Диффузная дисгормональная дисплазия (ДДМЖ), диффузная мастопатия или фиброзно-кистозная болезнь является наиболее часто встречающимся заболеванием молочных желез. У женщин старше 40 лет она встречается чаще всего и отмечается в 50–60% случаев [1, 2]. Мастопатия встречается почти у 20% женщин в периоде менопаузального перехода и гораздо реже – в постменопаузе [3].
Клиническая картина фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) разнообразна. Основным проявлением мастопатии является болезненность одной или обеих молочных желез (масталгия), различная по характеру и степени интенсивности. Наряду с болезненностью молочных желез отмечается нагрубание, отечность и увеличение их объема – симптомы, характерные для предменструалной мастодинии (ПМД).
Согласно современным представлениям об этиопатогенезе мастопатии, в основе морфофункциональной перестройки молочных желез лежат нейроэндокринные нарушения, в связи с чем заболевание относят к дисгормональным гиперплазиям [4]. Одной из основных причин развития мастопатии является гиперпролактинемия, оказывающая прямой стимулирующий эффект на пролиферативные процессы в периферических органах-мишенях, который реализуется в том числе путем усиления влияния эстрогенов вследствие увеличения тканевой чувствительности, обусловленной повышенной экспрессией эстрогеновых рецепторов [5, 6]. При отсутствии органических поражений гипофиза гиперпролактинемия может носить транзиторный характер: в 10% случаев латентная гиперпролактинемия является следствием стрессовых ситуаций. При стрессе происходит дискретный выброс серотонина, который оказывает ингибирующее влияние на активность дофамина в гипоталамусе и, как следствие, повышение секреции пролактина [7]. Пациентки с латентной гиперпролактинемией часто предъявляют жалобы на циклическую предменструальную мастодинию. Продолжительные умеренные повышения содержания пролактина в крови стимулируют пролиферативную активность молочных желез, задержку жидкости в организме и способствуют формированию отечности, что сопровождается ощущением распирания и дискомфорта [8]. В целом ряде научных исследований, результаты которых опубликованы в отечественной и зарубежной литературе, продемонстрирована эффективность препаратов на основе Vitex agnus castus, содержащих субстацию дофаминергического действия, для лечения состояний, ассоциированных с гиперпролактинемией [9–14].
Основным механизмом действия мастодинона, в состав которого входит экстракт Vitex agnus castus (VAC), является стимулирующее воздействие содержащихся в нем биологически активных веществ – дитерпенов – на дофаминовые D2-рецепторы передней доли гипофиза, что приводит к сокращению продукции аденозинмонофосфата (ц-АМФ) и повышению выработки допамина, ингибирующего секрецию пролактина. На этом фоне происходит регресс патологических процессов в молочных железах, купирование мастодинии при мастопатии и предменструальном синдроме [15–18].
Мастодинон – комплексный лекарственный препарат, в состав которого, помимо витекса священного, входят в гомеопатических разведениях экстракты фиалки альпийской, касатика разноцветного, стеблелиста василистниковидного, лилии тигровой, а также чилибуха игнация. По данным исследований, лечебным воздействием этих ингредиентов является устранение симптомов предменструального синдрома: мигренеподобных головных болей, болей в животе, метеоризма, психоэмоциональных нарушений [19, 20].
Целью исследования была оценка эффективности и переносимости препарата мастодинон при проведении терапии масталгии на фоне диффузной формы мастопатии и симптомов предменструального синдрома (ПМС) у женщин в периоде менопаузального перехода.
В задачи исследования входило: 1) сравнить эффективность и переносимость применения препаратов мастодинон (таблетки, капли для приема внутрь) и бромокриптин для купирования мастодинии, симптомов ПМС у пациенток с диффузной формой мастопатии в возрасте менопаузального перехода; 2) сравнить эффективность препаратов мастодинон (таблетки, капли для приема внутрь) и бромокриптин в снижении уровня пролактина у пациенток с диффузной формой мастопатии в периоде менопаузального перехода; 3) изучить распространенность гиперпролактинемии у женщин с мастодинией и диффузной формой мастопатии в периоде менопаузального перехода.
Материал и методы исследования
Для решения поставленных задач проведено клиническое исследование с активным контролем, проспективное, в параллельных группах, рандомизированное, моноцентровое, открытое.
Продолжительность исследования: период скрининга до 10 дней; период лечения пациенток в течение 24 недель, 4 визита к врачу. Общая продолжительность исследования: май 2015 г. – март 2016 г.
В исследование включены 60 пациенток в возрасте 44–55 лет (средний возраст 49,0±3,1 года).
Группы наблюдения: 1-я группа – прием препарата мастодинон (таблетки, капли для приема внутрь) (производство компании Бионорика, Германия) по 30 капель два раза в день (утром и вечером) или по 1 таблетке два раза в день (утром и вечером) (30 пациенток); 2-я группа – прием бромокриптина по 1,25 мг два раза в сутки с интервалом 12 часов (30 пациенток).
Эффективность оценивали по следующим показателям: данные дневников симптомов пациенток (дни менструаций, наличие и выраженность симптомов: перепады настроения, плаксивость, тревожность, агрессия, отеки конечностей, боли и/или отечность молочных желез, вздутие и боли в животе, головные боли, усталость, нарушения сна), снижению уровня пролактина через 24 недели лечения, результатам УЗ-маммографии, интенсивности масталгии по данным визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Изучался анамнез, гинекологический статус, проводились осмотр и пальпация молочных желез, рентгеновская и УЗ-маммография в первую фазу менструального цикла, определение уровня ФСГ, Е2, пролактина, ТТГ. Безопасность и переносимость оценивали по частоте и выраженности нежелательных явлений (НЯ), оценки связи НЯ с приемом препарата и проценту выбывших из исследования пациенток по причине появления НЯ.
Материал обработан с помощью программы Statistica 6.1. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента, а при сравнении частотных величин - χ2-критерий Пирсона и точный метод Фишеpа (ТМФ).
Результаты исследования
Средний возраст женщин в первой и во второй группах составил соответственно 48,9±3,0 и 49,1±3,2 года (р>0,05).
Продолжительность менструального цикла у пациенток обеих групп характеризовалась колебаниями до 7–14 дней в ту или другую сторону, составив от 21 до 42 дней. Уровни гормонов на 2–3-й день менструального цикла показали увеличение ФСГ выше нормативных для репродуктивного возраста значений (19,5±3,8 мЕД/мл в 1-й группе и 20,6±2,1 мЕД/мл во 2-й группе; р>0,05) и некоторое снижение эстрадиола (68,0±12,6 пмоль/л в 1-й группе и 73,4±8,7 пмоль/л во второй группе, р>0,05). Уровень ТТГ в обеих группах находился в пределах референсных значений и не различался достоверно.
Частота встречаемости различных форм диффузной фиброзно-кистозной болезни у пациенток обеих групп достоверно не различалась (табл. 1).
Эффективность лечения оценивали по динамике частоты встречаемости и степени выраженности масталгии (по шкале ВАШ) в двух группах через 12 и 24 недели от начала терапии. Критерием эффективности лечения был факт уменьшения либо исчезновения ощущения боли и нагрубания в молочных железах. По данному критерию эффективность лечения была высокой в двух группах через 24 недели: с 92% (n=28) до 37% (n=11) (p<0,001) в 1-й группе и с 92% (n=28) до 47% (n=14) (p<0,001) во 2-й группе. Результаты терапии не различались в двух группах (р>0,05).
Через 12 недель после начала терапии у 16 (53%) пациенток 1-й группы и 14 (46%) 2-й группы по данным физикального обследования наблюдалось улучшение состояния молочных желез при пальпации. С одинаковой частотой у пациенток в двух группах встречалась галакторея до начала лечения: у 8 (27%) женщин 1-й группы и у 9 (30%) – 2-й группы. Через 24 недели приема препаратов галакторея не выявлена ни в одном наблюдении в двух группах больных. Результаты терапии мастодиноном сопоставимы с эффективностью терапии бромокриптином (р>0,05).
У 20 (67%) пациенток с различными формами диффузной мастопатии, получавших лечение мастодиноном в течение 24 недель, отмечена положительная динамика в структуре молочных желез по данным УЗ-маммографии (снижение гиперэхогенности железистого компонента, сокращение числа расширенных протоков, уменьшение неровности их контуров и карманообразных расширений в них, уменьшение количества мелких кист, уменьшение размеров кист). В группе больных, получавших бромокриптин, аналогичные изменения зарегистрированы у 13 (43%) женщин. Стабилизация процесса отмечена у 9 (30%) пациенток в 1-й и у 14 (47%) – во 2-й группе. Ухудшение данных УЗ-маммографии (увеличение диаметра кист) выявлено у 1 (3%) больной 1-й группы и у 3 (10%) – 2-й группы. Результаты лечения по динамике данных УЗИ в двух группах достоверно не различались (р>0,05) (табл. 2).
Гиперпролактинемия выявлена у 63,3% женщин, страдающих различными формами диффузной мастопатии в периоде менопаузального перехода. Уровень пролактина в 1-й группе колебался от 410 мЕД/мл до 726 мЕД/мл (средний – 561,9±80,2 мЕД/мл) до лечения; после лечения произошло снижение до 317,7±114,9 (Δ -244±95,8 мЕД/мл). Отмечено достоверное снижение уровня пролактина к 24-й неделе лечения мастодиноном (р<0,001). Во 2-й группе на фоне приема бромокриптина отмечено снижение уровня пролактина от 605,3±84,3 мЕД/мл до 378±118,7 мЕД/мл (Δ -226,4±101,5 мЕД/мл) (р<0,001). Результаты терапии мастодиноном сопоставимы с эффективностью терапии бромокриптином (р>0,05) (рисунок).
Эффективность лечения предменструального синдрома оценивали на основании динамики выраженности симптомов ПМС в баллах (от 1 до 3). Пациентки использовали дневники, заполняемые ежедневно. Критерием эффективности терапии было уменьшение на 1 балл и более или исчезновение симптомов ПМС. Лечение мастодиноном у пациенток с различными формами мастопатии, сочетавшейся с симптоматикой ПМС, было значимо эффективнее терапии бромокриптином в купировании вегетативных расстройств (мигренеподобных головных болей, болей в животе, метеоризма) и других симптомов ПМС через 24 недели лечения: число женщин, у которых не достигнуто клиническое улучшение в 1-й группе составило 5 (17%), а во 2-й – 15 (50%), р<0,05).
Отмечена хорошая переносимость мастодинона. Нежелательные явления на фоне проводимой терапии чаще встречались в группе пациенток, принимавших бромокриптин (р<0,05). В 1-й группе у двух пациенток (7%) отмечены НЯ легкой степени тяжести: в одном случае – гастроинтестинальные симптомы, в другом – кожный зуд. Симптомы возникли в первый месяц приема препарата, а затем прекратились. Связь с приемом препарата – возможная. При этом у пациенток, получавших мастодинон, не отмечено НЯ средней и тяжелой степени тяжести, в то время как во II группе они наблюдались соответственно в 20% (n=6) в виде мигренеподобных головных болей, снижения артериального давления и 7% (n=2) наблюдений, проявлявшихся рвотой, головной болью, снижением аппетита и тахикардией. У 33% (n=10) пациенток, принимавших бромкриптин, степень выраженности нежелательных явлений была легкой: отмечены тошнота, сухость во рту, головокружение в начале курса лечения. Связь с приемом препарата – вероятная.
Обсуждение результатов
Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность препарата мастодинон, содержащего экстракт Vitex agnus castus (VAC).
Положительное воздействие, оказываемое мастодиноном, обусловлено широким спектром его биологической активности. Проведенные ранее исследования показали, что выделенные из растения Vitex agnus castus бициклические детерпены, которые связывают опиоидные рецепторы и β-эндорфины, обладают допаминергической, пролактинингибирующей, холинергической, слабой эстрогенной активностью. Плоды растения содержат ириноиды, флавоноиды и другие биологически активные компоненты, оказывающие действие, сходное с гормоном желтого тела [20].
Изучена активность мастодинона в отношении увеличения коэффициента соотношения метаболитов эстрогенов (2OHE1/16α-OHE1), являющегося биомаркером выраженности пролиферации в эстроген-чувствительных органах и тканях, экспрессии цитокинов, отражающих состояние спонтанных апоптатических реакций. VAC повышает продукцию лимфоцитами IL-10, обладающего антипролиферативным действием за счет активации апоптоза, а также снижает продукцию TNF-α, стимулирующего пролиферативные процессы [21].
Оценка эффективности мастодинона в лечении масталгии и доброкачественной дисплазии молочной железы у женщин в периоде менопаузального перехода проводилась на основании данных УЗ-маммографии и физикального обследования (пальпации) молочных желез. Критерием эффективности по данным УЗИ был факт уменьшения числа и/или размера кист, исчезновения дуктэктазий, снижения эхогенности ткани молочной железы, а по данным пальпации – факт нормализации либо положительной динамики плотности и однородности ткани молочной железы. Через 24 недели лечения по результатам сравнения эффективности в группах терапии по данным УЗИ, физикального обследования эффективность мастодинона была сопоставима с эффективностью синтетического ингибитора пролактина.
По результатам изучения гормонального профиля пациенток с диффузной формой ФКБ была выявлена умеренно выраженная гиперпролактинемия чаще, чем у каждой второй женщины, страдавшей масталгией и отмечавшей симптомы предменструального синдрома в периоде менопаузального перехода. Мастодинон показал высокую эффективность в снижении уровня пролактина, сопоставимую с эффективностью синтетического агониста дофамина. На фоне нормализации секреции пролактина, а также комплексного влияния мастодинона на механизмы развития предменструального синдрома – восстановление нормального функционального состояния вегетативной нервной системы, устранения надпочечниковой дисфункции за счет нормализации уровней АКТГ и кортизола [21], эффективность лечения фитопрепаратом симптомов ПМС была значимо выше по сравнению с бромокриптином.
Проведенное исследование показало не только высокую эффективность, но и безопасность препарата мастодинон при лечении диффузной ФКБ и предменструального синдрома у женщин в периоде менопаузального перехода.
Учитывая новые данные об увеличении риска развития рака молочной железы у женщин, страдающих масталгией и гиперпролактинемией (NAMS, 2012), мастодинон может рассматриваться как средство, снижающее этот риск.
Заключение
Лечение мастодиноном показало высокую эффективность препарата в купировании масталгии у больных с различными формами диффузной мастопатии: отмечено достоверное снижение к шестому месяцу лечения частоты и степени выраженности масталгии (р<0,001). Результаты терапии сопоставимы с эффективностью гормональной терапии агонистами ДА-рецепторов (бромокриптином) (р>0,05).
У 67% пациенток с различными формами диффузной мастопатии, получавших лечение мастодиноном в течение 24 недель, отмечена положительная динамика в структуре молочных желез по данным УЗ-маммографии.
Отмечено достоверное снижение уровня пролактина к 24-й неделе лечения мастодиноном (р<0,001). Результаты терапии сопоставимы с эффективностью терапии бромокриптином (р>0,05).
Лечение мастодиноном у пациенток с различными формами мастопатии, сочетавшейся с симптоматикой ПМС, было эффективнее терапии бромокриптином в купировании вегетативных расстройств (мигренеподобных головных болей, болей в животе, метеоризма) и других симптомов ПМС (р<0,05).
