Микронутриентный статус женщин с нарушением репродуктивной функции в Северо-Западном регионе Российской Федерации

Беспалова О.Н., Жернакова Т.С., Шенгелия М.О., Загайнова В.А., Пачулия О.В., Коган И.Ю.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия
В современном мире человечество испытывает метаболическую пандемию вследствие недостаточности микроэлементов. В разных популяциях уровни витамина D, фолатов и полиненасыщенных жирных кислот отличаются. Среди женщин с репродуктивными потерями и бесплодием данная проблема недостаточно изучена. Цель: Оценить показатели микронутриентного статуса в когорте женщин с различными репродуктивными нарушениями в анамнезе в Северо-Западном регионе РФ и их взаимосвязь с показателями иммунологического профиля. Материалы и методы: В исследование включены 299 женщин из базы НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта (Санкт-Петербург) в период с 2017 по 2022 гг., которые имели бесплодие в анамнезе. Данные пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от репродуктивного анамнеза: 1-ю группу (n=131) составили женщины с первичным бесплодием, 2-ю группу (n=168) – с вторичным бесплодием (как со срочными родами в анамнезе, так и с одним и более случаем репродуктивной потери (самопроизвольный выкидыш, неразвивающаяся беременность)). Далее у женщин данных групп на этапе планирования беременности (за 3 месяца до предполагаемого зачатия) исследовали различные показатели микронутриентного статуса в плазме и сыворотке крови и иммунологического профиля в периферической крови. Для исследования микронутриентного статуса были использованы: метод хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах для оценки циркулирующих уровней 25(ОН)D (витамина D) в образцах сыворотки крови; хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах для оценки гомоцистеина в плазме крови (лаборатория ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»); газовая хроматография с масс-спектрометрией для определения индекса омега-3 (лаборатория «Гемотест»). Для исследования иммунологического профиля были определены: функциональная активность и уровень NK-клеток (NK% (CD3-CD(16+56)+, NKT% (CD3+CD(16+56)+, NK спонтанно активированные (CD107a), NK индуцированно активированные (CD107a)) методом проточной цитофлуориметрии; антифосфолипидные антитела: волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, 2-гликопротеину, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилинозитолу, аннексину, протромбину и содержание антител к хорионическому гонадотропину (ХГЧ) (IgG) методом ИФА (отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта). Целевыми значениями для пациенток репродуктивного возраста были выбраны следующие значения: витамин D≥30 нг/мл; гомоцистеин <7 мкмоль/л; индекс омега-3 ≥8%. Результаты: В группе женщин с первичным бесплодием уровень витамина D (n=55) составил 31,90 (20,65; 40,75) нг/мл, тогда как в группе с вторичным бесплодием (n=74) – 24,70 (18,00; 34,00) нг/мл. В обеих группах уровень гомоцистеина по медиане превысил целевые значения и составил (n=79) 7,7 (6,0; 9,0) мкмоль/л и (n=100) 7,3 (5,9; 3,6) мкмоль/л, в 1-й и во 2-й группе соответственно. Индекс омега-3 в группе женщин с первичным бесплодием (n=14) составил 6,5 (5,1; 7,6)%, с вторичным (n=42) – 5,2 (4,4; 5,9)%. Однако статической разницы между группами обнаружено не было (p<0,062). Уровни витамина D и гомоцистеина между двумя группами также статистически значимо не отличались. В связи с этим последующий анализ данных показателей проведен независимо от типа бесплодия, целиком в общей когорте пациентов. Так в общей когорте женщин с бесплодием частота дефицита витамина D (<20 нг/мл) составила 38/129 (29,46%), недостаточность (20– 30 нг/мл) – 35/129 (27,13%), нормальный уровень – 56/129 (43,41%). Целевой уровень гомоцистеина (менее 7 мкмоль/л) обнаружен у 79/179 (44,13%), а нецелевые значения (более 7 мкмоль/л) – у 100/179 (55,87%). Критически низкий индекс омега-3 (<4%) встречался у 5/56 (8,93%), недостаточный (4–8%) – у 46/56 (82,14%), а оптимальный (>8 %) – у 5/56 (8,93%). При корреляционном анализе была обнаружена прямая средняя взаимосвязь между показателями витамина D и индекса омега-3 (rs=0,5; p<0,01) и между уровнем гомоцистеина и антителами к ХГЧ (rs=0,5; p<0,01), а также обратные взаимосвязи между витамином D и иммунологическими показателями: антителами к β2-гликопротеину (rs=-0,34; p=0,04), NK% (rs=-0,4; p=0,03); и индексом омега-3 и антителами к кардиолипину (rs=-0,47; p=0,03). Между остальными показателями значимых корреляционных связей обнаружено не было. Показано, что значение индекса омега-3 изменяется в зависимости от уровня витамина D (H=12,5; p=0,002). Так, у женщин с дефицитом витамина D медианный уровень индекса омега-3 был самый низкий и составлял 4,2 (3,8; 4,6) %, что статистически значимо ниже, чем у женщин с недостаточностью витамина D, где его уровень составил 5,5 (4,6; 7,1)% (p=0,012) и ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем витамина D, где данный показатель был самый высокий и соответствовал 5,85 (5,2; 6,9)% (p=0,002).При уровне в сыворотке крови у женщин витамина D <20 нг/мл, показан риск выявления критически низкого уровня индекса омега-3 (OR=14,4 (1,23–168,51), p<0,05). Заключение: У когорты женщин с репродуктивными неудачами и бесплодием, согласно данным нашего исследования, наблюдается высокая частота дефицита витамина D, высокий уровень гомоцистеина и низкий индекс омега-3. Выявлены корреляции между показателями микронутриентного статуса и иммунологического профиля, которые могут быть факторами нарушения репродуктивной функции.

Ключевые слова

гомоцистеин
индекс омега-3
витамин D
прегравидарная подготовка
бесплодие
повторные репродуктивные потери

Доказано, что микронутриенты (витамины и минералы) абсолютно необходимы для нормального протекания обмена веществ и всех жизненных функций у человека. По данным ВОЗ, человечество в XXI в. испытывает метаболическую пандемию [1]. Более 2 млрд человек страдают «скрытым голодом» или дефицитом витаминов и других микронутриентов вследствие неправильного питания, малоподвижного образа жизни в совокупности с вредными привычками и факторами окружающей среды. Так, сочетанный дефицит трех и более витаминов наблюдается более чем у 70% женщин Российской Федерации [2].

Как известно, современная медицина задала курс на персонификацию методов лечения и профилактики заболеваний, что непосредственно касается и прегравидарной подготовки. Обеспеченность организма витаминами играет важную роль для поддержания репродуктивного здоровья пары – успешного зачатия, течения беременности и родов. В России отсутствуют широкомасштабные многоцентровые эпидемиологические исследования, оценивающие распространенность дефицита и недостаточности микроэлементов в различных географических широтах. В разных популяциях уровень микронутриентов может сильно отличаться из-за различий в климатических зонах, этнической принадлежности, культуры питания и соматических заболеваниях. Среди женщин с репродуктивными потерями и бесплодием в анамнезе проблема коррекции витаминного статуса изучена недостаточно.

Таким образом, цель нашего исследования – оценить частоту дефицитов микронутриентов (витамин D, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) и гомоцистеин) и их связь с иммунологическими параметрами (функциональная активность и уровень NK-клеток периферической крови, антитела (АТ) к кардиолипину, к β2-гликопротеину-1, волчаночный антикоагулянт, АТ к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте, антитела к аннексину V, к протромбину, содержание АТ к хорионическому гонадотропину (ХГЧ) (IgG)) у женщин, планирующих беременность, с бесплодием в анамнезе в Северо-Западном регионе России.

В настоящее время наиболее часто исследуемым и обсуждаемым в научном мире нутриентом является витамин D (25(ОН)D) – жирорастворимый стероидный гормон. 80% витамина D вырабатывается эндогенно кожей в ответ на ультрафиолетовые лучи класса В в результате превращения 7-дегидрохолестерина, а 20% – поступает в организм с продуктами питания. Наличие рецепторов витамина D (VDR) в овариальной ткани, эндометрии, фаллопиевых трубах, плаценте и гипофизе, позволяет предположить, что витамин D является важным регулятором репродуктивного здоровья женщины [3]. В репродуктивной системе витамин D выполняет несколько аутокринных и эндокринных функций. К ним относятся регуляция пролиферации эндометрия и экспрессии генов, участвующих в рецептивности эндометрия [4, 5]. Витамин D играет важную роль в механизме иммуномодуляции на границе мать-плод. Он в определенной степени изменяет соотношение Th1/Th2 и регуляторных T-клеток/Th17, а также влияет на активность NK-клеток и выработку цитокинов для снижения частоты повторных репродуктивных потерь. Кроме того, витамин D модулирует рекрутирование примордиальных фолликулов посредством регуляции выработки антимюллерова гормона [6, 7].

Дефицит витамина D эксперты оценивают как новую пандемию XXI в. [8]. Статус витамина D определяется путем оценки циркулирующих уровней 25(ОН)D в образцах сыворотки крови с помощью метода хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах.

Сыворотка классифицируется в соответствии с клинически принятыми диапазонами дефицита витамина D (<20 нг/мл), недостаточности (20–30 нг/мл) и насыщения (>30 нг/мл) [9]. Стандартные пороговые значения основаны на здоровье костей в общей популяции и могут не подходить для преконцепционного периода. По данным зарубежных авторов, уровень 25(ОН)D уже на этапе планирования беременности должен достигать 40–60 нг/мл для пар, столкнувшихся с проблемой бесплодия и невынашивания и сохраняться на таком уровне в течение всех триместров беременности [10]. В нашем исследовании критерием недостаточности выбран показатель 25(ОН)D <30 нг/мл.

Другим не менее популярным и наиболее известным своим протективным действием в профилактике сердечно-сосудистых осложнений нутриентом является омега-3 ПНЖК. Со дня открытия ПНЖК прошло почти полвека, а омега-3 и омега-6 остаются предметом пристального внимания исследователей. Доказано, что достаточное потребление омега-3 ПНЖК ассоциировано с низким риском ановуляции, увеличивает вероятность зачатия, уменьшает вероятность преэклампсии, положительно влияет на формирование иммунной системы и головного мозга плода, когнитивные функции ребенка в будущем. При этом по результатам независимого опроса в России, препараты омега-3 ПНЖК принимают не более 1% беременных [11]. Оценить уровень ПНЖК в организме человека позволяет омега-3 индекс.

Индекс омега-3 – это суммарный процент эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот от общего количества жирных кислот в мембране эритроцита; определяется методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией. По данным мировых исследований целевой диапазон индекса омега-3 при беременности составляет 8–11%, верхний предел определен в 11%, т. к. данный уровень существенно не снижает арахидоновую кислоту (омега-6) [12, 13]. Доказано, что дефицит арахидоновой кислоты связан с более высоким риском неонатальных заболеваний и смертности у недоношенных детей [14]. Таким образом, необходимо соблюдение баланса омега-3 к омега-6 в оптимальном соотношении от 1:5 до 1:10. В данной работе целевой индекс омега-3 ≥8%.

Третьим показателем, широко используемым в практике акушеров, является гомоцистеин, который отражает фолатный статус пациенток.

Гомоцистеин – это серосодержащая аминокислота, образующаяся при метаболизме незаменимой аминокислоты метионина, получаемой из ежедневного рациона. Гипергомоцистеинемия – мультифакториальная патология, обусловленная генетическими дефектами (мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)), алиментарными факторами (недостаток потребления фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12) и другой экстрагенитальной патологией. Было показано, что гипергомоцистеинемия связана с осложнениями беременности: привычный выкидыш, преэклампсия, преждевременные роды, отслойка плаценты, задержка роста плода и гестационный сахарный диабет [15]. По данным общепопуляционных исследований, нижний уровень гомоцистеина – 5 мкмоль/л, а значения, превышающие 15 мкмоль/л, определяются как гипергомоцистеинемия. При течении нормальной беременности уровень гомоцистеина более низкий, по сравнению с небеременными, что обусловлено гемодилюцией и частичным поглощением гомоцистеина плодом. Нормальные значения гомоцистеина во время беременности: 3,9–7,3 мкмоль/л – до 16-й недели; 3,5–5,3 мкмоль/л – между 20-й и 24-й неделями и 3,3–7,5 мкмоль/л – после 36-й недели беременности [16]. В 2021 г. были опубликованы результаты проспективного когортного исследования, показывающие достоверную связь между уровнем гомоцистеина в фолликулярной жидкости и качеством эмбрионов; уровень гомоцистеина <9,8 мкмоль/л был ассоциирован с эмбрионами хорошего качества [17].

Кроме того, было отмечено, что у пациенток с рецидивирующими репродуктивными потерями гомоцистеин сыворотки крови был статистически значимо выше, чем у здоровой группы контроля [18]. В недавнем исследовании американские авторы показали больший риск повторной потери беременности у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе с концентрацией гомоцистеина в плазме крови по медиане 8,0 мкмоль/л, по сравнению с медианой популяции США 6,0 мкмоль/л (RR 1,43; CI 1,08–1,89). Следует отметить, что выборка была представлена женщинами на этапе планирования беременности, ежедневно принимающими 400 мкг фолиевой кислоты [19]. Учитывая результаты зарубежных коллег, целевой показатель гомоцистеина на этапе прегравидарной подготовки в нашей работе был отсечен на точке 7 мкмоль/л.

Материалы и методы

В исследование включены 299 женщин из базы отдела иммунологии и межклеточных взаимодействий и отделения вспомогательных репродуктивных технологий НИИ АГиР им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, в период с 2017 по 2022 гг., которые имели бесплодие в анамнезе. Данные пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от репродуктивного анамнеза: 1-ю группу (n=131) составили женщины с первичным бесплодием, 2-ю группу (n=168) – с вторичным бесплодием (как со срочными родами в анамнезе, так и с одним и более случаем репродуктивной потери (самопроизвольный выкидыш, неразвивающаяся беременность)).

В общей когорте женщин с репродуктивными нарушениями (n=299) средний возраст составил 34,1 (4,4) года; индекс массы тела (ИМТ) – 22,3 (4,1) кг/м2. Частота гинекологической патологии у пациенток с репродуктивными нарушениями в анамнезе (первичное и вторичное бесплодие) составила: 94/299 (31,4%) – воспалительные заболевания органов малого таза, 91/299 (30,4%) – наружный генитальный эндометриоз и аденомиоз; 44/299 (14,4%) – синдром поликистозных яичников с/без ановуляции; 40/299 (13,3%) – железистые/железисто-фиброзные полипы эндометрия.

В группе женщин с вторничным бесплодием частота срочных родов составила: 20/168 (11,9%) – со срочными родами в анамнезе и 148/168 (88,1%) – с репродуктивными потерями в анамнезе, включая 116/148 (78,4%) – с неразвивающейся беременностью и 57/148 (38,5%) – с самопроизвольными выкидышами на сроках беременности до 12 недель.

Далее у женщин данных групп на этапе планирования беременности (за 3 месяца до предполагаемого зачатия) исследовали различные показатели микронутриентного статуса в плазме и сыворотке крови и иммунологического профиля в периферической крови.

Для исследования микронутриентного статуса были использованы: метод хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах для оценки циркулирующих уровней 25(ОН)D (витамина D) в образцах сыворотки крови; хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах для оценки гомоцистеина в плазме крови (лаборатория ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»); газовая хроматография с масс-спектрометрией для определения индекса омега-3 (лаборатория «Гемотест»).

Для исследования иммунологического профиля пациенток были определены: функциональная активность и уровень NK-клеток (NK% (CD3-CD(16+56)+, NKT% (CD3+CD(16+56)+, NK спонтанно активированные (CD107a), NK индуцировано активированные (CD107a)) методом проточной цитофлуориметрии; антифосфолипидные антитела: волчаночный антикоагулянт, АТ к кардиолипину, β2-гликопротеину, фосфатидилсерину, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилинозитолу, аннексину, протромбину и содержание АТ к ХГЧ (IgG) методом иммуноферментного анализа (отдел иммунологии и межклеточных взаимодействий ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»).

Целевыми значениями для пациенток репродуктивного возраста были выбраны следующие значения: витамин D ≥30 нг/мл; гомоцистеин <7 мкмоль/л; индекс омега-3 ≥8%.

Также пациентки были обследованы в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской федерации от 30.08.2012 г. N 107н и порядком оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» от 20.10.2020 № 1130.

Характеристика показателей пациентов с бесплодием представлена в таблице 1.

98-1.jpg (266 KB)

Статистический анализ

Статистическую обработку результатов осуществляли при помощи программы Statistica 10 (StatSoft, Inc.). Данные были проверены на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для парного сравнения исследованных показателей был применен непараметрический U-критерий Манна–Уитни. H-критерий Крускала–Уоллиса и поправка Бонферрони для множественного сравнения использовались при сопоставлении трех выборок. Непрерывные переменные представлены как медианы и интерквартильный размах Me (Q1; Q3). Корреляционный анализ был выполнен с помощью оценки ранговой корреляции Спирмена (rs). Сила связи оценивалась согласно шкале Чеддока: очень слабая (0–0,3), слабая (0,3–0,5), средняя (0,5–0,7), высокая (0,7–0,9), очень высокая (0,9–1).

Для сравнения групп по качественному признаку использован тест χ² Пирсона, при малых выборках – χ² рассчитывался с поправкой Йейтса. Оценка связи проводилась с помощью вычисления отношения шансов (OR), для оценки значимости которого, рассчитывались нижняя и верхняя границы 95% доверительного интервала (95% CI). Значение р<0,05 было принято как статистически значимое.

Результаты

В группе женщин с первичным бесплодием уровень витамина D (n=55) составил 31,90 (20,65; 40,75) нг/мл, согласно референсным значениям медиана соответствует норме; тогда как в группе с вторичным бесплодием (n=74) – 24,70 (18,00; 34,00) нг/мл – она соответствует недостаточности. В обеих группах уровень гомоцистеина по медиане превысил целевые значения и составил (n=79) 7,7 (6,0; 9,0) мкмоль/л и (n=100) 7,3 (5,9; 3,6) мкмоль/л в 1-й и 2-й группе соответственно. Индекс омега-3 в группе женщин с первичным бесплодием (n=14) составил 6,5 (5,1; 7,6)%, с вторичным (n=42) – 5,2 (4,4; 5,9)%. Однако статической разницы между группами обнаружено не было (p<0,062). Уровни витамина D и гомоцистеина между двумя группами также статистически значимо не отличались. В связи с этим последующий анализ данных показателей проведен независимо от типа бесплодия, целиком в общей когорте пациентов.

Так, в общей когорте женщин с бесплодием частота дефицита витамина D (<20 нг/мл) составила 38/129 (29,46%), недостаточность (20–30 нг/мл) – 35/129 (27,13%), нормальный уровень – 56/129 (43,41%). Показано, что дефицит витамина D (менее 20 нг/мл) чаще наблюдался у женщин с наружным генитальным эндометриозом по сравнению с женщинами без данной патологии – 15/31 (48,39%) и 25/97 (25,77%) (χ²=8,516, p=0,014) соответственно. Целевой уровень гомоцистеина (менее 7 мкмоль/л) обнаружен у 79/179 (44,13%), а нецелевые значения (более 7 мкмоль/л) – у 100/179 (55,87%). Критически низкий индекс омега-3 (<4%) встречался у 5/56 (8,93%), недостаточный (4–8%) – у 46/56 (82,14%), а оптимальный (>8 %) – у 5/56 (8,93%) (табл. 2).

99-1.jpg (220 KB)

При корреляционном анализе была обнаружена прямая средняя взаимосвязь между показателями витамина D и индекса омега-3 (rs=0,5; p<0,01) и между уровнем гомоцистеина и АТ к ХГЧ (rs=0,5; p<0,01) (рис. 1), а также обратные взаимосвязи между витамином D и иммунными показателями: АТ к β2-гликопротеину (rs=-0,34; p=0,04), NK% (rs=-0,4; p=0,03) и индексом омега-3 и АТ к кардиолипину (rs=-0,47; p=0,03). Между остальными показателями значимых корреляционных связей обнаружено не было.

Показано, что значение индекса омега-3 изменяется в зависимости от уровня витамина D (H=12,5; p=0,002). Так, у женщин с дефицитом витамина D медианный уровень индекса омега-3 был самым низким и составлял 4,2 (3,8; 4,6)%, что статистически значимо ниже, чем у женщин с недостаточностью витамина D, где его уровень составил 5,5 (4,6; 7,1)% (p=0,012), и ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем витамина D, где данный показатель был самым высоким и соответствовал 5,85 (5,2; 6,9)% (p=0,002). При уровне в сыворотке крови у женщин витамина D<20 нг/мл показан риск выявления критически низкого уровня омега-3 (OR=14,4 (1,23–168,51), p<0,05).

Из 299 исследуемых пациенток одновременно исследовали витамин D, индекс омега-3 и гомоцистеин у 33 женщины. Сочетанная недостаточность по трем показателям (витамин D <30 нг/мл; индекс омега-3 <8%; гомоцистеин > 7 мкмоль/л) выявлена у 15/33 (45,5%) (рис. 2); недостаточность по двум показателям – в 20/299 (60,6%) случаев. Нецелевые показатели одного признака обнаружены: по витамину D (<30 нг/мл) – у 21/33 (63,6%); гомоцистеину (>7 мкмоль/л) – у 21/33 (60,6%); индексу омега-3 (<8%) – у 32/33 (97,0%) (табл. 3).

100-1.jpg (53 KB)

Обсуждение

Наши результаты показали высокую частоту дефицита витамина D (≤30 нг/мл) – 56,5%, недостаточности эссенциальных жирных кислот (≤8%) – 91%, высокий уровень гомоцистеина (>7 мкмоль/л) – 55,87% у женщин, планирующих беременность, с бесплодием и повторными репродуктивными потерями в анамнезе в Северо-Западном регионе России. Сочетанная недостаточность по трем показателям встречалась в 45% случаев.

Следует отметить, что наиболее часто встречался выраженный дефицит витамина D (<20 нг/мл) среди женщин с отягощенным репродуктивным анамнезом – у 29,46%. Но, по сравнению с основной популяцией женщин Российской Федерации, у которых дефицит витамина D (по данным российского исследования 2021 г.) составляет 52,65% [20], частота дефицита витамина D в нашем исследовании оказалась ниже, скорее всего в связи с более широким применением добавок, содержащих витамин D в группе лиц, планирующих беременность.

Также, по нашим данным, наиболее часто дефицит витамина D ассоциировался с наружным генитальным эндометриозом – 43,39% (χ2=8,516; p=0,014). Иммунологические свойства витамина D и экспрессия VDR в репродуктивных тканях выносят на обсуждение данную гипотезу во многих исследованиях, но консенсуса по данному вопросу в настоящее время нет [21]. В систематическом обзоре 2020 г. указано, что из-за наличия множество фенотипов эндометриоза, связь между витамином D и подтипами эндометриоза должна быть исследована для каждого подтипа отдельно [22].

Нецелевой уровень гомоцистеина более 7 мкмоль/л имел место более чем у половины женщин с репродуктивными потерями и бесплодием – 55,87%.

Известно, что дефицит фолиевой кислоты, витаминов группы В и дефекты в генах фолатного цикла приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в крови и нарушению процессов метилирования в клетке. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на эндотелиальную выстилку сосудов, что приводит к нарушению имплантации и целому ряду акушерских осложнений [23].

Недостаточный индекс омега-3 (<8%) определяется у 91% женщин. Полученные данные указывают на тотальную нехватку омега-3 жирных кислот среди пациенток с репродуктивными потерями и бесплодием. Медицинские сообщества рекомендуют увеличить потребление докозагексаеновой кислоты (омега-3) на 200 мг/сутки на этапе планирования беременности, корреляции между потреблением и полученным уровнями оставляет желать лучшего [24, 25].

В группе дефицита витамина D индекс омега-3 был самым низким и составлял 4,2%, что достоверно ниже, чем в группе с недостаточностью, и достоверно ниже, чем в группе с нормальным уровнем витамина D. А корреляционный анализ показал прямую среднюю взаимосвязь между показателями витамина D и индекса омега-3. Такую закономерность можно объяснить составом продуктов питания; в частности, рыбий жир содержит одновременно высокие дозировки омега-3 ПНЖК и витамина D, что показывает хорошую совместимость и усвояемость данных микроэлементов.

В ходе проведенного исследования была обнаружена средняя обратная взаимосвязь между микронутриентами и иммунными показателями: витамином D и АТ к β2-гликопротеину (rs=-0,34; p=0,04); витамином D и NK% (rs=-0,4; p=0,03) и индексом омега-3 и АТ к кардиолипину (rs=-0,47; p=0,03). Полученные результаты не противоречат данным зарубежных коллег. В январе 2022 г. авторами из США было опубликовано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого было оценить, может ли применение витамина D (2000 МЕ/сутки) и ПНЖК омега-3 (1000 мг/сутки) снизить риск развития аутоиммунных заболеваний (n=25 871 человек, включая 13 085 женщин старше 55 лет). Применение витамина D на протяжении 5 лет с или без омега-3 ПНЖК ассоциировано со снижением риска аутоиммунного заболевания на 22%, тогда как применение омега-3 с или без витамина D снижает этот риск на 15% по сравнению с отсутствием приема добавок [26].

У пациентов с антифосфолипидным синдромом витамин D оказывает подавляющее действие на экспрессию АТ к β2-гликопротеину, тем самым снижая риск тромбоза. Кроме того, в исследованиях in vitro доказано, что витамин D ингибирует экспрессию тканевого фактора, индуцированного антителами к β2-гликопротеину [27].

Неоднократно ученые сообщали о возможной регуляторной роли витамина D по отношению к периферическим NK-клеткам. Так, выявлены достоверные различия в уровнях CD56+NK-клеток крови и уровнями витамина D в группах менее 30 нг/мл и более 30 нг/мл у пациенток с повторными репродуктивными потерями. При недостаточном уровне витамина D было отмечено значительное повышение цитотоксичности периферических NK-клеток, что хорошо корректировалось приемом витамина D и имело дозозависимый эффект [28].

Широко известны иммуномодулирующие свойства омега-3, которые осуществляются посредством встраивания жирных кислот в структуру мембранных фосфолипидов и синтезом про- и противовоспалительных эйкозаноидов. Клеточная мембрана с высоким содержанием омега-3 ПНЖК имеет защитную, противовоспалительную и косвенно антиоксидантную функцию. Кроме того, действие жирных кислот проявляется опосредовано через рецепторы – активаторы пролиферации пероксисом, рецепторы, связанные с G-белками, и CD1-рецепторы. Было показано, что активация таких ядерных рецепторов снижает цитотоксичность NK-клеток за счет снижения секреции интерферона-гамма [29], а также ингибирует активность макрофагов, продукцию фактора некроза опухоли, интерлейкинов-1 и -6 [30].

Кроме взаимосвязей между витамином D и омега-3 с иммунологическими показателями в исследовании была обнаружена прямая средняя связь между гомоцистеином и АТ к ХГЧ (rs=0,5; p<0,01).

По некоторым данным, гипергомоцистеинемия является триггером развития аутоиммунных процессов, нарушающих нормальное течение беременности [31].

Таким образом, витамины и микронутриенты занимают значительное место в функционировании как врожденного, так и адаптивного иммунитета; являются кофакторами различных биохимических реакций; предупреждают развитие пороков плода и осложнения беременности.

Необходимо отметить ряд ограничений нашего исследования: выборка состояла только из женщин с репродуктивными потерями и бесплодием и не включала здоровую фертильную контрольную группу. Кроме того, не исследовалось потребление фолиевой кислоты, витаминов B6 и B12, которые могут изменять уровень гомоцистеина. Значительная часть женщин могла принимать фолиевую кислоту, витамин D, омега-3 ПНЖК, а также пренатальные мультивитамины, что могло искажать результаты работы.

Учитывая полученные данные и специфику пациентов с репродуктивными потерями и бесплодием, высокую частоту иммунных нарушений у данной группы пациентов, перспективу дальнейшего исследования мы видим в более подробном изучении микронутриентного статуса и иммунологических параметров в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Заключение

У когорты женщин с репродуктивными неудачами и бесплодием, согласно данным нашего исследования, наблюдаются высокая частота дефицита витамина D, высокий уровень гомоцистеина и низкий индекс омега-3. Выявлены корреляции между показателями микронутриентного статуса и иммунологического профиля, которые могут быть факторами нарушения репродуктивной функции.

Список литературы

  1. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
  2. Балан В.Е., Тихомирова Е.В., Овчинникова В.В. Микронутриентная поддержка женщин во время беременности. РМЖ. Мать и дитя. 2019; 2(4): 280-5.
  3. Беспалова О.Н., Баклейчева М.О., Ковалева И.В., Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Коган И.Ю. Экспрессия витамина D и его рецепторов в ворсинчатом хорионе при неразвивающейся беременности. Акушерство и гинекология. 2019; 11: 89-96. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.11.89-96.
  4. Ekapatria C., Hartanto B., Wiryawan P., Tono D., Maringan Diapari Lumban T., Meita D. et al. The effects of follicular fluid 25(OH)D concentration on intrafollicular estradiol level, oocyte quality, and fertilization rate in women who underwent IVF program. J. Obstet. Gynaecol. India. 2022; 72(Suppl. 1): 313-8. https://dx.doi.org/10.1007/s13224-021-01615-6.
  5. Cozzolino M. Is it realistic to consider vitamin D as a follicular and serum marker of human oocyte quality? J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(1): 173-4.https://dx.doi.org/10.1007/s10815-018-1344-9.
  6. Gouvea T.M., Cota E., Souza L.A., Lima A.A. Correlation of serum anti-Mullerian hormone with hormonal and environmental parameters in Brazilian climacteric women. Sci. Rep. 2022; 12(1): 12065. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-022-15429-7.
  7. Merhi Z.O., Seifer D.B., Weedon J., Adeyemi O., Holman S., Anastos K. et al. Circulating vitamin D correlates with serum antimullerian hormone levels in late-reproductive-aged women: Women’s Interagency HIV Study. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 228-34. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.03.029.
  8. Kowalówka M., Główka A.K., Karaźniewicz-Łada M., Kosewski G. Clinical significance of analysis of vitamin D status in various diseases. Nutrients. 2020; 12(9): 2788. https://dx.doi.org/10.3390/nu12092788.
  9. Khan B., Shafiq H., Abbas S., Jabeen S., Khan S.A., Afsar T. et al. Vitamin D status and its correlation to depression. Ann. Gen. Psychiatry. 2022; 21(1): 32. https://dx.doi.org/10.1186/s12991-022-00406-1.
  10. Vanni V.S., Vigano' P., Somigliana E., Papaleo E., Paffoni A., Pagliardini L., Candiani M. Vitamin D and assisted reproduction technologies: current concepts. Reprod. Biol. Endocrinol. 2014; 12: 47. https://dx.doi.org/10.1186/1477-7827-12-47.
  11. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамины и минералы: между Сциллой и Харибдой: о мисконцепциях и других чудовищах. М.: МЦНМО; 2013. 764с.
  12. Von Schacky C. Omega-3 fatty acids in cardiovascular disease–an uphill battle. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2015; 92: 41-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.plefa.2014.05.004.
  13. Von Schacky C.
  14. Fares S., Sethom M.M., Hammami M.B., Cheour M., Feki M., Hadj-Taieb S., Kacem S. Postnatal RBC arachidonic and docosahexaenoic acids deficiencies are associated with higher risk of neonatal morbidities and mortality in preterm infants. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2017; 126: 112-6.https://dx.doi.org/10.1016/j.plefa.2017.09.015.
  15. Баранов В.C., ред. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб.: Н-Л; 2022. 528с.
  16. Dai C., Fei Y., Li J., Shi Y., Yang X. A novel review of homocysteine and pregnancy complications. Biomed. Res. Int. 2021; 2021: 6652231.https://dx.doi.org/10.1155/2021/6652231.
  17. Razi Y., Eftekhar M., Fesahat F., Dehghani Firouzabadi R., Razi N., Sabour M., Razi M.H. Concentrations of homocysteine in follicular fluid and embryo quality and oocyte maturity in infertile women: a prospective cohort. J. Obstet. Gynaecol. 2021; 41(4): 588-93. https://dx.doi.org/10.1080/01443615.2020.1785409.
  18. Li J., Feng D., He S., Wu Q., Su Z., Ye H. Meta-analysis: association of homocysteine with recurrent spontaneous abortion. Women Health. 2021; 61(7): 713-20. https://dx.doi.org/10.1080/03630242.2021.1957747.
  19. DeVilbiss E.A., Mumford S.L., Sjaarda L.A., Connell M.T., Kim K., Mills J.L. et al.Preconception folate status and reproductive outcomes among a prospective cohort of folate-replete women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2019; 221(1): 51.e1-51.e10. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2019.02.039.
  20. Суплотова Л.А., Авдеева В.А., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Трошина Е.А. Дефицит витамина D в России: первые результаты регистрового неинтервенционного исследования частоты дефицита и недостаточности витамина D в различных географических регионах страны. Проблемы эндокринологии. 2021; 67(2): 84-92. https://dx.doi.org/10.14341/probl12736..
  21. Ярмолинская М.И., Денисова А.С., Толибова Г.Х., Беспалова О.Н., Траль Т.Г., Закураева К.А., Пьянкова В.О. Анализ экспрессии рецепторов витамина D у больных наружным генитальным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2021; 3: 117-23. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.117-123.
  22. Kalaitzopoulos D.R., Lempesis I.G., Athanasaki F., Schizas D., Samartzis E.P., Kolibianakis E.M., Goulis D.G. Association between vitamin D and endometriosis: a systematic review. Hormones (Athens). 2020; 19(2): 109-21. https://dx.doi.org/10.1007/s42000-019-00166-w.
  23. Balint B., Jepchumba V.K., Guéant J.L., Guéant-Rodriguez R.M. Mechanisms of homocysteine-induced damage to the endothelial, medial and adventitial layers of the arterial wall. Biochimie. 2020; 173: 100-6. https://dx.doi.org/10.1016/j.biochi.2020.02.012.
  24. https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0006/314493/Good-maternal-nutrition-The-best-start-in-life-rus.pdf
  25. МАРС. Междисциплинарная ассоциация специалистов репродуктивной медицины. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол. Версия 2.0. М.: Редакция журнала StatusPraesens; 2020. 128с.
  26. Hahn J., Cook N.R., Alexander E.K., Friedman S., Walter J., Bubes V. et al. Vitamin D and marine omega 3 fatty acid supplementation and incident autoimmune disease: VITAL randomized controlled trial. BMJ. 2022; 376: e066452.
  27. Agmon-Levin N., Blank M., Zandman-Goddard G., Orbach H., Meroni P.L., Tincani A. et al. Vitamin D: an instrumental factor in the anti-phospholipid syndrome by inhibition of tissue factor expression. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(1): 145-50. https://dx.doi.org/10.1136/ard.2010.134817.
  28. Ota K., Dambaeva S., Han A.R., Beaman K., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim J. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular immunity and autoimmunity. Hum. Reprod. 2014; 29(2): 208-19. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det424.
  29. Sfakianoudis K., Rapani A., Grigoriadis S., Pantou A., Maziotis E., Kokkini G. et al. The role of uterine natural killer cells on recurrent miscarriage and recurrent implantation failure: from pathophysiology to treatment. Biomedicines. 2021; 9(10):1425. https://dx.doi.org/10.3390/biomedicines9101425.
  30. El Fadl D.K.A., Ahmed M.A., Aly Y.A., Darweesh E.A.G., Sabri N.A. Impact of Docosahexaenoic acid supplementation on proinflammatory cytokines release and the development of Necrotizing enterocolitis in preterm Neonates: a randomized controlled study. Saudi Pharm. J. 2021; 29(11): 1314-22.https://dx.doi.org/10.1016/j.jsps.2021.09.012.
  31. Alijotas-Reig J., Esteve-Valverde E., Anunciación-Llunell A., Marques-Soares J., Pardos-Gea J., Miró-Mur F. Pathogenesis, diagnosis and management of obstetric antiphospholipid syndrome: a comprehensive review. J. Clin. Med. 2022; 11(3): 675. https://dx.doi.org/10.3390/jcm11030675.

Поступила 17.06.2022

Принята в печать 04.10.2022

Об авторах / Для корреспонденции

Беспалова Олеся Николаевна, д.м.н., заместитель директора по научной работе, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта, +7(911)995-00-96, shiggerra@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-6542-5953, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская Линия, д. 3.
Жернакова Татьяна Сергеевна, аспирант, м.н.с., отделение вспомогательных репродуктивных технологий, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта, tatazhernakova@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5131-4363, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская Линия, д. 3.
Шенгелия Маргарита Олеговна, м.н.с., Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта, +7(911)273-65-38, akleicheva@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-0103-8583, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская Линия, д. 3.
Загайнова Валерия Алексеевна, аспирант, отделение вспомогательных репродуктивных технологий Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта, zagaynovav.al.52@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-6971-7024, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская Линия, д. 3.
Пачулия Ольга Владимировна, к.м.н. н.с. отдела акушерства и перинатологии, врач акушер-гинеколог отделения патологии беременности, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта, for.olga.kosyakova@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-4116-0222,
199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская Линия, д. 3.
Коган Игорь Юрьевич, д.м.н., чл.-корр. РАН, профессор, директор, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта, ikogan@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-7351-6900, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская Линия, д. 3.

Вклад авторов: Беспалова О.Н. – разработка концепции исследования, написание текста и редактирование рукописи; Жернакова Т.С. – обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи, сбор материала для исследования, статистическая обработка данных; Шенгелия М.О. – обзор публикаций по теме статьи, сбор материала для исследования; Загайнова В.А., Пачулия О.В – сбор материала для исследования; Коган И.Ю – разработка концепции исследования и редактирование рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки. Статья подготовлена к публикации в рамках выполнения фундаментальной научной темы – государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации №1021062512052-5-3.2.2 «Разработка диагностических критериев прогнозирования и преодоления репродуктивных потерь».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР
им. Д.О. Отта».
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Беспалова О.Н., Жернакова Т.С., Шенгелия М.О.,
Загайнова В.А., Пачулия О.В., Коган И.Ю. Микронутриентный статус женщин с нарушением репродуктивной функции в Северо-Западном регионе Российской Федерации.
Акушерство и гинекология. 2022; 10: 93-102
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.10.93-102

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.