Современная концепция превенции и ранней диагностики осложнений гестационного процесса и перинатальной охраны плода четко ориентирована на прегравидарный этап («нулевой» триместр) и ранние сроки становления всей фетоплацентарной системы, так как во многом в эти периоды начинается «программирование» особенностей развития и течения беременности [1–3]. Решение вопроса потери беременности не теряет своей актуальности в связи с тенденцией к возрастанию частоты данной патологии в России и в мире (15–27%), увеличению доли сверхранних и ранних преждевременных родов, числа соматически и репродуктивно отягощенных женщин и супружеских пар с привычным невынашиванием беременности [2–4]. В 25–57% наблюдений генез самопроизвольного выкидыша остается неустановленным [2].
На сегодня общепринятым является тот факт, что одним из главных механизмов реализации привычного невынашивания беременности является лютеиновая недостаточность со сниженной продукцией прогестерона или нарушенной гестагенной рецепцией эндометрия [2, 5–8]. Относительная или абсолютная прогестероновая недостаточность приводит к неполноценной децидуальной трансформации слизистой матки и повышенной сократительной активности миоцитов. Ж.К. Ди Ренцо (2017) показал, что большая часть самопроизвольных выкидышей (до 75%) обусловлена нарушениями имплантации [9]. В I триместре беременности до 60% спонтанных выкидышей вызвано прогестероновой недостаточностью [7, 8]. Другими важными факторами являются локальные и системные нарушения прогестерон-зависимого иммунного ответа материнского организма, играющие принципиальную роль на ранних стадиях становления фетоплацентарной системы. Иммунологический фактор привычного невынашивания является причиной 15–20% выкидышей [2–4, 8].
Значение прогестерона для сохранения и прогрессирования гестационного процесса определило его место в профилактике и лечении угрозы выкидыша [2]. Как известно, прогестерон способствует секреторной трансформации эндометрия; инициирует его последующее отторжение или переход в «предбеременное» состояние; снижает контрактильную активность миометрия, увеличивая потенциал покоя миоцитов; снижает перистальтическую активность маточных труб; увеличивает вязкость цервикальной слизи [1, 2, 5, 9]. Эпоха использования аналогов прогестерона началась после выделения A.F. Butenandt (1934) вещества, обладающего прогестероновой активностью, за что он был удостоен Нобелевской премии, и точной расшифровке структуры прогестерона K.H. Slotta [10]. Основным показанием для назначения препаратов натурального и синтетического прогестерона является недостаточность желтого тела, обуславливающая спорадическое и привычное невынашивание беременности и неудачи попыток сохранения и прогрессирования беременностей, наступивших с помощью вспомогательных репродуктивных технологий [10].
К настоящему времени накоплено большое число достоверных данных, доказывающих эффективность препаратов прогестерона в профилактике и терапии привычного невынашивания беременности, а также демонстрирующих его гравидопротективные свойства при ЭКО [11–13]. Однако до настоящего времени продолжается поиск оптимальных лекарственных средств и форм на основе прогестерона, а также их дозировок в различных клинических ситуациях, которые могли бы применяться в акушерстве с прегравидарного этапа и ранних сроков беременности, а также отвечать высоким требованиям безопасности и комплаентности [14]. Общепризнанной профилактической и лечебной тактикой, имеющей широкий диапазон клинического применения, является использование микронизированного прогестерона [2, 4, 7]. Микронизированный прогестерон (МП) включен как в российские, так и в ведущие международные клинические рекомендации и Протоколы ведения женщин на прегравидарном этапе, в программах ВРТ и во время беременности (ACOG, ASRM, FIGO, SMFM и др.), в том числе для предупреждения преждевременных родов [14–18]. Микронизированный прогестерон, естественный прогестерон, подобен тому, который вырабатывается в желтом теле и плаценте. Микронизированный прогестерон можно использовать в виде оральной капсулы, вагинального геля или вагинального суппозитория. Ипрожин – капсулы, содержащие МП в дозировке 100 мг и 200 мг, также показаны для вагинального и перорального приема. При пероральном введении МП метаболизируется в печени и теряет свою активность, что приводит к непостоянной концентрации в крови и более частым побочным эффектам. Однако при введении через влагалище МП предотвращает эффект первого прохождения через печень, быстро всасывается, повышая биодоступность, непосредственно влияет на матку и поддерживается в высокой концентрации в сыворотке [4, 15].
Прогестерон необходим для поддержания беременности. Однако до настоящего времени не ясно, повышает ли применение прогестерона в первом триместре беременности число живорождений среди женщин с идиопатическими повторными выкидышами в анамнезе [11]. G. Saccone, C. Schoen (2017) провели мета-анализ 10 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 1586 женщин с привычным невынашиванием беременности. Было показано, что препараты прогестерона (независимо от его лекарственной формы) могут снизить частоту повторных выкидышей до 16 и более недель (RR 0,72, 95% CI 0,53–0,97), повысить частоту живорождений (RR 1,07, 95% CI 1,02–1,15) и являются безопасными для плода [12].
С целью оценки эффективности применения вагинальной формы микронизированного прогестерона с лютеиновой фазы фертильного цикла у женщин с привычной потерей беременности M.D. Stephenson, D. McQueen (2016) провели когортное проспективное исследование 116 женщин с двумя или более необъяснимыми репродуктивными потерями в сроки до 10 недель гестации [15]. Микронизированный прогестерон назначался в дозе 100–200 мг каждые 12 часов, начиная с 3 дня после всплеска ЛГ (лютеинового старта), если экспрессия ядерного циклина E эндометрия (nCyclinE) была повышена (> 20%). Женщины с нормальным уровнем nCyclinE (≤20%), которые не получали МП, составили контрольную группу. При этом благоприятные исходы гестации были выше у женщин, которым назначали влагалищный МП по сравнению с контролем: 68% (86/126) против 51% (19/37) (RR 2,1 (95% CI 1,0–4,4) [15].
В отношении эффективности включения микронизированного прогестерона в ранние сроки гестации в комплекс мероприятий по профилактике и лечению невынашивания беременности было также проведено исследование В.Е. Радзинского, И.М. Ордиянц (2017). Применение МП в I триместре беременности показало высокую эффективность у пациенток с угрожающим ранним выкидышем. 29 из 30 (96,7%) женщин с угрожающим прерыванием в группе женщин, использовавших МП, беременность удалось сохранить и пролонгировать до доношенного срока, в то время как в группе отказавшихся от лечения – только у 19 (59,4%). Авторами также было показано, что своевременное восстановление влагалищного биоценоза способствует нормализации течения беременности [2].
Крайне важным не только для сохранения и прогрессирования беременности, но и предотвращения плаценто-ассоциированных осложнений (потеря беременности, преэклампсия, антенатальная гибель плода и др.) является обеспечение оптимальных условий при начальных стадиях инвазии трофобласта [1, 3]. В этой связи интерес представляет исследование M. Turgal, E. Aydin, O. Ozyuncu (2017), целью которого явилось сравнение влияния перорального применения микронизированного прогестерона (ОМП) на объемные характеристики структур плодного яйца и плаценты в первом триместре с использованием трехмерного ультразвукового исследования и метода XI VOCAL при угрожающем прерывании беременности. В этом рандомизированном контролируемом исследовании принимали участие 60 женщин с угрожающим абортом и одноплодной беременностью от 6 до 9 недель. Одна группа женщин принимала OMП (400 мг/день) (n=30), другие пациентки препарат не получали (контрольная группа (n=30)). У пациенток проводилась оценка объема плодного яйца, амниотической полости и эмбриона в начале недели и через 4 недели. После лечения разница в объеме плаценты была достоверно выше в группе OMП (336%, CI 67–1077), чем в контрольной группе (141%, CI 29–900) (p=0,007). Средние различия других объемных характеристик между группой, получавшей OMП, и контрольной группой не были статистически значимыми [19].
Как показали наши исследования [3], индивидуализированная тактика ведения беременности у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе с включением на прегравидарном этапе и в первую половину гестации микронизированного прогестерона, обусловила значительное снижение частоты осложнений по отношению к группе женщин, не получавших МП: угрозы прерывания беременности – в 1,6 раза, плацентарной недостаточности (ПН) – в 1,3 раза (40 против 53,3%), преэклампсии – в 1,2 раза, на 86% – плацентарной недостаточности и СЗРП [3]. Проведение медикаментозной профилактики ПН с ранних сроков гестации позволило избежать прогрессирования и развития тяжелых форм задержки роста плода и гипоксии [3]. При включении в профилактику микронизированного прогестерона у женщин развивалась только компенсированная ПН (40%), в 57% представленная изолированными нарушениями кровотока в маточных артериях или артерии пуповины, в 43% – в сочетании с незначительным отставанием плода, маловодием и преждевременным созреванием плаценты. Таким образом, нами было показано, что проведение прегравидарной подготовки с включением не менее чем на 3 цикла микронизированного прогестерона у женщин с поздними репродуктивными потерями в анамнезе способствует снижению частоты и тяжести гестационных осложнений, улучшению перинатальных исходов и снижению перинатальной заболеваемости [3].
В многоцентровом исследовании ТРИСТАН-1 [4] проведена оценка особенностей течения беременности с 8 до 22 недель у женщин с привычной потерей беременности, получавших и не получавших прегравидарную подготовку микронизированным прогестероном с последующим его приемом на протяжении указанных сроков гестации. Из 800 женщин с привычным выкидышем (из 31 исследовательского центра России), принявших участие в исследовании, 383 пациентки получали прегравидарную подготовку в фертильном цикле микронизированным прогестероном интравагинально 200–400 мг/сут. и далее в течение беременности, 417 беременных стали использовать МП только после диагностики прогрессирующей маточной беременности (интравагинально 200–400 мг/сут.). Были проанализированы особенности течения данной беременности: наличие осложнений, госпитализации и их продолжительность, а также комплаентность и число побочных эффектов. В результате проведения данного исследования авторами был сделан вывод о снижении риска прерывания беременности при применении МП, начиная с фертильного цикла и далее до 22 недель беременности по сравнению с применением микронизированного прогестерона только после 8 недель, OR=0,306 (95% CI 0,148–0,633), что согласуется с ранее проведенными исследованиями [6, 7]. Начало применения МП на фоне уже наступившей беременности (даже при назначении его до 6 недель гестации, сразу после получения положительного теста на беременность) менее эффективно в превенции потерь беременности, что показало также исследование PROMISE [11]. В данном исследовании частота живорождений составила 65,8% в группе женщин, получавших МП и 63,3% в группе, получавших плацебо (OR 1,04; 95% CI 0,94–1,15).
В многоцентровом исследовании ТРИСТАН-2 была проведена оценка акушерских и неонатальных исходов беременности с 22 недель у женщин с привычным невынашиванием, получавших и не получавших прегравидарную подготовку и терапию МП [20]. Всего в исследовании приняли участие 743 женщины на сроке беременности 22–24 недели с диагнозом привычный выкидыш (2 и более самопроизвольных прерываний беременности в анамнезе). 369 женщин получали МП в лютеиновой фазе фертильного цикла до наступления беременности и в течение первой ее половины (интравагинально 200–400 мг/сут), 374 беременных начали прием препарата МП в той же дозировке только после подтверждения прогрессирующей маточной беременности и в течение ее первой половины. Все пациентки, вошедшие в исследование, получали терапию микронизированным прогестероном во второй половине беременности (интравагинально 200–400 мг/сут) при наличии клинических признаков угрожающего прерывания беременности. Основным критерием эффективности проводимой терапии являлась частота преждевременных родов до 34 недель беременности. В группе прошедших прегравидарную подготовку МП частота преждевременных родов составила 8,9% (2,0% преждевременных родов на сроке ≤33+6 недель), в группе женщин, начавших прием МП только после подтверждения наступления беременности, – 9,6% (1,7% преждевременных родов на сроке ≤33+6 недель), p>0,05, что соответствует общепопуляционному уровню в мире. При этом очень ранние (до 28 недель) и ранние (28–30+6 недель) преждевременные роды в группах не наблюдались. Авторами был сделан вывод, что применение микронизированного прогестерона является эффективным средством для профилактики преждевременных родов у пациенток группы риска с привычным выкидышем независимо от проведенной ранее прегравидарной подготовки. Соответственно, пациенток группы риска преждевременных родов необходимо рассматривать в качестве целевой популяции для рутинного назначения микронизированного прогестерона во второй половине беременности.
На рабочем совещании группы экспертов акушеров-гинекологов было доложено, что МЗ РФ с 2017 г. зарегистрировал пероральный путь введения МП при беременности (в дополнение к вагинальному) [15], что обеспечивает индивидуализированный подход к выбору схемы и путь применения препарата в зависимости от клинической ситуации. Микронизированный прогестерон имеет следующие акушерские показания: привычное невынашивание; угроза прерывания беременности на ранних сроках; беременность в результате ВРТ; предупреждение преждевременных родов в группе риска. При этом отмечено, что оптимальный путь назначения МП у женщин с привычным невынашиванием – вагинальный, благодаря целевой доставке препарата к плодовместилищу и достижению полноценной секреторной и децидуальной трансформации эндометрия [10, 15, 21]. На этапе прегравидарной подготовки оптимальная рекомендуемая доза – 400 мг [10, 16]. При появлении в I триместре кровянистых выделений из половых путей и болей внизу живота рекомендуется использование до 600 мг МП в сутки [15] с последующим переходом после купирования симптомов на 400 мг, а после 16 недели – снижение ее до 200 мг. Наличие кровянистых выделений из половых путей не является противопоказанием для вагинального применения и не приводит к снижению эффективности лечения [16]. Однако с учетом предпочтений пациенток возможно пероральное применение препарата в аналогичной дозировке (600 мг) до купирования острых симптомов с последующим переходом на вагинальный путь введения. Принимая во внимание повышенную тревожность беременной, сопутствующую угрозе прерывания [4, 15], целесообразно сочетанное применение препарата микронизированного прогестерона (400 мг вагинально и 200 мг перорально) для усиления анксиолитического действия МП [16, 20, 21]. Вагинальный путь применения не противопоказан при нарушениях влагалищного микроценоза, однако до излечения дисбиоза он может быть заменен на пероральный. Беременные с укорочением шейки матки до 25 мм в отсутствие клинических симптомов угрожающего прерывания, а также с преждевременными родами в анамнезе относятся к группе риска досрочного завершения гестации. В таких наблюдениях показано назначение МП для предупреждения преждевременной родовой деятельности. Согласно имеющейся доказательной базе, оптимальный путь введения – вагинальный, в дозе 200 мг до 34 недель беременности [16].
Преждевременные роды (ПР) являются одним из наиболее распространенных осложнений беременности, и в первую очередь они связаны с повышенной неонатальной смертностью и многочисленными заболеваниями, возникающими в последующем у недоношенных детей, включая церебральный паралич и нарушения развития [9, 16, 20–23]. Осложнения, связанные с недоношенностью, являются лидирующей причиной смертности детей в возрасте до 5 лет, что составило в 2015 г. около 1 млн случаев детской летальности в мире. Наиболее эффективным методом борьбы с ПР является их прогнозирование и профилактика. Факторы риска ПР включают в себя: укорочение шейки матки (истмико-цервикальную недостаточность, ПР в анамнезе, многоплодие, этническая принадлежность, курение, аномалии строения матки, инструментальные внутриматочные манипуляции в анамнезе и конизация шейки матки). Среди этих факторов наличие ПР в анамнезе и укорочение шейки матки являются наиболее важными прогностически неблагоприятными факторами [9, 24, 25]. Частота истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН) как одной из ведущих причин поздних репродуктивных потерь и ранних ПР достигает 20% в общей популяции беременных, а среди женщин с привычным невынашиванием – до 35–37%. Дополнительная терапия прогестероном является одним из немногих проверенных эффективных методов профилактики ПР у женщин со спонтанными ПР в анамнезе и у женщин с короткой ШМ [20, 24, 26]. Еще в 2012 г. FIGO, и далее Экспертным советом в рамках 16-го Всемирного конгресса по репродукции человека (2015), рекомендовано применение препаратов микронизированного прогестерона вагинально для профилактики ПР при одноплодной беременности при длине шейки матки 25 мм и менее (при сроке гестации 19–24 нед.). Прогестерон оказывает миорелаксирующее действие на миометрий, модулируя активность калиевых каналов, а его нейрометаболит аллопрегнанолон оказывает воздействие на центральный механизм регуляции синтеза окситоцина, что минимизирует риск ПР. Трансвагинальное лечение прогестероном у беременных женщин может быть эффективным в предотвращении ПР благодаря подавлению механизмов созревания шейки матки и действию возрастающей продукции аллопрегнанонола на центральные механизмы блокирования окситоцина, продуцируемого магноцеллюлярными клетками гипоталамуса. Любой механизм может задержать начало родов путем прерывания афферентного рефлекторного пути Фергюсона. Применение микронизированного прогестерона при ИЦН (вагинально) оказывает позитивное влияние на поддержание нормального микроценоза влагалища, создавая благоприятный фон для формирования нормального вагинального эпителия, утолщения и увеличения эластичности клеток промежуточного слоя, размножения бактерий рода Lactoballus.
В настоящее время для профилактики ПР используются 2 вида терапии прогестероном: еженедельная внутримышечная инъекция 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата и ежедневное вагинальное введение микронизированного геля прогестерона, вагинального суппозитория или перорально-вагинальной капсулы (Ипрожин, ITALFARMACO, Италия). Эффективность терапии прогестероном для предотвращения ПР зависит от пути введения, формы, дозы препарата и показаний к проведению [22]. У беременных с ПР в анамнезе в ряде исследований использовался МП в дозе 100 мг [24, 26], тогда как у женщин с короткой ШМ наиболее эффективным оказалось использование 200 мг МП [27, 28]. Тем не менее, поскольку ни одно исследование не сравнивало эффективность 100 и 200 мг МП, нет достоверных данных о том, какая дозировка оказывает большее влияние на профилактику ПР. Влагалищная форма МП с дозировкой 200 либо 400 мг рекомендована рядом исследователей при многоплодной беременности [29, 30–32] или в качестве поддерживающего лечения после токолиза. Однако оптимальная доза МП и его эффективность при многоплодной беременности и угрожающих ПР требует дополнительных доказательств [24, 26]. Терапию рекомендуют начинать с 16 до 24 недель беременности у женщин с ПР в анамнезе и с 18 до 24 недель у женщин с короткой ШМ. Терапия должна продолжаться до 34 или 36 недель беременности до разрыва оболочек или начала родов. Тем не менее, существует определенный недостаток данных для доказательства оптимального гестационного возраста начала и окончания терапии [24, 26].
Препарат Ипрожин в качестве действующего вещества содержит натуральный микронизированный прогестерон, зарегистрирован в ЕС и в РФ. Использование в препарате Ипрожин арахисового масла с самой высокой вязкостью (75,9 мм2/с) обеспечивает высокую биодоступность натурального прогестерона [26]. Микронизация прогестерона с внесением его в липосферы увеличивает степень абсорбции действующего вещества и решает проблему биодоступности прогестерона.
Недавнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование OPPTIMUM, оценивающее эффективность профилактики преждевременных родов при использовании вагинального пути введения МП, показало противоречивые результаты [27]. В этом исследовании 1228 женщин из группы высокого риска (в анамнезе ПР<34 недель, длина ШМ ≤25 мм или положительный фибронектиновый тест) получали вагинальные суппозитории с 200 мг микронизированного прогестерона или плацебо в такой же форме ежедневно с 22–24 недель и до 34 недель беременности. Это исследование до сих пор является крупнейшим в оценке эффективности использования вагинальной формы МП для профилактики ПР у женщин группы риска, но оно не показало какого-либо влияния терапии МП на частоту ПР и перинатальные исходы. Однако недавний метаанализ, включающий и результаты исследования OPPTIMUM, показал, что терапия МП значительно снижает риск ПР, неонатальной заболеваемости и смертности у женщин с одноплодной беременностью и короткой ШМ [28]. Авторами было показано, что вагинальное применение МП и серкляж шейки матки одинаково эффективны для предотвращения преждевременных родов и улучшения перинатальных исходов у женщин с одноплодной беременностью, предшествующими спонтанными преждевременными родами и короткой шейкой матки при УЗИ во II триместре. Выбор лечения будет зависеть от дополнительных неблагоприятных маркеров, предполагаемой эффективности вмешательств и предпочтений пациентки/врача [29].
Многоплодная беременность по сравнению с одноплодной влечет за собой более высокий риск возникновения ПР и большей частоты выявления короткой ШМ [20, 30–33]. Тем не менее, большинство исследований, проведенных до настоящего времени, выявили, что терапия препаратами МП при многоплодной беременности значимо не снижала риск ПР. ACOG и SMFM пришли к выводу, что эффективность терапии прогестероном при многоплодной беременности не имеет достаточных доказательств [16]. Недавний метаанализ E. Schuit, S. Stock (2014) также показал, что как внутримышечная, так и вагинальная терапия препаратами прогестерона неэффективна для улучшения перинатальных исходов при многоплодной беременности [31]. Однако в рандомизированных исследованиях, в которых использовались вагинальные суппозитории МП 200 или 400 мг, приводили к увеличению интервала между началом терапии и родами, повышению гестационного возраста к моменту родов, увеличению массы тела новорожденного. В метаанализе, выполненном A. Suhag (2018) [33], терапия вагинальной формой МП была связана с более низкой частотой ПР, большим гестационным возрастом и более низкой частотой развития сепсиса у новорожденных. Важным является рассмотрение вопроса возможной пролонгации гравидопротективной терапии микронизированным прогестероном после эффективно проведенного токолиза. Применение препарата Ипрожин как в монотерапии, так и совместно с другими препаратами (адреномиметики, селективные блокаторы кальциевых каналов II класса), показано для проведения длительной поддерживающей терапии.
Прогестерон становится общепринятым для предотвращения повторных спонтанных преждевременных родов. Однако не существует единого мнения относительно эффективных путей введения и доз прогестерона, которые следует использовать. В исследовании, проведенном S. Ashoush, O. El-Kady и соавт. (2017), были пронализированы частота и срок самопроизвольных преждевременных родов и перинатальные исходы у 212 женщин с одноплодной беременностью и ПР до 37 недель в анамнезе, получавших 100 мг перорально микронизированного прогестерона, каждые шесть часов, начиная с 14–18 недель до 37 недель или родов по сравнению с идентичной группой плацебо. В группе женщин, получавших МП перорально, роды произошли в более позднем гестационном сроке и отмечался более длительный интервал между токолизом и родами (35,4 недели против 33,9 недели, р=0,01 и 87 дней против 36 дней, р<0,001 соответственно). Относительный риск спонтанных преждевременных родов составил 0,7 (95% CI 0,54–0,92, р=0,01). При использовании МП отмечались более низкие показатели неонатальной смертности (7,3% против 25,2%, р<0,001) и меньшие сроки нахождения новорожденных в отделении интенсивной терапии (р=0,008). В обеих группах была одинаковая частота оперативных родов и послеродовых осложнений. Из нежелательных явлений отмечалось незначительное головокружение у беременных (29,1% против 9,8%, р=0,002), сонливость (41,6% против 19,7%, р=0,002) и сухость влагалища (20,8% против 8,7%, р=0,03). Таким образом, пероральный МП эффективен для предотвращения самопроизвольных преждевременных родов. Дополнительные преимущества перорального введения, доступность и высокий профиль безопасности позволяют рекомендовать его, по крайней мере, для дальнейших исследований [34].
Достаточно много исследований посвящено сравнительной оценке эффективности и безопасности применения препаратов МП в рамках программ вспомогательных репродуктивных технологий. В частности, в исследовании А.И. Малышкиной, С.Б. Назарова и соавт. (2018) была показана эффективность различных препаратов МП, применявшиеся у женщин, планировавших экстракорпоральное оплодотворение, по 600 мг в сутки в форме вагинальных капсул для поддержания лютеиновой фазы в циклах ЭКО. Совокупная частота наступления беременности составила 42,95 и 41,74% в группах различных препаратов МП соответственно. Частота завершения беременности родами составила 32,21 и 33,04%, препараты имели схожий профиль безопасности. Нежелательных побочных реакций у пациенток сравниваемых групп не зарегистрировано [21].
Препараты прогестерона хорошо изучены с точки зрения безопасности. Так, ни в одном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании не установлено негативного влияния микронизированного прогестерона на неонатальную и детскую (до 2 лет) заболеваемость и летальность [24, 26].
Более того, крайне важным эффектом прогестерона и его метаболитов является эффект нейропротекции развивающегося мозга плода, что имеет принципиальное значение при преждевременных родах [35, 36]. Физиологическое течение беременности способствует формированию множества адаптационных механизмов в головном мозге и организме беременной, необходимых для фетального роста и развития, протекции плода от неблагоприятного антенатального программирования, защите ЦНС плода и формированию адекватных нейропсихических связей и реакций, а также предотвращению включения механизма преждевременных родов [35]. Стероидные гормоны при этом играют, безусловно, ключевую роль, а среди них – прогестерон (долгое время рассматривающийся исключительно как програвидарный гормон) и его метаболиты, включая нейростероид – аллопрегнолон [36]. Нейро- и гравидопротективное влияние аллопрегнанолона (АПН) в головном мозге рассматривается с нескольких сторон: 1 – механизм, индуцируемый АПН в поздние сроки гестации в мозге беременной и защищающий плод от возможного неблагоприятного влияния глюкокортикоидов матери; 2 – воздействие АПН на центральный механизм регуляции синтеза окситоцина, минимизирующее риск преждевременных родов; 3 – его нейропротективное влияние на мозг плода при нарушениях кровообращения и инсультах; 4 – влияние неадекватной выработки аллопрегнанолона на развитие ЦНС в целом и возможность отдаленных нарушений нервно-психического статуса у детей и подростков. Касаясь проблем, связанных с преждевременным развитием родовой деятельности и нейропротективными свойствами прогестерона, хотелось бы отметить, что А. Trotter, J. Steinmacher (2012) было проведено исследование, в котором приняли участие дети, рожденные на гестационном сроке 29 недель с экстремально низкой массой тела. Целью исследования было определение воздействия заместительной терапии прогестероном на их нервно-психическое развитие. Результаты исследования убедительно показали, что при достижении детьми 5-летнего возраста группа детей, получавших прогестерон, показала лучшие когнитивные и неврологические результаты: у них был ниже риск развития церебрального паралича, нарушений мышечного тонуса и офтальмологической рефракции [23]. Следует отметить, что до настоящего времени данный вариант гормональной нейропротекции не применяется в клинической практике. Кроме того, были проведены перспективные исследования, в результате которых появились обоснованные предположения, что прогестероновый дефицит у матери при беременности может вызвать в дальнейшем развитие аутизма у детей [35]. Поэтому L. Dodds, D.B. Fell (2011) утверждают, что поддержание определенного нормального уровня прогестерона в течение всей беременности имеет чрезвычайно большое влияние на перинатальное нейропрограммирование [36]. Безусловно, дальнейшие исследования в этой области по оценке эффективности применения препаратов микронизированного прогестерона в отношении его нейропротективных свойств при преждевременных родах могли бы существенно расширить не только наши знания о патогенезе инвалидизации недоношенных, но и сферу практического применения данных препаратов.
Заключение
Таким образом, на сегодняшний день является хорошо доказанным, обоснованным и рекомендованным различными национальными клиническими протоколами применение микронизированного прогестерона у женщин с высоким риском потери беременности (привычным невынашиванием, антенатальной гибелью плода в анамнезе, неразвивающейся беременностью и хроническим эндометритом) на этапе прегравидарной подготовки и с ранних сроков гестации. Существенное повышение числа живорождений у женщин, страдавших привычным невынашиванием, является главным доказательством эффективности применения МП. В отношении снижения риска преждевременных родов у женщин с короткой шейкой матки (особенно, бессимптомной), у беременных, имевших преждевременные роды в анамнезе, при многоплодной беременности, доказанным является позитивный эффект препаратов МП на перинатальные исходы и снижение инвалидизации детей. Высокая биодоступность препарата Ипрожин открывает большие перспективы в акушерско-гинекологической практике и репродуктивной медицине. Препарат Ипрожин сочетает высокую эффективность применения с доказанной в клинических исследованиях и широкой практике безопасностью, а также возможность применения оригинальной капсулы вагинально и перорально в зависимости от клинической ситуации, показаний, предпочтений пациентки и врача.
Дополнительные исследования необходимы для обоснования назначения МП в отношении нейропротекции при недоношенной беременности, а также для снижения частоты плацентарной недостаточности, рецидивирования ретрохориальных гематом, задержки роста плода и преэклампсии. Кроме того, необходим дифференцированный подход к выбору пути введения и дозировке препарата при той или иной репродуктивной и акушерской патологии с учетом индивидуальных особенностей организма женщины и нюансов клинической картины.
