Опыт применения индол-3-карбинола в лечении заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы
Цель исследования. Суммирован зарубежный и отечественный опыт применения индол-3-карбинола –Сметник А.А., Сметник В.П., Киселев В.И.
вещества с доказанной мультитаргетной противоопухолевой активностью – в лечении доброкачественных заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы. Представлены результаты зарубежных экспериментальных и клинических исследований, а также рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению эффективности лекарственного препарата на основе индол-3-карбинола (индинола форто) в лечении циклической масталгии (мастодинии) и доброкачественной дисплазии молочной железы (фиброзно-кистозной мастопатии), проведенного в Российской Федерации в 2010–2013 гг.
Материал и методы. В данном клиническом исследовании пациентки (n=62, 20–45 лет) получали 400 мг/сут индол-3-карбинола (n=30) или плацебо (n=32) в течение 6 менструальных циклов. Было установлено, что по критерию боли в молочных железах эффективность лечения в группе индинола форто через 6 мес. терапии была значимо выше по сравнению с плацебо (83,3% против 50,3%, р=0,002). В подгруппе с мастопатией через 6 месяцев лечения боль уменьшилась или исчезла у 83,0% пациенток (в группе плацебо у 47,0%, р=0,004). Было также установлено, что в группе приема индинола форто происходит прирост в плазме крови содержания глобулина, связывающего половые стероиды, а также статистическое значимое увеличение соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2 гидроксиэстрон/16α-гидроксиэстрон).
Результаты. В ходе проведенного исследования была доказана эффективность нового мультитаргетного лекарственного средства индинол форто для лечения пациенток с циклической масталгией (мастодинией) и мастопатией. Учитывая, что известные механизмы действия индолкарбинола характеризуют его как средство, обладающее онкопротекторным эффектом, данный результат особенно важен в плане профилактики рака молочной железы у пациенток с циклической масталгией. Результаты исследований о положительном влиянии индол-3-карбинола и 3,3’-дииндолилметана на клинические маркеры повышенного риска рака молочной железы (масталгия, мастодиния и другие проявления фиброзно-кистозной болезни молочных желез) подтверждают важную роль указанных молекул в качестве профилактических стратегий для снижения риска рака молочной железы.
Заключение. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что лекарственный препарат индинол форто может быть рекомендован для лечения пациенток как с циклической масталгией (мастодинией), так и мастопатией.
Ключевые слова
индол-3-карбинол
метаболиты эстрогенов
циклическая масталгия
мастопатия
рак молочной железы
BRCA1
Список литературы
1. Thomson C.A., Ho E., Strom M.B. Chemopreventive properties of 3,3’-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies. Nutr. Rev. 2016; 74(7): 432-43.
2. Karikas G. Chemoprevention molecular and biochemical mechanisms involved in cancer control and management. Health Sci. J. 2011; 5(2): 149-56.
3. Wong G.Y., Bradlow L., Sepkovic D., Mehl S., Mailman J., Osborne M.P. Dose-ranging study of indole-3-carbinol for breast cancer prevention. J. Cell Biochem. Suppl. 1997; 28-29: 111-6.
4. Licznerska B., Baer-Dubowska W. Indole-3-carbinol and its role in chronic diseases. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 928: 131-54.
5. Haefele A., Word B., Yongmei X., Hammons G.J., Lyn-Cook B.D. Indole-3-carbinol (I3C) modulates expression of DNA methyltransferases 1, 3a, and 3b in pancreatic cancer cells: Effects of gender and a novel (C®T) polymorphism in the promoter region of DNMT 3b. Int. J. Cancer Prevention. 2007; 2: 245-55.
6. Beaver L.M., Yu T.W., Sokolowski E.I., Williams D.E., Dashwood R.H., Ho E. 3,3’-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012; 263(3): 345-51.
7. Fuentes F., Paredes-Gonzalez X., Kong A.T. Dietary glucosinolates sulforaphane, phenethyl isothiocyanate, indole-3-carbinol/ 3,3’-diindolylmethane: anti-oxidative stress/ inflammation, nrf2, epigenetics/epigenomics and in vivo cancer chemopreventive efficacy. Curr. Pharmacol. Rep. 2015; 1(3): 179-96.
8. Terry P., Wolk A., Persson I., , Magnusson C. Brassica vegetables and breast cancer risk. JAMA. 2001; 285(23): 2975-7.
9. Van Poppel G., Verhoeven D.T., Verhagen H., Goldbohm R.A. Brassica vegetables and cancer prevention. Epidemiology and mechanisms. Adv. Exp. Med. Biol. 1999; 472: 159-68.
10. Verhagen H., Poulsen H.E., Loft S., van Poppel G., Willems M.I., van Bladeren P.J. Reduction of oxidative DNA-damage in humans by brussels sprouts. Carcinogenesis. 1995; 16(4): 969-70.
11. Cohen J. H., Kristal A.R., Stanford J.L. Fruit and vegetable intakes and prostate cancer risk. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92: 61-8.
12. Anderton M.J., Manson M.M., Verschoyle R.D., Gescher A., Lamb J.H., Farmer P.B. et al. Pharmacokinetics and tissue disposition of indole-3-carbinol and its acid condensation products after oral administration to mice. Clin. Cancer Res. 2004; 10(15): 5233-41.
13. Wattenberg L.W., Loub W.D. Inhibition of polycyclic aromatic hydrocarbon-induced neoplasia by naturally occurring indoles. Cancer Res. 1978; 38: 1410-3.
14. Banerjee S., Kong D., Wang Z., Bao B., Hillman G.G., Sarkar F.H. Attenuation of multi-targeted proliferation linked signaling by 3,3’-diindolylmethane (DIM): from bench to clinic. Mutat. Res. 2011; 728(1-2): 47-66.
15. Loub W.D., Wattenberg L.W., Davis D.W. Aryl hydrocarbon hydroxylase induction in rat tissues by naturally occurring indoles of cruciferous plants. J. Natl. Cancer Inst. 1975; 54(4): 985-8.
16. Sepkovic D.W., Bradlow H.L. Estrogen hydroxylation – the good and the bad. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2009; 1155: 57-67.
17. Szaefer H., Licznerska B., Krajka-Kuźniak V., Bartoszek A., Baer-Dubowska W. Modulation of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 expression by cabbage juices and indoles in human breast cell lines. Nutr. Cancer. 2012; 64(6):879-88.
18. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern. Med. Rev. 2002; 7(2): 112-29.
19. Liu X., Lv K. Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breast cancer: a meta-analysis. Breast. 2013; 22(3): 309-13.
20. Weaver Z., Montagna C., Xu X., Howard T., Gadina M., Brodie S.G. et al. Mammary tumors in mice conditionally mutant for Brca1 exhibit gross genomic instability and centrosome amplification yet display a recurring distribution of genomic imbalances that is similar to human breast cancer. Oncogene. 2002; 21(33): 5097-107.
21. Crowe D.L., Lee M.K. New role for nuclear hormone receptors and coactivators in regulation of BRCA1-mediated DNA repair in breast cancer cell lines. Breast Cancer Res. 2006; 8: R1.
22. Scully R. Role of BRCA gene dysfunction in breast and ovarian cancer predisposition. Breast Cancer Res. 2000; 2(5): 324-30.
23. Fan S., Wang J., Yuan R., Ma Y., Meng Q., Erdos M.R. et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfected cells. Science. 1999; 284(5418): 1354-6.
24. Knudson A.G. Mutation and cancer: Statistical study of retinoblastoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1971; 68(4): 820-3.
25. Zheng L., Annab L.A., Afshari C.A., Lee W.H., Boyer T.G. BRCA1 mediates ligand-independent transcriptional repression of the estrogen receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. 2001; 98(17): 9587-92.
26. Jones L.P., Li M., Halama E.D., Ma Y., Lubet R., Grubbs C.J. et al. Promotion of mammary cancer development by tamoxifen in a mouse model of BRCA1-mutation related breast cancer. Oncogene. 2005; 24(22): 3554-62.
27. Meng Q., Qi M., Chen D.Z., Yuan R., Goldberg I.D., Rosen E.M. et al. Supression of breast cancer invasion and migration by indole-3-carbinol: associated with up-regulation of BRCA1 and E-cadherin/catenin complexes. J. Mol. Med. 2000; 78(3): 155-65.
28. Kotsopoulos J., Zhang S., Akbari M., Salmena L., Llacuachaqui M., Zeligs M. et al. BRCA1 mRNA levels following a 4–6-week intervention with oral 3,3’-diindolylmethane. Br. J. Cancer. 2014; 111(7): 1269-74.
29. Coupier I., Baldeyron C., Rousseau A., Mosseri V., Pages-Berhouet S., Caux-Moncoutier V. et al. Fidelity of DNA double-strand break repair in heterozygous cell lines harbouring BRCA1 missense mutations. Oncogene. 2004; 23(4): 914-9.
30. Dalessandri K.M., Firestone G.L., Fitch M.D., Bradlow H.L., Bjeldanes L.F. Pilot study: effect of 3,3’-diindolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postmenopausal women with a history of early-stage breast cancer. Nutr. Cancer. 2004; 50(2): 161-7.
31. Zeligs M.A., Brownstone P.K., Sharp M.E., Westerlind K.S., Wilson S.M., Johs S.M. Managing cyclical mastalgia with absorbable diindolylmethane:a randomized, placebo-controlled trial. J. Am. Nutr. Assoc. 2005; 8(1): 5-15.
32. Plu-Bureau G., Lê M.G., Sitruk-Ware R., Thalabard J.C. Cyclical mastalgia and breast cancer risk: results of a French cohort study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006; 15(6): 1229-31.
33. Meng Q., Yuan F., Goldberg I.D., Rosen E.M., Auborn K., Fan S. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor cells. J. Nutr. 2000; 130(12):2927-31.
34. Черниченко И.И., Кулакова Ю.А. Альтернативная терапия доброкачественной патологии молочных желез у женщин репродуктивного и пери- и постменопаузального возрастов. В кн.: Материалы Х Юбилейного международного конгресса по репродуктивной медицине (19-22 января 2016г., Москва). М.; 2016: 137-9.
35. Bradlow H.L., Zeligs M.A. Diindolylmethane (DIM) spontaneously forms from indole-3-carbinol (I3C) during cell culture experiments. In Vivo. 2010; 24(4): 387-91.
Поступила 16.12.2016
Принята в печать 23.12.2016
Об авторах / Для корреспонденции
Сметник Антонина Александровна, к.м.н., с.н.с. отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44, доб. 1543. E-mail: a_smetnik@oparina4.ru
Сметник Вера Петровна, д.м.н., профессор, г.н.с. отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44, доб. 1543. E-mail: v_smetnik@oparina4.ru
Киселев Всеволод Иванович, д.б.н., профессор, член-корр. РАН, зам. директора Института медико-биологических проблем ФГАОУ ВО РУДН.
117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6. Телефон: 8 (985) 776-31-16. E-mail: vkis10@mail.ru
Для цитирования: Сметник А.А., Сметник В.П., Киселев В.И. Опыт применения индол-3-карбинола в лечении заболеваний молочной железы и профилактике рака молочной железы. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 106-12.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.106-12
Также по теме
