Особенности профиля органических кислот амниотической и цервиковагинальной жидкостей беременных высокого риска преждевременных родов

Горина К.А., Ходжаева З.С., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Припутневич Т.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Цель: Изучить особенности метаболомного профиля амниотической и цервиковагинальной жидкостей и идентифицировать потенциальные маркеры-предикторы преждевременных родов у пациенток высокого риска.
Материалы и методы: В проспективное исследование после получения информированного согласия были рекрутированы 46 беременных высокого риска преждевременных родов. Пациентки были разделены на 2 группы: 12 беременных с преждевременными родами (I группа) и 34 беременные со своевременными родами (II группа). Для метаболомного анализа проводился забор амниотической жидкости путем трансабдоминального амниоцентеза. Анализ образцов осуществляли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе Agilent 1260 II.
Результаты: В амниотической жидкости пациенток со спонтанными преждевременными родами ассоциированы панели органических кислот: «N-ацетиласпарагиновая кислота, 2-гидрокси-3-ме- тилпентановая кислота, 4-гидроксифенилпировиноградная кислота» с чувствительностью 92% и специфичностью 38%, в цервиковагинальной жидкости: «N-ацетил тирозин, 2-оксоадипиновая кислота, 3-метилглютаконовая кислота, 4-гидроксифенилпировиноградная кислота» с чувствительностью 92% и специфичностью 82%.
Заключение: Определение панели органических кислот как инвазивным методом — в амниотической жидкости, так и неинвазивным — в цервиковагинальной жидкости с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяет прогнозировать вероятность развития спонтанных преждевременных родов.

Ключевые слова

преждевременные роды
метаболомный анализ амниотической и цервиковагинальной жидкости
перинатальные исходы

Преждевременные роды (ПР) - это полиэтиологический синдром с различными клиническими фенотипами, несмотря на общность патогенетических механизмов. Поэтому любой прогресс в понимании механизмов развития спонтанных преждевременных родов (сПР) требует признания того, что это - результат суммирования нескольких факторов риска [1]. В связи с чем поиск новых предикторов и идентификация точных маркеров является важной исследовательской задачей [2, 3].

Точная медицина (с англ. precision medicine) - это новый подход в современной медицине, который разрабатывает стратегии профилактики и план лече-ния заболеваний на основании индивидуальной изменчивости молекулярного фенотипа. Эталонным примером данного подхода выступают генетические исследования, в формате которых в настоящее время активно изучаются метаболомные профили различных патогенетических путей [4, 5]. Исследование метаболических путей как способа фундаментального понимания патогенеза сПР на уровне омиксных тех-нологий является активно изучаемым современным подходом [6]. Учеными предложен новый термин «metabolotype», отражающий метаболомный профиль человека [7]. Патологические и физиологические процессы, происходящие внутриутробно, лучше отражаются в анализе метаболома, чем в геномных исследованиях, так как метаболомные пути являются частью фенотипического проявления патологического процесса [8].

Согласно современной концепции, ведущей при-чиной сПР является воспаление как триггерный ком-понент, инициирующий выработку простагландинов, которые запускают родовую деятельность, независимо от срока беременности [9, 10]. Метаболомный анализ с последующей идентификацией таргетных профилей органических кислот позволяет верифицировать внутриамниотическое воспаление и риски реализации сПР [8]. Анализ метаболомных сигнатур плаценты показал высокие уровни белков и липидов, в том числе производных алифатических аминоспиртов, а также простагландинов и ацилкарнитинов у пациенток с ПР [11].

Амниотическая жидкость (АЖ) - это уникальный биоматериал, который отражает процессы, проис-ходящие одновременно на «территории» матери и плода, что определяет ее использование в качестве «эталона» при анализе акушерской патологии, в осо-бенности сПР [12]. R. Menon из Техасского универси-тета в своих исследованиях показал, что у пациенток с сПР статистически значимо были детектированы более высокие концентрации эссенциальных жирных кислот в АЖ [8, 13]. В АЖ беременных с досрочными родами отмечены более высокие значения таких ненасыщенных жирных кислот, оксолипинов и аль-дегидов, как 3-метоксибензолпропановая кислота, 4-гидроксиноненала, муконовый альдегид [14].

Вместе с тем поиск неинвазивных предикторов ставит перед исследователями новые задачи, и потен-циальным эффективным и легкодоступным биома-териалом выступает цервико-вагинальная жидкость (ЦВЖ). ЦВЖ обладает функцией первичного иммун-ного барьера на пути микробной адгезии и представ-ляет собой совокупность секретов различных мелких желез наружных половых органов, а также транссуда-та плазмы и местных иммунных клеток [15]. В то же время преимущества ее использования продиктованы трудоемким процессом, связанным с забором АЖ.

Анализ работ по исследованию ЦВЖ у беременных в большей степени освещает протеомный состав ЦВЖ (для сПР было характерно значительное увеличение N-ацетилнейраминовой и сиаловой кислот в III три-местре) [16], в то время как метаболомный профиль ЦВЖ при сПР требует изучения.

Цель исследования: изучить особенности метабо-ломного профиля АЖ и ЦВЖ у пациенток высокого риска развития ПР с досрочными и своевременными родами.

Материалы и методы

В ходе проспективного исследования, проведенного на базе 1-го акушерского отделения патологии беременности ФГБУ «НМИЦ АГП имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, обследованы 46 беременных высокого риска сПР. Критериями формирования группы высокого риска являлись анамнестические данные (сПР в анамнезе, поздние выкидыши), а также клинические признаки и эхогра-фические маркеры истмико-цервикальной недоста-точности (ИЦН). С целью адекватной верификации и оценки потенциального влияния полученных в ходе исследования метаболомных профилей в АЖ и ЦВЖ пациентки были разделены на 2 группы: основную группу составили 12 беременных с ПР (средний срок родов - 35,1±1,56 недели); 34 беременных со своевременными родами, наступившими в 38,6±0,99 недели, составили контрольную группу.

Всем беременным проводился анализ анамнестических и общепринятых клинико-лабораторных данных с оценкой микробного композиционного состава отделяемого нижнего генитального тракта; гистоло-гическое исследование тканей последа; применялись методы функциональной оценки состояния и фетометрия плода.

Были выбраны следующие критерии включения: одноплодная беременность, наступившая без исполь-зования вспомогательных репродуктивных техноло-гий; срок гестации 280-366 недель, соответствие ука-занным выше критериям высокого риска по реализации ПР. Особенностью данного исследования было обязательное наличие добровольного информирован-ного согласия беременных на процедуру трансабдо-трансабдоминального амниоцентеза под ультразвуковой навигацией для эксфузии АЖ. Условиями для невключения беременных в исследование были: многоплодие, предлежание плаценты, тяжелая экстрагенитальная и акушерская патология.

Критериями исключения в нашем исследовании были: преждевременный разрыв плодных оболочек, контаминация АЖ при проведении амниоцентеза (кровью, меконием и другими примесями), наличие инфекционных процессов в острой фазе и/или обострение хронической соматической патологии, а также нежелание пациентки участвовать в исследова-нии. Исследование получило одобрение локального комитета по биомедицинским исследованиям ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Для метаболомного анализа проводился забор АЖ (путем трансабдоминального амниоцентеза) и ЦВЖ (аспират, полученный после обработки шейки матки и влагалища 5,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида). После этапа центрифугирования (для АЖ - 1300g 10 минут при комнатной температуре, для ЦВЖ - 1500g 10 минут при комнатной температуре с забором надосадочной жидкости) в лаборатории был проведен хромато-масс-спектрометрический анализ био-материала [17]. Исследование образцов выполняли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе Agilent 1260 II с масс-спектрометрическим детектированием на масс- спектрометре Agilent 6460 в режиме мониторинга множественных реакций. Показатели хроматографи-ческого разделения, транзитных переходов между родительскими ионами и дочерними фрагментами для мониторируемых органических кислот, соответ-ствующие им хроматографические времена удержания, концентрации внутренних стандартов, а также сведения о чувствительности и воспроизводимости анализа приведены в руководстве JASEM для набора LC-MS/MS ANALYSIS OF ORGANIC ACIDS про-изводства JASEM, Турция. Концентрация метаболитов была проведена с использованием программы QuantAnalysis (Agilent, США) на основании постро-енной калибровочной кривой для каждой органической кислоты. Достоверность калибровочной кривой определялась по коэффициенту детерминации, минимальное значение которого было выбрано равным 0,95 (r >0,95).

Статистический анализ

Статистический анализ полученных данных про-водили с использованием программ GraphPad Prism 8.3 и IBM SPSS Statistics 22 с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Описание количественных данных, имеющих нормальное распределение, представлено как среднее арифметическое и стандартное отклонение, при распределении отличающееся от нормального, данные представлены в виде медианы и квартилей. Для определения нормальности распределения использовали обобщенные тесты Д'Агостино-Пирсона и Андерсона-Дарлинга, а также критерий Колмогорова-Смирнова и критерий равенства дисперсий Левена (Levene's test). В работе были применены следующие методы обработки данных: критерий Фишера, сравнительный анализ переменных с помощью параметрического t-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей, при отсутствии нормального распределения данных применялись методы непараметрической статистики — U-критерий Манна—Уитни. Для оценки возможности прогнозирования ПР по концентрации органических кислот в АЖ и ЦВЖ были разработаны модели логистической регрессии. В качестве независимых переменных в моделях рассматривали концентрации различных комбинаций органических кислот. В качестве зависимой переменной выступала принадлежность пациентки к одной из исследуемых групп. Из всех разработанных моделей выбирали четыре с наибольшей величиной площади под ROC-кривой (AUC). Для каждой модели были определены критерий Вальда, 95% доверительный интервал (ДИ), отношение шансов (ОШ) и его доверительный интервал. Качество разработанных моделей определяли путем построения ROC-кривой, определения площади под ROC-кривой, а также расчета чувствительности и специфичности.

Статистически значимыми различиями для всех видов анализа считались различия при p<0,05.

Результаты

Срок беременности на момент проведения амниоцентеза, возраст, массо-ростовые показатели и индекс массы тела (ИМТ) были сопоставимы у 46 беременных высокого риска сПР, включенных в исследование. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных, а также результаты гистологического исследования тканей последа представлены в таблице 1.

42-1.jpg (121 KB)

Возраст (р=0,65), ИМТ (р=0,78), особенности репродуктивного анамнеза (сПР р=0,70, коррекция ИЦН р=0,29) были сопоставимы между группами. Однако частота привычного невынашивания (р=0,04), а также наличие признаков воспалительных изменений в тканях последа (по типу диффузных и очаговых лимфо- и лейкоцитарных инфильтратов) были значимо выше в группе сПР (р=0,04). Нельзя не отметить, что данные факторы наиболее вероятно указывают на высокий риск течения латентного внутриамниотического воспаления.

Анализ течения беременности показал, что в частоте эпизодов угрожающих ПР в I (р=0,14), II (р=0,92) и III (р=1,00) триместрах, респираторных заболеваний (р=0,236), анемии беременных накануне исследования (р=0,901) статистически значимых различий не отмечалось. Учитывая, что одним из критериев формирования группы высокого риска была длина шейки матки, были проанализированы данные ультразвуковой цервико- метрии; в обеих группах статистически значимых различий отмечено не было.

Сравнительный анализ методов родоразрешения, независимо от срока беременности, показал, что доминирующим способом в обеих группах были роды per vias naturales (8/12 (66,7%) и 25/34 (73,5%); р=0,65). Показанием к операции кесарева сечения в I группе были преждевременное излитие околоплодных вод и/или начало родов у беременных с рубцом на матке и ножное предлежание плода. У новорожденных, кроме характерных логически обоснованных различий, таких как оценка по шкале Апгар при рождении (7,5 [7;8] и 8 [8;8] баллов, р=0,01) и антропометрических данных (средняя масса тела 2524 (427,7) и 3217 (460,7) г, р<0,001), была отмечена более высокая и статистически значимая распространенность инфекции, специфической для перинатального периода (2/12 (16,7%) и 0/34 (0%), р=0,02; в частности, внутриутробная пневмония, инфекционно-воспалительное поражение мочевыводящего тракта и т.д.).

Результаты анализа профиля органических кислот в АЖ представлены на рисунке 1. Полученные данные свидетельствуют о более высокой концентрации в подгруппе сПР N-ацетиласпарагиновой кислоты, являющейся производной аспарагиновой кислоты, которая, согласно научным данным, потенцирует воспалительный каскад и увеличивает сократительную активность гладкомышечных клеток [18]. Концентрации 2-гидрокси-3-метил- пентановой и 3-гидрокси-2-метилбутановой кислот были статистически значимо выше в группе своевременных родов; эти кислоты принимают участие в обмене изолейцина, который проявляет выраженную противовоспалительную активность [19].

43-1.jpg (277 KB)

45-1.jpg (370 KB)

На основании полученных данных были созданы четыре модели логистической регрессии концентраций органических кислот в АЖ (уровни 2—4) с максимальным значением AUC (табл. 2, 3):

42-2.jpg (4 KB)

где i - свободный член, kOA1, kOA2, ... - коэффициенты для концентраций органических кислот, cOA1, cOA2, — концентрации соответствующих органических кислот. ROC-кривые построенных моделей отражены на рисунке 2.

44-1.jpg (174 KB)

При исследовании метаболомных профилей ЦВЖ сукциновая или янтарная кислоты были определены в наибольших концентрациях. Данные метаболиты участвуют в цикле трикарбоновых кислот, а также являются метаболитами воспалительного сигнала. Концентрация 2-гидрокси- 3-метилпентановой кислоты была выше у пациенток, родивших в срок, как и в АЖ, что подтверждает ее защитный вклад как блокатора прово- спалительных реакций. 4-гидроксифенилпирови- ноградная кислота была детектирована в незначительных количествах у беременных из группы своевременных родов, в то время как в группе сПР концентрация могла составлять 3 мкг/мл. 2-оксо- адипиновая кислота статистически значимо чаще встречалась у пациенток из группы своевременных родов. Статистически значимые различия получены для n-гидроксифениллактата и 3-фенилмолоч- ной кислоты. Производные молочной кислоты в большей концентрации встречались у паци-енток из группы своевременных родов, в частности n-гидроксифениллактат, который, будучи природным антиоксидантом, снижает продукцию активных форм кислорода в нейтрофилах. Анализ профиля органических кислот в ЦВЖ представлен в виде графика на рисунке 3.

На основании полученных данных были созданы четыре модели логистической регрессии концентраций органических кислот в ЦВЖ с максимальным значением AUC (табл. 4, 5). ROC-кривые моделей логистической регрессии отражены на рисунке 4. Полученные ROC-кривые характеризуются высоким значением AUC — не менее 0,8.

46-1.jpg (199 KB)

Обсуждение

Преимущество АЖ, полученной путем трансабдо-минального амниоцентеза, заключается в «чистоте» анализируемых образцов, которые не контаминиро-ваны кровью, меконием, а также выделениями из вла-галища. В целом можно заключить, что аналз АЖ в мировой литературе представлен недостаточно; веро-ятно, это обусловлено особенностями преаналитиче- ского этапа, связанными с забором данного биомате-риала. С помощью современных аналитических мето-дов мы исследовали потенциальные новые предикторы досрочных родов. Последние научные данные поизучению метаболома показывают перспективные результаты, уточняющие патогенетические особен-ности развития сПР [8]. Идентифицированные в результате исследования метаболиты с противовоспа-лительной активностью в АЖ и ЦВЖ в статистически значимо более высоких концентрациях были детек-тированы в группе своевременных родов. Вероятно, увеличение количества N-ацетиласпарагиновой кис-лоты в АЖ активизирует утеротоническую активность миометрия как следствие фосфорилирования киназы легких цепей миозина. Литературные данные показы-вают, что высокие значения N-ацетиласпарагиновой кислоты также ассоциированы c окислительным стрессом; она увеличивает уровень оксида азота и снижает потенциал антиоксидантов [20]. 3-гидрокси- 2-метилбутановая и 2-гидрокси-3-метилпентановая кислоты, будучи метаболитами изолейцина, проявля-ют противовоспалительную активность. 2-гидрокси- 3-метилпентановая кислота доминировала у пациенток из группы своевременных родов за счет снижения экспрессии индуцибельной изоформы NO-синтазы, а также интерлейкина-6 и циклооксигеназы-2 [19]. 3-гидрокси-2-метилбутановая кислота, в противопо-ложность, является продуктом катаболизма изолейцина и окисления жирных кислот и была детектирована в более высоких концентрациях в группе ПР. ЦВЖ — перспективный биоматериал для поиска неинвазивных предикторов ПР. Верифицированные в ней высокие концентрации сукцината в группе пациенток со своевременными родами могут говорить о проти-вовоспалительном потенциале этого метаболита. Тем не менее, согласно литературным данным, сукцинат проявляет бинарную активность, выступая в качестве как про-, так и противовоспалительного фактора, в зависимости от клеточного окружения [21]. Вместе с тем не исключается влияние сукцинатного рецептора 1 (SUCNR1), который вызывает образование проти-вовоспалительного фенотипа в макрофагах [22]. В когорте пациенток со своевременными родами в ЦВЖ доминировала 2-гидрокси-3-метилпентановая кислота, что свидетельствует о ее протективном вкладе как ингибитора провоспалительных реакций [19]. Ряд полученных метаболитов, в частности 4-гидрокси- фенилпировиноградная кислота, представляют про-дукты обмена бактерий рода Escherichia, что отражает микробный состав влагалища [23]. В группе паци енток со своевременными родами статистически зна-чимо чаще встречались производные молочной кис-лоты, отражая особенности микробиоценоза влагали-ща и протективный вклад лактобацилл.

Заключение

Метаболомный профиль АЖ беременных с сПР отражает более высокие концентрации метаболитов, способствующих активации провоспалительных и сократительных агентов на фоне общего снижения противовоспалительных факторов. В то время как в ЦВЖ беременных с ПР было отмечено снижение про-тивовоспалительных факторов в сравнении с группой пациенток, родивших своевременно. Применение постгеномных метаболомных подходов для отбора пациенток высокого риска по реализации ПР является предметом активного современного научного поиска, который после валидации в крупных популяционных исследованиях может быть внедрен в клиническую практику.

Список литературы

1. Villar J., Papageorghiou A.T., Knight H.E., Gravett M.G., Iams J., Waller S.A. et al. The preterm birth syndrome: a prototype phenotypic classification. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(2): 119-23. https://dx.doi.org/10.1016/j. ajog.2011.10.866.

2. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics; The American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice bulletin no. 130: prediction and prevention of preterm birth. Obstet. Gynecol. 2012; 120(4): 964-73. https://dx.doi.org/10.1097/AOG.0b013e3182723b1b.

3. Romero R., Espinoza J., Kusanovic J.P., Gotsch F., Hassan S., Erez O. et al. The preterm parturition syndrome. BJOG. 2006; 113(Suppl.): 17-42. https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.2006.01120.x.

4. Azad R.K., Shulaev V. Metabolomics technology and bioinformatics for precision medicine. Brief Bioinform. 2019; 20(6): 1957-71. https://dx.doi.org/10.1093/ bib/bbx170.

5. Clish C.B. Metabolomics: an emerging but powerful tool for precision medicine. Mol. Case Stud. 2015; 1(1): a000588. https://dx.doi.org/10.1101/mcs.a000588.

6. Beger R.D., Dunn W., Schmidt M.A., Gross S.S., Kirwan J.A., Cascante M. et al. Metabolomics enables precision medicine: A white paper, community perspective. Metabolomics. 2016; 12(9): 149. https://dx.doi.org/10.1007/ s11306-016-1094-6.

7. Beger R.D., Schmidt M.A., Kaddurah-Daouk R. Current concepts in pharmacometabolomics, biomarker discovery, and precision medicine. Metabolites. 2020; 10(4): 129. https://dx.doi.org/10.3390/metabo10040129.

8. Menon R., Jones J., Gunst P.R., Kacerovsky M., Fortunato S.J., Saade G.R., Basraon S. Amniotic fluid metabolomic analysis in spontaneous preterm birth. Reprod. Sci. 2014; 21(6): 791-803. https://dx.doi.org/10.1177/1933719113518987.

9. Romero R., Espinoza J., Kusanovic J.P., Gotsch F., Hassan S., Erez O. et al. The preterm parturition syndrome. BJOG. 2006; 113(Suppl. 3): 17-42. https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.2006.01120.x.

10. Горина К.А., Ходжаева З.С., Белоусов Д.М., Баранов И.И., Гохберг Я.А., Пащенко А.А. Преждевременные роды: прошлые ограничения и новые возможности. Акушерство и гинекология. 2020; 1: 12-9.

11. Elshenawy S., Pinney S.E., Stuart T., Doulias P.-T., Zura G., Parry S. et al. The metabolomic signature of the placenta in spontaneous preterm birth. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(3): 1043. https://dx.doi.org/10.3390/ijms21031043.

12. Ходжаева З.С., Горина К.А., Муминова К.Т., Иванец Т.Ю., Кесслер Ю.В., Припутневич Т.В., Белоусов Д.М. Особенности состава амниотической жидкости у беременных высокого риска преждевременных родов. Акушерство и гинекология. 2020; 8: 82-7.

13. Mozurkewich E.L., Klemens C. Omega-3 fatty acids and pregnancy: current implications for practice. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2012; 24(2): 72-7. https://dx.doi.org/10.1097/GCO.0b013e328350fd34.

14. Baraldi E., Giordano G., Stocchero M., Moschino L., Zaramella P., Tran M.R. et al. Untargeted metabolomic analysis of amniotic fluid in the prediction of preterm delivery and bronchopulmonary dysplasia. PLoS One. 2016; 11(10): e0164211. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0164211.

15. Zegels G., Van Raemdonck G.A., Tjalma W.A., Van Ostade X.W. Use of cervicovaginal fluid for the identification of biomarkers for pathologies of the female genital tract. Proteome Sci. 2010; 8: 63. https://dx.doi.org/10.1186/ 1477-5956-8-63.

16. Ghartey J., Bastek J.A., Brown A.G., Anglim L., Elovitz M.A. Women with preterm birth have a distinct cervicovaginal metabolome. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 212(6): 776. e1-776. e12. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2015.03.052.

17. Starodubtseva N.L., Kononikhin A.S., Bugrova A.E., Chagovets V., Indeykina M., Krokhina K.N., Nikitina I.V., Kostyukevich Y.I., Popov I.A., Larina I.M., Timofeeva L.A., Frankevich V.E., Ionov O.V., Degtyarev D.N., Nikolaev E.N., Sukhikh G.T. Investigation of urine proteome of preterm newborns with respiratory pathologies. J Proteomics. 2016; 149: 31-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2016.06.012.

18. Surendran S. Upregulation of N-acetylaspartic acid alters inflammation, transcription and contractile associated protein levels in the stomach and smooth muscle contractility. Mol. Biol. Rep. 2009; 36(1): 201-6. https://dx.doi.org/10.1007/s11033-007-9167-2.

19. Lee J.H., Park E., Jin H.J., Lee Y., Choi S.J., Lee G.W. et al. Antiinflammatory and anti-genotoxic activity of branched chain amino acids (BCAA) in lipopolysaccharide (LPS) stimulated RAW 264.7 macrophages. Food Sci. Biotechnol. 2017; 26(5): 1371-7. https://dx.doi.org/10.1007/ s10068-017-0165-4.

20. Surendran S., Bhatnagar M. Upregulation of N-acetylaspartic acid induces oxidative stress to contribute in disease pathophysiology. Int. J. Neurosci. 2011; 121(6): 305-9. https://dx.doi.org/10.3109/00207454.2011.558225.

21. Grimolizzi F., Arranz L. Multiple faces of succinate beyond metabolism in blood. Haematologica. 2018; 103(10): 1586-92. https://dx.doi.org/10.3324/ haematol.2018.196097.

22. Keiran N., Ceperuelo-Mallafre V., Calvo E., Hernandez-Alvarez M.I., Ejarque M., Nunez-Roa C. et al. SUCNR1 controls an anti-inflammatory program in macrophages to regulate the metabolic response to obesity. Nat. Immunol. 2019; 20(5): 581-92. https://dx.doi.org/10.1038/s41590-019-0372-7.

23. Guo A.C., Jewison T., Wilson M., Liu Y., Knox C., Djoumbou Y. et al. ECMDB: the E. coli metabolome database. Nucleic Acids Res. 2013; 41(Database issue): D625-30. https://dx.doi.org/10.1093/nar/gks992.

Поступила 01.09.2021

Принята в печать 05.03.2022

Об авторах / Для корреспонденции

Горина Ксения Алексеевна, м.н.с. 1 отделения акушерского патологии беременности, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(926)649-77-32, k_gorina@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-6266-20671, 17997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе Института акушерства, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(916)407-75-67, zkhodjaeva@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8159-3714, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Чаговец Виталий Викторович, к.ф-м.н., с.н.с. лаборатории протеомики и метаболомики репродукции человека, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(916)919-14-66, vvchagovets@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5120-376X, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Стародубцева Наталия Леонидовна, к.б.н., заведующая лабораторией протеомики и метаболомики репродукции человека, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(495)531-44-44, n_starodubtseva@oparina4.com, https://orcid.org/ 0000-0001-6650-5915, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Франкевич Владимир Евгеньевич, к.ф-м.н., руководитель отдела системной биологии в репродукции, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(495)438-07-88, v_frankevich@oparina4.ru, https://orcid.org/ 0000-0002-9780-4579, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Припутневич Татьяна Валерьевна, д.м.н., заведующая отделом микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии, перинатологии имени академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, +7(903)264-12-57, priputl@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-4126-9730, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Вклад авторов: Горина К.А., Ходжаева З.С., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Припутневич Т.В. - разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, обзор публикаций по теме статьи, их перевод, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи, редактирование;
Горина К.А., Ходжаева З.С. - написание текста рукописи, редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование проведено без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование получило одобрение локального комитета по биомедицинским исследованиям ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Матери новорожденных подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Горина К.А., Ходжаева З.С., Чаговец В.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Припутневич Т.В. Особенности профиля органических кислот амниотической и цервиковагинальной жидкостей беременных высокого риска преждевременных родов.
Акушерство и гинекология. 2022; 3: 39-48
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.3.39-48

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.