В последние годы много внимания уделяется поиску маркеров повреждения головного мозга новорожденных при гипоксии [1]. В современной литературе имеются данные о взаимосвязи содержания лактата (lac) с уровнем рН и дефицитом оснований (ВЕ) в крови из артерии пуповины, а также о причинах его повышения, одной из которых может быть гипоксия плода в родах [2–6]. Согласно систематическому обзору Allanson E.R. et al. (2017), уровень lac пуповинной крови коррелирует с pH, ВЕ и оценкой по шкале Апгар на 5-й минуте жизни новорожденного. Авторы также показали, что уровень lac позволяет предсказать неблагоприятный неврологический исход новорожденного с чувствительностью 69,7% (95% доверительный интервал (ДИ) 23,8–94,4%) и специфичностью 93% (95% ДИ 86,8–96,3%). По данным Einikyte R. et al. (2017), определение и lac, и pH имеют равное значение в предикции риска ранних неонатальных осложнений [6].
Тем не менее ассоциация уровня lac с развитием ацидоза остается недостаточно изученной. Также нельзя исключить влияние других факторов на уровень его содержания. Так, например, в исследовании Zanardo V. et al. (2015) была показана положительная корреляция концентрации глюкозы, отражающей процессы плодового глюконеогенеза, и уровня lac пуповинной крови; отрицательная корреляция концентрации глюкозы и уровней pH и парциального давления углекислого газа (pCO2). Остается невыясненным значение повышения уровня lac в дифференцировании переходных и патологических состояний в периоде новорожденности, а также прогнозировании его течения.
Цель исследования. Оценить роль определения уровня лактата крови артерии пуповины в диагностике гипоксии и прогнозировании осложнений неонатального периода.
Материалы и методы
Проспективное исследование проведено в родильном отделении ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в 2016–2018 гг. В исследование вошли 250 доношенных новорожденных. Всем вошедшим в исследование новорожденным сразу после рождения проводили забор крови артерии пуповины для оценки ее кислотно-основного состояния (КОС). На пуповину накладывали три зажима. Между 1-м и 2-м зажимами пуповину пересекали. Между 2-м и 3-м зажимами производили забор крови из артерии пуповины. Определяли уровень pH, lac, BE, парциального давления кислорода (pO2) и pCO2 с использованием газового анализатора ABL800 FLEX (Radiometer Medical ApS, Дания). В первую группу (группа 1) вошли новорожденные без признаков метаболического ацидоза (рН≥7,12; BE≥12,4 ммоль/л) – 202 (80,8%) наблюдения; во вторую группу (группа 2) вошли пациенты с метаболическим ацидозом (рН<7,12 и/или BE<12,4 ммоль/л) – 48 (19,2%) наблюдений. Пороговые значения для выделения группы с метаболическим ацидозом были выбраны на основании предшествующего исследования [7]. Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Статистический анализ
Все результаты клинических наблюдений и лабораторно-инструментальных методов исследования были проанализированы при помощи программных пакетов статистической обработки GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, USA). Для определения нормальности распределения использовали обобщенный тест Д᾽Агостино–Пирсона. Данные с нормальным распределением представлены как среднее значение (стандартное отклонение); для их сравнения использовали t-test. Данные с распределением, отличным от нормального, представлены как медиана (интерквартильный размах); для их сравнения использовали критерий Манна–Уитни. Качественные данные представлены как абсолютное значение (n) и %, для их сравнения использовали точный тест Фишера. Для оценки связи между уровнем lac и развитием метаболического ацидоза проводили ROC-анализ и рассчитывали отношение шансов. При проведении ROC-анализа рассчитывали площадь под ROC-кривой, чувствительность и специфичность модели. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Через естественные родовые пути родились 85 (42,1%) детей в группе 1 и 21 (43,7%) ребенок в группе 2. Роды закончились вакуум-экстракцией плода в 20,8% (n=42) и 29,2% (n=14) наблюдений соответственно, операцией кесарева сечения – в 37,1% (n=75) и 27,1% (n=13) наблюдений. Одна пациентка в группе 1 и две пациентки в группе 2 были родоразрешены путем наложения акушерских щипцов. Частота оперативного родоразрешения не различалась в группах сравнения (p=0,13 и p=0,15 для кесарева сечения и вакуум-экстракции соответственно).
В группе 2 отмечена более низкая оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни. Уровень лактата в артерии пуповины был выше, что сочеталось со снижением уровня рО2, увеличением рСО2 и ВЕ (таблица).
На следующем этапе работы мы проанализировали связь уровня pH с концентрацией lac крови артерии пуповины (рисунок). Предиктивным в отношении наличия метаболического ацидоза порогом отсечки является концентрация lac крови артерии пуповины 8,5 ммоль/л. Площадь под ROC-кривой составила 90%, чувствительность модели – 88%, специфичность – 83%.
Отношение шансов развития метаболического ацидоза при уровне lac более 8,5 ммоль/л составило 34,6 (95% ДИ 13,6–87,8). Следует отметить, что в группе новорожденных с метаболическим ацидозом у 6 (12,5%) новорожденных были нормальные цифры lac (<8,5 ммоль/л).
Вместе с тем при отсутствии метаболического ацидоза в 34 (16,8%) наблюдениях также имело место повышение уровня lac более 8,5 ммоль/л. Из них у 24 (70,6%) имели место особенности течения раннего неонатального периода: у 3 новорожденных (12,5%) оценка по шкале Апгар составила от 1 до 3 баллов, у 6 (25%) – от 4 до 5 баллов, у 5 (20,8%) впоследствии установлен диагноз энцефалопатии I и II степени. В 5 (20,8%) наблюдениях установлен диагноз врожденной пневмонии, у 2 (8,3%) – инфекция, специфичная для перинатального периода. У 3 (12,5%) детей развился синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. В 3 (12,5%) наблюдениях имела место мекониальная аспирация. Таким образом, несмотря на нормальные значения рН, повышенный уровень lac в 70,6% наблюдений сочетался с патологией периода новорожденности, не связанной с метаболическим ацидозом в момент рождения.
Обсуждение
По данным исследований, средний уровень lac в норме составляет от 2,6 до 4,2 ммоль/л, пороговый уровень для диагностики гипоксии колеблется от 3,2 до 7,0 ммоль/л (p<0,001) [2, 8–10]. Данные различия во многом обусловлены использованием разных методов его определения. В большинстве исследований концентрацию lac оценивали портативными электрохимическими лактометрами, тогда как в данной работе применен более точный – газовый анализатор, который является золотым стандартом оценки газового состава крови.
Уровень lac в крови из артерии пуповины при нормальных основных показателях КОС составил в среднем 5,4 (3,9–7,3) ммоль/л, при метаболическом ацидозе – 11,5 (8,5–14,0) ммоль/л. ROC-анализ показал, что при его значении более 8,5 ммоль/л, с чувствительностью 88% и специфичностью 83%, вероятно рождение ребенка с признаками гипоксии. В данном исследовании мы оценили связь концентрации lac в крови артерии пуповины новорожденных с неонатальными исходами. Новорожденные, родившиеся с нормальными значениями рН и повышенным уровнем lac (>8,5 ммоль/л), в 70,6% случаев имели осложнения раннего неонатального периода, не связанные с ацидозом в родах. Эти результаты демонстрируют роль повышенного уровня lac как в диагностике гипоксии плода, так и в прогнозировании других осложнений раннего неонатального периода. В то же время часть новорожденных (29,4%), имевших высокие значения lac и нормальные значения рН, впоследствии не проявили клинической картины каких-либо заболеваний, что подтверждает теорию «родового стресса», объясняющую увеличение концентрации lac при нормальных родах [11, 12].
Заключение
Повышенная концентрация lac в крови из артерии пуповины у новорожденных с низкими значениями pH в сочетании с выраженным ВЕ, повышением уровня pCO2 и снижением уровня pO2 закономерно отражает метаболический ацидоз новорожденного. В то же время повышенная концентрация lac в артериальной пуповинной крови при отсутствии других признаков метаболического ацидоза позволяет отнести новорожденных в группу риска развития осложнений в раннем неонатальном периоде.
