara D., Pula G. Reactive oxygen species: physiological roles in the regulation of vascular cells. Curr. Mol. Med. 2014; 14(9): 1103-25. https://dx.doi.org/10.2174/1566524014666140603114010.
Szmuilowicz E.D., Manson J.E., Rossouw J.E., Howard B.V., Margolis K.L., Greep N.C. et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause. 2011; 18(6): 603-10. https://dx.doi.org/10.1097/gme.0b013e3182014849.
Novella S., Heras M., Hermenegildo C., Dantas A.P. Effects of estrogen on vascular inflammation: a matter of timing. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012; 32: 2035-42. https://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.250308.
Yasui T., Uemura H., Tomita J., Miyatani Y., Yamada M., Kuwahara A. et al. Association of interleukin-8 with hot flashes in premenopausal, perimenopausal, and postmenopausal women and bilateral oophorectomized. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91: 4805-8. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-1100.
Santoro N., Epperson C.N., Mathews S.B. Menopausal symptoms and their management. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2015; 44(3): 497-515. https://dx.doi.org/10.1016/j.ecl.2015.05.001.
Trémollieres F. Assessment and hormonal management of osteoporosis. Climacteric. 2019; 22(2): 122-6. https://dx.doi.org/10.1080/13697137.2018.1555582.
Шляхто Е.В., Сухих Г.Т., Серов В.Н., Дедов И.И., Арутюнов Г.П., Сучков И.А. и др. Российские критерии приемлемости назначения менопаузальной гормональной терапии пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями. Согласительный документ РКО, РОАГ, РАЭ, ЕАТ, РАФ. Проблемы эндокринологии. 2023; 69(5): 115-36.
Gass M.L.S., Maki P., Shifren J.L., Schnatz P.F., Kaunitz A.M., Shapiro M. et al. NAMS supports judicious use of systemic hormone therapy for women aged 65 years and older. Menopause. 2015; 22(7): 685-6. https://dx.doi.org/10.1097/GME.0000000000000491.
Lv C., Zhang W., Tan X., Shang X., Găman M.A., Salem H. et al. The effect of tibolone treatment on lipid profile in women: A systematic review and dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacol. Res. 2021; 169: 105612. https://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105612.
Kenemans P., Speroff L.; International Tibolone Consensus Group. Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the International Tibolone Consensus Group. Maturitas. 2005; 51(1): 21-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2005.02.011.
Del Río J.P., Molina S., Hidalgo-Lanussa O., Garcia-Segura L.M., Barreto G.E. Tibolone as hormonal therapy and neuroprotective agent. Trends Endocrinol. Metab. 2020; 31(10): 742-59. https://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2020.04.007.
Kloosterboer H.J. Tissue-selectivity: the mechanism of action of tibolone. Maturitas. 2004; 48 (Suppl. 1): S30-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2004.02.012.
Kloosterboer H.J. Historical milestones in the development of tibolone (Livial®). Climacteric. 2011; 14(6): 609-21. https://dx.doi.org/10.3109/13697137.2011.580639.
Van Vliet N.P., Broess A.I.A., Peters J.A.M., van den Broek J.A.J., Leemhuis J.A.J., Zeelen F.J. An alternative synthesis of 17β-hydroxy-7α-methyl-19-nor-17α-pregn-5(10)-en-20-yn-3-one (Org OD14). Recl. Trav. Chim. Pays-Bas. 1986; 105(4): 111-5. https://dx.doi.org/10.1002/recl.19861050403..
de Gooyer M.E., Deckers G.H. Schoonen W.G., Verheul H.A., Kloosterboer H.J. Receptor profiling and endocrine interactions of tibolone. Steroids. 2003; 68(1): 21-30. https://dx.doi.org/10.1016/s0039-128x(02)00112-5.
Jelinek J., Kappen A., Schönbaum E., Lomax P. A primate model of human postmenopausal hot flushes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984; 59(6):1224-8. https://dx.doi.org/10.1210/jcem-59-6-1224.
Genazzani A.R., Petraglia F., Facchinetti F., Genazzani A.D., Bergamaschi M., Grasso A. et al. Effects of Org OD 14 on pituitary and peripheral beta-endorphin in castrated rats and post-menopausal women. Maturitas. 1987; Suppl 1: 35-48. https://dx.doi.org/10.1016/0378-5122(87)90041-7.
Markiewicz L., Gurpide E. In vitro evaluation of estrogenic, estrogen antagonistic and progestagenic effects of a steroidal drug (Org OD-14) and its metabolites on human endometrium. J. Steroid Biochem. 1990; 35(5): 535-41. https://dx.doi.org/0.1016/0022-4731(90)90196-y.
Tang B., Markiewicz L., Kloosterboer H.J., Gurpide E. Human endometrial 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase can locally reduce intrinsic estrogenic/progestagenic activity ratios of a steroidal drug (Org OD 14). J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1993; 45(5): 345-51. https://dx.doi.org/10.1016/0960-0760(93)90003-f.
Hanifi-Moghaddam P., Boers-Sijmons B., Klaassens A.H., van Wijk F.H., den Bakker M.A., Ott M.C. et al. Molecular analysis of human endometrium: short-term tibolone signaling differs significantly from estrogen and estrogen + progestagen signaling. J. Mol. Med. (Berl). 2007; 85(5): 471-80. https://dx.doi.org/10.1007/s00109-006-0146-1.
Archer D.F., Hendrix S., Gallagher J.C., Rymer J., Skouby S., Ferenczy A. Endometrial effects of tibolone. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(3): 911-8. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-2207.
Reis B.F., Lima S.M., Silva G.M., Francisco A.M., Barbosa L.C., Archangelo S.C. et al. Effects of low dose of tibolone on steroid receptors and Bcl-2 on the postmenopausal endometrium. Histol. Histopathol. 2016; 31(6): 629-34. https://dx.doi.org/10.14670/HH-11-706.
Huber J., Palacios S., Berglund L., Hänggi W., Sathanandan S.M., Christau S. et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women. BJOG. 2002; 109(8): 886-93. https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.2002.01338.x.
Völker W., Coelingh Bennink H.J., Helmond F.A. Effects of tibolone on the endometrium. Climacteric. 2001; 4(3): 203-8.
McCluggage W.G. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a review with emphasis on new developments and pathogenesis. Pathology. 2011; 43(5): 420-32. https://dx.doi.org/10.1097/PAT.0b013e328348a6e7.
de Vries C.S., Bromley S.E., Thomas H., Farmer R.D. Tibolone and endometrial cancer: a cohort and nested case-control study in the UK. Drug Saf. 2005; 28(3): 241-9. https://dx.doi.org/10.2165/00002018-200528030-00005.
Klaassens A.H., van Wijk F.H., Hanifi-Moghaddam P., Sijmons B., Ewing P.C., Ten Kate-Booij M.J. et al. Histological and immunohistochemical evaluation of postmenopausal endometrium after 3 weeks of treatment with tibolone, estrogen only, or estrogen plus progestagen. Fertil. Steril. 2006; 86(2): 352-61. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2005.12.077.
Vos R.M., Krebbers S.F., Verhoeven C.H., Delbressine L.P. The in vivo human metabolism of tibolone. Eur. Drug Metab. Dispos. 2002; 30(2): 106-12. https://dx.doi.org/10.1124/dmd.30.2.106.
Gompel A., Chaouat M., Jacob D., Perrot J.Y., Kloosterboer H.J., Rostene W. In vitro studies of tibolone in breast cells. Fertil. Steril. 2002; 78(2): 351-9. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(02)03203-x.
Conner P., Christow A., Kersemaekers W., Söderqvist G., Skoog L., Carlström K. et al. A comparative study of breast cell proliferation during hormone replacement therapy: effects of tibolon and continuous combined estrogen-progestogen treatment. Climacteric. 2004; 7(1): 50-8. https://dx.doi.org/10.1080/13697130310001651472.
Lundström E., Christow A., Kersemaekers W., Svane G., Azavedo E., Söderqvist G. et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density. Obstet. Gynecol. 2002; 186(4): 717-22. https://dx.doi.org/10.1067/mob.2002.121896.
Erel C.T., Senturk L.M., Kaleli S. Tibolone and breast cancer. Postgrad. Med. J. 2006; 82(972): 658-62. https://dx.doi.org/10.1136/pgmj.2005.037184.
Pasqualini J.R., Kloosterboer H.J. Estrone sulfatase and 17β-hydroxysteroid dehydrogenase activities in human breast cancer. Inhibitory effect by tibolone and its metabolites. Acta Obstet. Gynaecol. Scand. 1997; 76(167): 35.
DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe. BMJ. 2010; 340: b5463. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.b5463.
Higgins J.P., Jackson D., Barrett J.K., Lu G., Ades A.E., White I.R. Consistency and inconsistency in network meta-analysis: concepts and models for multi-arm studies. Res. Synth. Methods. 2012; 3(2): 98-110. https://dx.doi.org/10.1002/jrsm.1044.
Lee J.K., Yun H., Kim H., Yun B.H., Seo S.K. Tibolone and breast cancer. Menopausal Med. 2023; 29(3): 92-6. https://dx.doi.org/10.6118/jmm.23032.
Kenemans P., Speroff L.; International Tibolone Consensus Group. Tibolone: clinical recommendations and practical guidelines. A report of the Int. Tibolone Consensus Group. Maturitas. 2005; 51(1): 21-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2005.02.011.
Lello S., Capozzi A., Scambia G., Franceschini G. Tibolone and breast tissue: a review. Reprod. Sci. 2023; 30(12): 3403-9. https://dx.doi.org/10.1007/s43032-023-01295-9.
Cummings S.R., Ettinger B., Delmas P.D., Kenemans P., Stathopoulos V., Verweij P. et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 2008; 14; 359(7): 697-708. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0800743.
Sismondi P., Kimmig R., Kubista E., Biglia N., Egberts J., Mulder R. et al. Effects of tibolone on climacteric symptoms and quality of life in breast cancer patients--data from LIBERATE trial. Maturitas. 2011; 70(4): 365-72. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2011.09.003.
Formoso G., Perrone E., Maltoni S., Balduzzi S., Wilkinson J., Basevi V. et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 10(10): CD008536. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008536.pub3.
Landgren M.B., Bennink H.J., Helmond F.A., Engelen S. Dose-response analysis of effects of tibolone on climacteric symptoms. BJOG. 2002; 109(10): 1109-14. https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.2002.02020.x.
Barrionuevo P., Kapoor E., Asi N., Alahdab F., Mohammed K., Benkhadra K. et al. Efficacy of pharmacological therapies for the prevention of fractures in postmenopausal women: A Network meta-analysis. Clin. Endocrinol. Metab. 2019; 104(5): 1623-30. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2019-00192.
Anagnostis P., Galanis P., Chatzistergiou V., Stevenson J.C., Godsland I.F., Lambrinoudaki I. et al. The effect of hormone replacement therapy and tibolone on lipoprotein (a) concentrations in postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis. Maturitas. 2017; 99(2): 27-36. https://dx.doi.org/10.1016/j.maturitas.2017.02.009.
Casanova G., dos Reis A.M., Spritzer P.M. Low-dose oral or nonoral hormone therapy: effects on C-reactive protein and atrial natriuretic peptide in menopause. Climacteric. 2015; 18(1): 86-93. https://dx.doi.org/10.3109/13697137.2014.940309.
Lee J., Kim Y., Park H., Kim C., Cho S., Kim J. Clinical impact of hormone replacement therapy on atrial fibrillation in postmenopausal women: A nationwide cohort study. Clin Med. 2021; 10(23): 5497. https://dx.doi.org/10.3390/jcm10235497.
Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2019; 2015(8): k4810. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.k4810.
Gupta B., Mittal P., Khuteta R., Bhargava A. A comparative study of CEE, Tibolone, and DHEA as hormone replacement therapy for surgical menopause. J. Obstet. Gynaecol. India. 2013; 63(3): 194-8. https://dx.doi.org/10.1007/s13224-012-0297-7.
Gordon J., Peltier A., Grummisch J.A., Sykes Tottenham L. Estradiol fluctuation, sensitivity to stress, and depressive symptoms in the menopause transition: a pilot study. Front. Psychol. 2019; 10: 1319. https://dx.doi.org/10.3389/fpsyg.2019.01319.
Fluck E., File S.E., Rymer J. Cognitive effects of 10 years of hormone-replacement therapy with tibolone. J. Clin. Psychopharmacol. 2002; 22(1): 62-7. https://dx.doi.org/10.1097/00004714-200202000-00010.
Berlanga C., Mendieta D., Alva G., del Carmen Lara M. Failure of tibolone to potentiate the pharmacological effect of fluoxetine in postmenopausal major depression. Womens Health (Larchmt). 2003; 12(1): 33-9. https://dx.doi.org/10.1089/154099903321154121.
Kulkarni J., Gavrilidis E., Thomas N., Hudaib A.R., Worsley R., Thew C. et al. Tibolone improves depression in women through the menopause transition: A double-blind randomized controlled trial of adjunctive tibolone. Affect. Disord. 2018; 236: 88-92. https://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2018.04.103.
Pinto-Almazán R., Segura-Uribe J.J., Farfán-García E.D., Guerra-Araiza C. Effects of tibolone on the central nervous system: clinical and experimental approaches. Biomed. Res. Int. 2017; 2017: 8630764. https://dx.doi.org/10.1155/2017/8630764.

Поступила 15.05.2024

Принята в печать 21.05.2024

Ярмолинская Мария Игоревна, профессор РАН, д.м.н., профессор, заведующий отделом гинекологии и эндокринологии, руководитель центра «Диагностики и лечения эндометриоза», НИИ АГиР им. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; профессор кафедры акушерства и гинекологии,
СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, m.yarmolinskaya@gmail.com, SPIN-код: 3686-3605,
Researcher ID: P-2183-2014, Scopus Author ID: 7801562649, https://orcid.org/0000-0002-6551-4147
Колошкина Анастасия Владимировна, ординатор, НИИ АГиР им. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3, nastyasalukhova@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5200-7672.

Возможности тканеселективной эстрогенной регуляции у пациенток в постменопаузе

Ярмолинская М.И., Колошкина А.В.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме

Возможности ткане­селективной эстрогенной регуляции у пациенток в постменопаузе

Ярмолинская М.И., Колошкина А.В.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме

Возможности тканеселективной эстрогенной регуляции у пациенток в постменопаузе