Ежегодно в мире около 13 млн детей рождаются преждевременно. Несмотря на внедрение предгравидарной подготовки в группах высокого риска, широкое применение токолитиков, а также других профилактических и терапевтических программ, в течение последних 40 лет их число не имеет тенденции к снижению [1]. Преждевременные роды являются ведущей причиной смертности новорожденных, на их долю приходится 27% потерь в неонатальном периоде, что составляет более миллиона смертей в год [2, 3].
65% недоношенных детей, родившихся в сроке беременности 22–26 недель, погибают сразу после рождения или в палате интенсивной терапии. У выживших новорожденных отмечается высокая заболеваемость. Так, к 30 месяцам жизни у 50% из них имеются нарушения моторных и сенсорных функций инвалидизирующего характера. При этом у каждого второго ребенка эти нарушения носят некорректируемый характер и определяют необходимость постоянного физического ухода. Только 13% выживших не имеют очевидных нарушений [4].
Частота перинатальных потерь и заболеваемости недоношенных новорожденных находятся в обратно пропорциональной зависимости от срока беременности. Между 23 и 27 неделями беременности прослеживается линейная зависимость увеличения выживаемости новорожденных в среднем на 3% в день при одновременном снижении заболеваемости [5]. Столь заметные различия определяются тем, что в течение нескольких дней задержки преждевременных родов можно провести профилактику респираторного дистресс-синдрома и доставить беременную в стационар соответствующего уровня, где имеются необходимые условия (подготовленный персонал и соответствующее оборудование), чтобы оказать полный объем помощи недоношенному новорожденному сразу после его рождения.
Механизм действия окситоцина
Преждевременные роды, так же как и своевременные, характеризуются развитием сократительной активности матки. Одним из наиболее известных стимуляторов сокращения матки является окситоцин. Во время беременности окситоцин продуцируется не только в гипоталамусе, но и в децидуальной ткани, и его концентрация увеличивается в конце беременности и накануне родов. Также перед началом родовой деятельности увеличивается содержание рецепторов окситоцина в миометрии.
Окситоциновый рецептор является белком, связанным с фосфолипазой, и присоединение окситоцина к рецептору ведет к ее активации. В результате увеличивается содержание инозитол трифосфата и диацил глицерола. Инозитол трифосфат активирует специфические рецепторы саркоплазматического ретикулума с высвобождением кальция (Са2+) в цитозоль. Это также индуцирует поступление кальция из внеклеточного пространства. Кальций, связываясь с кальмодулином, активирует миозинкиназу, и в результате фосфорилирования миозина последний соединяется с актином, вызывая сокращение миоцита [6, 7].
Дефосфорилирование миозина миозинфосфатазой ведет к расслаблению матки.
Инициирование и развитие сократительной деятельности матки в родах также связывают с повышением чувствительности миометрия к кальцию под воздействием окситоцина. В реализации данного механизма участвует Rho-киназа, которая ингибирует миозинфосфатазу [8].
Кроме того, окситоцин способствует продукции и высвобождению из децидуальной ткани и плодовых оболочек других активаторов сократительной активности матки – простагландинов E и F. Возрастание концентрации окситоцина накануне родов может иметь как плодовое, так и материнское происхождение [9]. При этом предполагается, что плодовый окситоцин является инициатором начала родов, тогда как материнский обеспечивает их развитие и завершение [10].
Таким образом, торможение сократительной деятельности матки в недоношенном сроке беременности повышает шансы на выживание новорожденного, а так как окситоцин является индуктором маточных сокращений, то подавление его активности является главной целью при преждевременных родах.
Способность экстракта задней доли гипофиза вызывать сокращения матки была показана в экспериментах H. Dale и развита в работах W.B. Bell, который в 1909 г. опубликовал результаты применения экстракта на практике. Еще через 20 лет в лаборатории Kamm было установлено, что экстракт задней доли гипофиза имеет две фракции: окситотическую и вазопрессорную [11]. В 1953 г. V. Du Vigneaud и соавт. описали химическую структуру этих фракций [12]. С этого момента, кроме клинического использования окситоцина, его молекула подвергалась исследователями многократным изменениям в поисках свойств, усиливающих его действие или, напротив, угнетающих. В 80-х годах после изменений в 1, 2, 4 и 8-й позициях структуры окситоцина были получены аналоги, обладающие высокой степенью аффинности к рецепторам миометрия [13, 14]. Два из них, отличающиеся от других в позиции 4, обладали способностью подавлять вызванные вазопрессином сокращения миометрия [15]. Эта способность была наиболее выраженной у атозибана, который и был выбран для дальнейших исследований и клинического применения при дисменорее и преждевременных родах [16–18].
Механизм действия атозибана
Механизм действия атозибана заключается в связывании рецепторов к окситоцину и вазопрессину в миометрии, децидуальной ткани и плодовых оболочках. В результате блокады доступа вазопрессина и окситоцина снижается активность фосфолипазы, содержание инозитол трифосфата и кальция в клетках миометрия. Это определяет угнетение маточной сократительной активности, а также модулируемого окситоцином выделения простагландинов в децидуальной и плодовых оболочках. Изучая молекулярные механизмы и безопасность применения атозибана, L. Nanetti и соавт. [19] показали, что при инкубации с окситоцином уровень оксида азота в клетках трофобласта снижается. Однако после инкубации с атозибаном уровень оксида азота в клетках плаценты, полученной при доношенном сроке беременности восстанавливается до исходного уровня, а при недоношенной – даже превышает исходный.
При внутривенном введении болюсом концентрация атозибана нарастает в течение первых 2–8 минут, а период полужизни составляет 39 минут. При постоянной внутривенной инфузии со скоростью 300 мкг/мин максимальная концентрация атозибана в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442±73 нг/мл, в интервале от 298 до 533 нг/мл). Связывание с белками плазмы составляет 46–48%. Атозибан в незначительных количествах проникает через плацентарный барьер. После введения трактоцила со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери равно 0,12 независимо от продолжительности инфузии [20]. В экспериментальных исследованиях было показано отсутствие влияния атозибана на показатели артериального давления и газовый состав крови плода [21].
Фармакокинетические исследования показали, что минимально эффективная болюсная доза атозибана составляет 2 мг. Клинически эффективная доза постоянной внутривенной инфузии определена в 300 мкг/мин. Эта объемная скорость введения препарата обеспечивает концентрацию 450 нг/мл, что достаточно для насыщения маточных рецепторов. Болюсная доза 6,75 мг немедленно обеспечивает состояние маточного покоя, который затем поддерживается постоянной внутривенной инфузией [18].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что по сравнению с плацебо в 77% наблюдений у беременных с преждевременными родами атозибан вызывал более заметное снижение частоты маточных сокращений. При этом эффективность была выше у женщин со сроком беременности более 28 недель, достигая статистической значимости после 31 недели. Полное прекращение маточных сокращений отмечали 25% женщин, тогда как в группе плацебо – только 5% (p<0,05) [22]. Перинатальная смертность в группе атозибана была выше, но это обусловлено более высоким процентом женщин в сроке беременности до 26 недель, которые были включены в эту группу.
В другом мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании были получены сходные результаты [23]. Лечение проводили внутривенным введением препарата в соответствии со схемой (болюс 6,75 мг в течение одной минуты, затем инфузия со скоростью 300 мкг/мин в течение 3 ч с переходом на скорость 100 мкг/мин до 45 ч). Для постановки диагноза «преждевременные роды» были использованы строгие критерии: количество схваток не менее 4 за 30 мин, продолжительностью не менее 40 сек; открытие шейки матки при влагалищном исследовании от 1 до 3 см и укорочение на 75% или открытие 3 см и укорочение на 50%; или увеличение раскрытия шейки матки на 1 см и/или укорочение на 50% при повторном исследовании. Количество женщин, которые не родили в течение 24, 48 и 168 ч от начала лечения, было достоверно больше в группе получавших атозибан. Наиболее четко эта зависимость прослеживалась после 28 недель беременности.
Опираясь на вышеизложенные критерии диагностики преждевременных родов, H. Helmer и соавт. [24] показали, что в 78,7% применение атозибана сопровождалось пролонгированием беременности до 48 ч, в 64,3% – до 7 дней. При этом средняя частота схваток, которая исходно составляла 5,4/30 мин, после начала лечения снижалась до 1,6/30 мин. Сходные результаты были получены в мультицентровом исследовании Tractocile Efficacy Assessment Survey in Europe (TREASURE), включавшем 105 европейских центров (Австрия, Великобритания, Германия, Испания, Италия и Франция). Эффективность атозибана в зависимости от выбранных критериев для начала терапии колебалась от 76,1 до 88,9% [25].
Особую группу женщин составляют беременные с многоплодием, так как они имеют повышенный риск невынашивания беременности. M.Y. Wu и соавт. [26] представили описание наблюдения, в котором атозибан был применен у женщины с преждевременным разрывом плодных оболочек одного плода из двойни и угрожающими преждевременными родами в 22 недели беременности. Лечение сернокислой магнезией и ритодрином оказалось неэффективным, тогда как атозибан позволил снять сократительную активность матки. Лечение атозибаном продолжили до 30 недель, и только после его отмены возобновилась родовая деятельность. Дети были рождены путем операции кесарева сечения.
Представляют интерес результаты исследования электрической активности матки при преждевременных родах, проведенные с использованием электромиографии [27]. Так, было обнаружено, что индекс электрической активности матки у женщин с угрожающими преждевременными родами был достоверно выше, чем при физиологическом течении беременности (3,43±0,58 µW/s против 2,3±0,11 µW/s). После начала лечения атозибаном отмечено постепенное снижение индекса электрической активности матки с последующей стабилизацией через 4 ч на уровне 2,56±0,88 µW/s.
При возникновении осложнений в течение беременности женщинам нередко приходится получать одновременно лечение разными препаратами, при этом вопросы совместимости и переносимости приобретают особенно важное значение. При угрозе преждевременных родов проведение токолитической терапии в первую очередь преследует цель обеспечить промежуток времени для профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденного. Поэтому важно знать, как средства профилактики респираторного дистресс-синдрома новорожденного (в настоящее время это глюкокортикоиды) будут взаимодействовать с токолитическими препаратами.
Как показало исследование на добровольцах (здоровые женщины), получавших комбинированное лечение атозибаном, бетаметазоном и лабеталолом, не было обнаружено заметного влияния этих препаратов на фармакокинетические показатели в сравнении с женщинами, принимавшими только один из препаратов [28]. Переносимость комбинированного лечения не отличалась от таковой при приеме этих препаратов отдельно.
Сравнительная оценка эффективности токолитических препаратов
Учитывая, что кроме антагонистов окситоцина для токолитической терапии при преждевременных родах также применяются другие препараты, представляет интерес сравнительная оценка их эффективности. С конца 1990-х и до начала 2000-х годов наиболее распространенными средствами лечения женщин со спонтанным развитием родовой деятельности в недоношенном сроке беременности являлись бетамиметики. Анализ наиболее крупного мультицентрового рандомизированного исследования, посвященного сравнению эффективности атозибана и бетамиметиков при преждевременных родах, представлен в работах
R.F. Lamont и соавт. [18] и O. Sanu и соавт. [29]. Данное исследование было проведено в 80 центрах на трех континентах. В 15 центрах Канады и Израиля сравнивали атозибан с ритодрином, в 27 центрах Европы (Великобритания, Швеция, Дания, Чехия) – с тербуталином и в 37 центрах (Франция и Австралия) – с сальбутамолом. Все беременные, которые получали терапию, имели срок беременности менее 34 недель. При непереносимости или отсутствии эффекта от начальной терапии (сохранение более 4 сокращений матки в час, увеличение раскрытия более 1 см и укорочение более 25% исходного размера шейки матки) беременные получали лечение альтернативным токолитиком (требование этических комитетов). Атозибан всегда назначали в соответствии с рекомендованной схемой, тогда как в группе бетамиметиков после введения болюсной дозы плацебо лечение проводили в соответствии с принятыми в каждом конкретном учреждении рекомендациями.
Результаты исследования показали, что эффективность атозибана и бетамиметиков в пролонгировании беременности на 48 часов и 7 дней существенно не различалась и составляла 90 и 80% соответственно. Не было различий в частоте перинатальных потерь и заболеваемости. Однако в группе атозибана достоверно реже потребовалось проведение дополнительной токолитической терапии, 37 против 47% соответственно (p<0,01). Поэтому с учетом процента женщин, у которых терапия оказалась эффективной в соответствии с основным протоколом (отсутствие родов в течение 7 дней без дополнительного лечения), атозибан оказался более эффективным, чем бетамиметики, 59,6 против 47,7% (p=0,0004). При этом во время лечения атозибаном в 10 раз реже встречались побочные эффекты, в том числе неблагоприятные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (8,3 против 81,2%, p<0,001) и в 15 раз реже возникала необходимость в прерывании лечения [29]. Меньшую частоту побочных эффектов атозибана по сравнению с бетамиметиками также отметили в своем исследовании L. Driul и соавт. [30].
Мультицентровое исследование, проведенное в Корее, показало токолитическую эффективность атозибана в пролонгировании беременности на 7 дней 60,3%, тогда как у ритодрина она составила только 34,9% [31]. В то же время авторами не получено различий в предупреждении родов на протяжении первых 48 ч лечения. Частота побочных эффектов была значительно меньше в группе женщин, получавших лечение атозибаном, 7,9 против 70,8% (p=0,0001). Отказов от терапии в группе атозибана не было, тогда как при использовании бетамиметиков их частота достигла 20% (p=0,0001). В работе бразильских авторов терапия атозибаном или бетамиметиками пролонгировала беременность на 48 ч соответственно у 97,5 и 22,5%, интервал от начала терапии до родов составил в среднем 28,2 и 5,3 дня, частота побочных эффектов – 27,5 и 75% [32].
Сравнение атозибана и нифедипина при угрожающих преждевременных родах в целом демонстрирует сходную эффективность, 68,3–82,5% и 52,0–89,3% соответственно [33–37]. В то же время W.R. Al-Omari и соавт. [38] отмечают, что атозибан был более эффективен у женщин, у которых в анамнезе уже были преждевременные роды, тогда как нифедипин показал лучше результат при сроке беременности до 28 недель. Кроме того, эффект у нифедипина наступал быстрее – в среднем через 2,2±0,93 часа против 4,2±1,1 у атозибана. По данным R. Salim и соавт. [37] атозибан был более эффективен, чем нифедипин, в первые 48 ч лечения (68,6 против 52%, p=0,03), тогда как нифедипин действовал более продолжительно и через 7 дней процент сохраненных беременностей составлял 78,6 и 89,3% соответственно (p=0,02). В результате средний гестационный срок на момент родов составлял 35,2±3,0 и 36,4±2,8 недели (p=0,01). Во всех исследованиях отмечено, что частота побочных эффектов в группе женщин, получавших лечение нифедипином, была выше.
Отличительной чертой атозибана по сравнению с другими токолитиками является четко прописанная схема применения, рассчитанная на необходимые для профилактики респираторного дистресс-синдрома плода 48 часов. При этом четкое следование разработанному протоколу, учитывающему показания, время и схему применения препарата, позволяет не только обеспечить его эффективность, но и снизить стоимость лечения [39].
Систематический Кохрановский обзор не обнаружил преимуществ у атозибана в сравнении с плацебо, бетамиметиками и блокаторами кальциевых каналов в эффективности пролонгирования беременности или исходах для плода [40]. Однако данное исследование показало достоверно меньшую частоту побочных эффектов у атозибана (RR 0,38, 95% CI 0,21 против 0,68). Кроме того, следует заметить, что на эффективность применения препарата оказывают влияние критерии постановки диагноза и определение показаний к его назначению, что не учитывалось в систематическом обзоре. Между тем в исследовании, проведенном в шести европейских странах, было проведено сравнение эффективности атозибана в двух группах беременных с преждевременными родами [25]. Критериями служили: 1) регулярные маточные сокращения продолжительностью не менее 30 сек и частотой не реже 4 за 30 мин; 2) открытие шейки матки 1–3 см у повторнородящих и 0–3 см у первородящих при укорочении шейки матки на 50% исходной величины. В первой группе к лечению приступали немедленно при наличии любого из симптомов, во второй группе – только при наличии обоих критериев (со стороны как родовой деятельности, так и состояния шейки матки). Результаты показали достоверно большую эффективность лечения в группе женщин, получавших лечение с момента появления первого симптома (88,9% не родивших в течение 48 часов по сравнению с 76,1%; p=0,03).
Подавляющее большинство препаратов, используемых как токолитики, исходно не разрабатывались с этой целью и в первую очередь предназначены для решения других задач (регуляция артериального давления, противовоспалительное действие и др.). Кроме того, сродство молекулы препарата к рецептору клетки определяет необходимость лечебного средства иметь похожую химическую структуру. А это, в свою очередь, оставляет препарату ряд свойств, присущих его естественному конкуренту в организме. В связи с этим токолитические препараты не являются средствами, которые ограничивают свое действие исключительно влиянием на тонус матки, но проявляют ряд побочных эффектов.
Как было отмечено в приведенных выше работах, по сравнению с другими токолитическими препаратами атозибан проявлял наилучший профиль безопасности. Однако в этих исследованиях оценка побочных эффектов токолиза не являлась главной целью исследования. В связи с этим представляет интерес исследование R. de Heus и соавт. [41], проведенное в 28 центрах Нидерландов и Бельгии, задачей которого являлось определение частоты серьезных осложнений для матери при проведении токолитической терапии. Опираясь на рекомендации Совета международных организаций медицинских наук [42], авторы выделили серьезные побочные эффекты: тяжелая гипотензия (АД менее 100 мм рт. ст. и снижение более чем на 20% в сравнении с исходным уровнем), тяжелая одышка, отек легких, инфаркт миокарда, анафилактический шок, госпитализация в палату интенсивной терапии, смерть матери. К умеренным побочным эффектам были отнесены события, которые требовали отмены применяемого препарата, но не имели критериев тяжелого побочного эффекта, например тахикардия, тошнота, головная боль, головокружение.
Как показали полученные результаты, общая частота тяжелых побочных реакций составила 0,7%. При этом относительный риск побочных реакций при монотерапии бетамиметиками и блокаторами кальциевых каналов был значительно выше, чем атозибаном, RR=12 (CI 95% 3,6–138,0) и RR=12 (CI 95% 1,9–69) соответственно. При использовании нескольких препаратов вероятность побочных реакций возрастала более чем в 2 раза.
Сходные данные о частоте побочных реакций на токолитическую терапию были получены в мета-анализе D.M. Haas и соавт. [43]. В сравнении с плацебо наиболее высокая вероятность развития побочных реакций показана у бетамиметиков (OR 22,68 (7,51–73,67), затем сернокислой магнезии (OR 8,15 (2,47–27,7), блокаторов кальциевых каналов (OR 3,80 (1,02–16,92), атозибана (OR 1,99 (0,61–6,94) и ингибиторов циклооксигеназы (OR 1,63 (0,40–6,85). В этом исследовании сделан вывод, что наилучшим препаратом для лечения преждевременных родов являются ингибиторы циклооксигеназы. Однако в данном мета-анализе объединены только отдельные данные клинических исследований, что привело к потере преимуществ рандомизации и появлению ошибок, характерных для обсервационных наблюдений. В связи с этим делать заключение о более высокой эффективности ингибиторов циклооксигеназы не представляется возможным [34].
В Кохрановских систематических обзорах показано, что поддерживающая терапия бетамиметиками, блокаторами кальциевых каналов и сернокислой магнезией не ведет к увеличению продолжительности беременности и улучшению исходов для ребенка, но сопровождается возрастанием частоты побочных эффектов [44–46]. В настоящее время имеется только одна работа, посвященная применению атозибана с целью поддерживающей терапии после проведения основного курса. При этом атозибан применяли путем постоянной подкожной инфузии с помощью помпы со скоростью 30 мкг/мин до окончания 36 недель беременности [47]. Поддерживающая терапия атозибаном сопровождалась увеличением продолжительности латентного периода до 32,6 дня по сравнению с 27,6 дня при плацебо (p=0,02). Тем не менее, авторы Кохрановского обзора, проведенного на основании этого единственного исследования, указывают, что данный подход не снизил частоту преждевременных родов и недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать атозибан, как и другие токолитики, для поддерживающей терапии при преждевременных родах [48].
Экономическая эффективность токолитиков
Выбирая токолитический препарат для лечения, кроме его доступности, эффективности и переносимости пациентами, учитывается такой немаловажный фактор, как стоимость препарата и курса лечения в целом. У атозибана стоимость единицы препарата выше, чем у других токолитиков. Однако клинико-экономический анализ, проведенный с учетом эффективности применения, необходимости контроля в процессе лечения бетамиметиками (мониторинг гемодинамических параметров, уровня гликемии, баланса жидкости), частоты побочных эффектов и необходимости отказа от терапии, показал, что атозибан позволяет экономить более 400 евро на лечение одной пациентки в Германии [49]. Подобное исследование, проведенное применительно к Италии, показало еще более высокую экономическую целесообразность замены бетамиметиков на атозибан [50].
Атозибан был утвержден и введен в клиническую практику медицинских учреждений Европейского Сообщества в 2000 г. и к настоящему времени применяется более чем в 70 странах [18]. В течение последних 10 лет прослеживается отчетливая тенденция замены бетамиметиков, которые доминировали как средства токолитической терапии, на блокаторы кальциевых каналов и атозибан. При этом, учитывая такие основополагающие характеристики препарата, как эффективность и безопасность, многие исследователи считают атозибан препаратом выбора при преждевременной спонтанной родовой деятельности [51, 52].
