Послеродовые гнойно-воспалительные заболевания остаются одной из актуальных проблем современного акушерства. Частота послеродового эндометрита (ПЭ) в общей популяции родильниц колеблется от 2,6 до 7%, в структуре послеродовых гнойно-воспалительных заболеваний она превышает 40% [2,9,10,14]. ПЭ всегда сопровождается развитием синдрома системного воспалительного ответа. Это понятие выделено после проведения ряда исследований [13]. Синдром системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome) — это неспецифический ответ организма на инфекционные агенты и различные неинфекционные экстремальные воздействия: травму, ожоги, ишемию, цирроз печени, онкологические заболевания, иммунодефицит. Он включает расстройства системной гемодинамики и микроциркуляции, системное повреждение эндотелия и активацию коагуляции (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), реакцию со стороны системы крови и кроветворения; интоксикацию и полиорганную недостаточность. Синдром опосредован цитокинами, включающими каскад активации и синтеза острофазовых белков и других медиаторов воспаления, молекул адгезии, стимуляторов клеточной пролиферации и дифференцировки. В настоящее время усилия врачей направлены на разработку его эффективной терапии, основанной на подавлении активности воспалительного каскада [7,8,14].
В настоящее время методы экстракорпорального воздействия на кровь, и прежде всего плазмаферез, заняли прочное место в интенсивной терапии многих заболеваний. Плазмаферез представляет собой удаление определенного объема плазмы крови, содержащей патологические элементы, для коррекции клеточного, белкового, электролитного, коллоидного и водного состава крови [4,11,15]. В связи с тем что при ПЭ происходит неконтролируемая избыточная активация провоспалительных агентов, которые запускают целый спектр реакций, влекущих за собой генерализованное повреждение тканей и развитие полиорганной недостаточности, на современном этапе подверглись существенному пересмотру и лечебные направления, определяющие пути коррекции патологических сдвигов [1, 3, 12].
Включение сеансов плазмафереза в комплексную терапию гнойно-воспалительных заболеваний главным образом направлено ни минимизацию отрицательных последствий синдрома системного воспалительного ответа. При проведении плазмафереза происходит элиминация циркулирующих иммунных комплексов (устранение блокады ретикулоэндотелиальной системы), плазменных факторов, влияющих на тканевое повреждение (медиаторы воспаления, компоненты системы комплемента, белки острой фазы, прокоагулянты, тромбоксан и продукты метаболизма арахидоновой кислоты), а также содержащихся в плазме связанных с белком эндогенных токсичных субстанций. Активное выведение вазоактивных веществ, направленное изменение газового состава крови при проведении эфферентной терапии способствуют вазодилатации и улучшению гемодинамических показателей, что приводит к улучшению микроциркуляции, возрастанию транскапиллярного обмена, оптимизации кислородного снабжения органов и тканей, нормализации тканевого метаболизма [7]. Вместе стем вакушерской практике в лечении ПЭ данная методика используется редко.
Целью данного исследования явилась оценка эффективности применения плазмафереза у родильниц стяжелым течением ПЭ.
Материал и методы исследования
Исследование проведено у61 родильницы стяжелым течением ПЭ. В 1-й (основной) группе, состоявшей из 31 родильницы, проводили комплексную медикаментозную терапию ПЭ с применением дискретного плазмафереза. 2-ю группу (сравнения) составили 30 родильниц, которым проводили только комплексную медикаментозную терапию. Степень тяжести ПЭ оценивали в соответствии с общепринятыми критериями диагностики [7,9].
Для изучения показателей системы гемостаза определяли концентрацию фибриногена, протромбиновый индекс, для суждения об общей свертываемости крови рассчитывали индекс тромбодинамического потенциала (ИTП) и оценивали агрегацию тромбоцитов. Для характеристики возможной блокады цитокинового каскада при включении сеансов плазмафереза в состав комплексной терапии ПЭ определяли уровень провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6) и фактора некроза опухоли α (ФНОα) в сыворотке крови и лохиях родильниц допроведения терапии и через 5—7 дней от ее начала.
Прерывистый (дискретный) плазмаферез проводили следующим образом: эксфузию крови производили путем пункции локтевой вены в пластмассовые контейнеры «Гемакон 500» с антикоагулянтом-консервантом глюгициром. Объем одноразовой эксфузии составлял 450—500 мл крови. После тщательного перемешивания кровь центрифугировали со скоростью 2500 об/мин при 20 °С в течение 20 мин. Плазму, отделившуюся от клеточной массы, удаляли с помощью плазмоэкстрактора. Оставшиеся клетки ресуспендировали в 150 мл физиологического раствора и реинфузировали пациентке. За один сеанс производили 2—3 забора крови в зависимости от состояния больной, массы тела пациентки, переносимости процедуры. За один сеанс плазмафереза объем эксфузии плазмы составлял 30—40% объема циркулирующей плазмы. За 15—20 мин до эксфузии крови в локтевую вену начинали плазмовозмещение кристаллоидными и коллоидными растворами в соотношении к объему эксфузии 1,2:1. Внутривенную гепаринизацию проводили из расчета 25—50 ЕД на 1 кг массы тела [4,6]. Курс лечения начинали с 1—2-х суток после постановки диагноза ПЭ. Эффективность лечения оценивали по изменениям клинических и лабораторных показателей. Динамика учитываемых показателей определяла число процедур (в среднем 3,8 ± 0,8 процедуры) и интервал между ними. Плазмозамещение осуществляли коллоидными (препараты гидроксиэтилированного крахмала — рефортан 6% или 10%) и кристаллоидными (реамберин, дисоль, изотонический раствор натрия хлорида) растворами в соотношении к объему эксфузии 1,5:1,0. При гипопротеинемии (менее 60 г/л) в состав плазмозамещения включали 20% раствор альбумина. Комплексная терапия пациенток с ПЭ обеих групп традиционно включала назначение антибактериальных препаратов широкого спектра действия в течение 5—7 дней, утеротонических средств (окситоцин по 5 ЕД 2 раза в день внутримышечно) и инфузионных сред в суточной дозе до 1500 мл [7,13,14]. С учетом данных микробиологического исследования аспирата полости матки применяли группы пенициллинов, цефалоспоринов III поколения, карбапенемов, нитроимидазолы — амоксиклав 1,2 г каждые 8 ч внутривенно, меронем 1 г каждые 12 ч внутривенно, цефотаксим 1 г каждые 12 ч внутривенно, сульперазон 2 г каждые 12 ч внутривенно, метрогил по 500 мг каждые 12 ч внутривенно капельно. Всем пациенткам проводили вакуум-аспирацию содержимого матки.
Для автоматизации статистической обработки использовали статистический пакет Statistica for Windows 6.0.
Результаты исследования и обсуждение
Для определения эффективности применения плазмафереза в составе комплексной терапии родильниц сэндометритом использовали данные клинико-лабораторных исследований.
Установлено, что больные обеих групп полностью сопоставимы по возрасту, наследственности, особенностям менструальной функции, характеру соматических заболеваний, патологии половых органов. Частота осложнений при данной беременности была практически одинаковой.
Динамика показателей периферической крови до и после лечения представлена в табл. 1.
Как видно из табл. 1, использование сеансов плазмафереза не только не приводит к усугублению анемизации больных с ПЭ, а, напротив, способствует нормализации гемоконцентрационных показателей. Такой эффект обусловлен улучшением параметров микро- и макроциркуляции, что способствует купированию явлений сладжа в капиллярном русле, обязательно имеющихся при остром воспалении, и выходу форменных элементов из депо, на что указывает повышение содержания эритроцитов и гемоглобина на фоне снижения СОЭ. Достоверное снижение содержания лейкоцитов и более быстрая нормализация лейкоцитарной формулы в процессе проведения плазмафереза свидетельствуют о более эффективном купировании системной воспалительной реакции.
Важным звеном тяжелого течения ПЭ являются нарушения в системе гемостаза, проявляющиеся в развитии выраженной гиперкоагуляции на фоне снижения антикоагуляционного потенциала и угнетения фибринолиза.
Изучение изменений, происходящих в системе гемостаза, представляло особый интерес, поскольку большинство авторов придают огромное значение роли нарушений гемокоагуляции в патогенезе как хронических, так и острых воспалительных заболеваний [9,10]. Анализ средних статистических значений показателей параметров гемостазиограммы свидетельствует о высокой эффективности включения плазмафереза в комплексную терапию ПЭ. В основной группе после сеансов плазмафереза выявлено достоверное снижение концентрации фибриногена с 4,83±1,31 до 2,9±1,7 г/л, протромбинового индекса со 104,9±14,7 до 98,9±3,8% (р<0,05). Отмечено также снижение ИТП — с 18,31±9,85 до 12,63±3,23 усл.ед. (р<0,05). В тромбоцитарном звене наблюдалась тенденция к уменьшению содержания тромбоцитов с 342,6±102,5∙109/л до 321,0±89,9∙109/л. У больных группы сравнения, получавших общепринятую комплексную терапию, в течение всего периода наблюдения сохранялась умеренная гиперкоагуляционная активность. После проведения терапии установлено недостоверное снижение концентрация фибриногена (с 5,12±2,18 до 4,34±2,0 г/л) и незначительное возрастание уровня протромбинового индекса (со 106,63±11,74 до 107,25±14,85%). ИТП имел тенденцию к снижению (с 19,2±6,85 до 15,92±3,9 усл.ед.), но без достоверного различия (р>0,05). У родильниц группы сравнения среднее содержание тромбоцитов до лечения было ниже (334,9±76,8∙109/л), чем при выписке (364,3±65,4∙109/л; р<0,05).
Представленные данные свидетельствуют окорригирующем влиянии сеансов плазмафереза на систему гемостаза у родильниц с ПЭ. Важен тот факт, что применение данного метода не приводит к развитию гипокоагуляции, опасной в послеродовом периоде, а способствует нормализации реологических свойств крови, что само по себе повышает эффективность лечения и способствует дальнейшей реабилитации. Многие компоненты коагуляционного каскада способны стимулировать воспалительный ответ, тем самым замыкая порочный круг процессов воспаления и коагуляции, которые, действуя в совокупности и взаимно активируя друг друга, отягощают течение ПЭ и способствуют генерализации инфекции [5]. Таким образом, доказанная в ряде работ корреляция между концентрацией фибриногена, ИТП, агрегацией тромбоцитов и остротой воспалительного процесса позволяет использовать эти параметры в качестве дополнительных критериев в оценке эффективности плазмафереза у пациенток с ПЭ.
Классическим острофазовым белком, синтезируемым в ответ на воспаление и повреждение тканей, является С-реактивный белок. Внорме содержание данного белка в сыворотке крови не превышает 0,5 мг/л. В нашем исследовании исходный уровень С-реактивного белка в группах достоверно не различался, составив 29,7±2,2 и 28,9±2,7 мг/л соответственно. Однако уже на 2-е сутки от начала лечения в 1-й группе этот показатель снизился до 21,3±2,7 мг/л, оставаясь во 2-й группе практически неизмененным — 28,2±2,2 мг/л (р>0,05). На 7-е сутки у родильниц, получавших сеансы плазмафереза, концентрация белка снижалась до 11,2±1,5 мг/л (р<0,05), тогда как у родильниц, получавших общепринятую терапию, — лишь до 21,3±1,7 мг/л (р>0,05).
Основу патогенеза синдрома системного воспалительного ответа составляет генерализованная неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов. При этом ведущая роль принадлежит цитокинам ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНОα. Последний активирует эндотелиальные клетки и лейкоциты, увеличивает проницаемость эндотелия, цитотоксичность фагоцитов, усиливает адгезивные свойства лейкоцитов. В ответ на воспалительные стимулы происходит и повышенная выработка ИЛ-1β, который опосредует возникновение синдрома, вызывая развитие лихорадки, миалгий, активацию эндотелиальных клеток и лейкоцитов, комплемента, синтез белков острой фазы. Концентрация ФНОα и ИЛ-1β отражает тяжесть инфекционного процесса [5]. Для оценки эффективности терапии представляло интерес изучение содержания ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНОα в сыворотке крови и лохиях у родильниц до и после комплексной терапии. До проведения лечения ПЭ у пациенток обеих групп отмечены равные повышенные величины указанных выше цитокинов в сыворотке крови и лохиях. Это позволяет предположить одинаковую интенсивность активации системного воспалительного ответа и служит доказательством того факта, что при развитии ПЭ запускается механизм синтеза провоспалительных цитокинов и рассматриваемого синдрома. Динамика уровня цитокинов в периферической крови и лохиях представлена в табл. 2и табл. 3.
Как видно из табл. 2 и 3, у родильниц 1-й группы отмечено достоверное снижение концентрации ИЛ-1β в сыворотке крови. В то время как у пациенток, которым применяли стандартную схему терапии ПЭ, данные показатели достоверно не различались. При этом уровень ИЛ-1β в сыворотке крови у родильниц 2-й группы имел тенденцию к росту после проведенной терапии (р>0,05). Также следует отметить в 1-й группе и достоверное снижение в сыворотке крови и лохиях ИЛ-6 и ФНОα (р<0,05).
Оно свидетельствует о блокаде цитокинового каскада, что предотвращает прогрессирование возможной генерализации инфекционного процесса. У родильниц 2-й группы наблюдалась тенденция к снижению концентрации провоспалительных цитокинов. Это исследование не является достоверным по сравнению с предыдущими точками исследования (р>0,05).
Средняя общая продолжительность пребывания в стационаре родильниц основной группы, получавших комбинированную терапию ПЭ с включением в нее сеансов прерывистого плазмафереза, составила 11,4±0,4 дня, родильниц 2-й группы — 15,2±0,6 дня (различия достоверны — р<0,05). Применение сеансов плазмафереза позволяет добиться более выраженного противовоспалительного эффекта и значительно сократить продолжительность пребывания родильниц в стационаре.
Таким образом, становится очевидным механизм патогенетического эффекта плазмафереза, который связан с элиминацией медиаторов воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНОα), оказывающих прямое прокоагулянтное и антифибринолитическое действие, способствуя нарушению микроциркуляции. Лечебный эффект процедуры плазмафереза у родильниц с ПЭ в определенной степени прерывает развитие системной воспалительной реакции, воздействуя на систему гемостаза, иммунную систему, показатели интоксикации (снижение экспрессии лейкоцитов, С-реактивного белка), тем самым предотвращая формирование эндотелиальной дисфункции.
При сопоставлении полученных данных становится очевидной эффективность комплексной терапии ПЭ с включением в нее сеансов лечебного плазмафереза, оказывающего детоксикационное, реокорригирующее и иммунокорригирующее воздействие. Оказывая влияние на различные патогенетические звенья воспалительного процесса, плазмаферез позволяет добиться значительного улучшения лабораторных показателей, способствует уменьшению клинических проявлений заболевания, более быстрому исчезновению основных симптомов заболевания. Сбалансированная регуляция системного воспаления не приводит к генерализации процесса с повреждением всех органов и систем, тем самым способствуя реабилитации пациенток в более короткие сроки, сокращению срока пребывания в стационаре по сравнению с аналогичными показателями при стандартной терапии. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о целесообразности включения сеансов лечебного плазмафереза в комплексную терапию ПЭ у родильниц.
