В течение последних десятилетий значимые усилия системы здравоохранения направляются на выявление факторов риска и улучшение антенатальной диагностики аномалий развития плода, а также лечение и медико-социальную реабилитацию пациентов с врожденной патологией [1].
В Российской Федерации за период с 2010 по 2022 гг. показатели младенческой смертности от врожденных аномалий (пороков развития), деформаций и хромосомных нарушений снизились почти в 2 раза: с 18,2 до 9,4 на 10 000 родившихся живыми [2]. Однако до настоящего времени среди всех врожденных мальформаций именно аномалии сердечно-сосудистой системы остаются одной из основных причин летальных исходов среди новорожденных [3]. Так, согласно данным Росстата, врожденные аномалии системы кровообращения занимали второе место среди всех врожденных пороков развития как причины ранней неонатальной смерти в целом по Российской Федерации. При этом врожденные пороки сердца (ВПС), составляющие более 80% среди врожденных аномалий системы кровообращения, явились причиной ранней неонатальной смерти у 32,0% среди всех умерших от врожденных аномалий [4]. Следует также добавить, что в период пандемии COVID-19 (в 2020 г.), по сравнению с доковидным периодом (2019 г.), отмечено увеличение доли ВПС как первоначальной причины гибели мертворожденных (с 13,9% до 16,2% среди всех летальных случаев от врожденных аномалий) [5] и, наоборот, снижение их доли как причины ранней неонатальной смерти (с 28,3% до 24,6% среди всех аномалий развития) [6].
Помимо обусловленных самим пороком нарушений гемодинамики, негативный вклад в состояние новорожденных с кардиальной патологией вносят и другие факторы развития перинатальной гипоксии [7, 8], к важнейшим из которых относятся аномальное строение и поражения плаценты и пуповины [8, 9]. Так, при анализе данных литературы [10] установлено, что поражения пуповины считаются причиной порядка 25% всех поздних осложнений беременности, в том числе и неблагоприятных (летальных) перинатальных исходов.
В Российской Федерации, согласно данным Росстата о мертворожденных в 2012 г., патология пуповины в 2 раза чаще была причиной гибели плода в интранатальном периоде по сравнению с антенатальной смертью [11].
В наблюдениях ранней неонатальной смерти патология плаценты в целом и пуповины в частности в 2010 г. фигурировала в качестве состояния, обусловившего смерть новорожденного, в 17,2 и 1,6% соответственно [12]. В 2019 г. все патологические изменения плаценты в целом и пуповины в частности способствовали развитию смерти новорожденного соответственно в 23,9 и 1,2% случаев [6]. В свою очередь, в период пандемии COVID-19 (в 2020 г.) в Российской Федерации отмечено увеличение показателя мертворождаемости, обусловленной патологией плаценты, на 5,6%, по сравнению с 2019 г. [13].
К сожалению, в наиболее авторитетной современной международной классификации поражений плаценты, разработанной Amsterdam Placenta Workshop Group, патология пуповины фигурирует в группе «Другие изменения в плаценте» и представлена лишь аномалиями ее прикрепления [14]. В качестве аномального (патологического) прикрепления пуповины рассматриваются краевое и оболочечное. При этом оболочечное прикрепление пуповины значимо чаще развивается при многоплодной беременности по сравнению с одноплодной (9% против 1%) [15].
Кроме того, причинами нарушений кровотока по сосудам пуповины могут быть узел, сдавление, стриктура, пролапс и гиперизвитость, а также тромбоз и аневризмы [16, 17].
Нарушения газообмена и транспорта нутриентов по сосудам пуповины замедляют темпы антенатального роста, что встречается в 1,4–2,0 раза чаще у плодов с ВПС, чем в общей популяции [18].
Данный факт указывает на особую актуальность изучения последа в случаях ВПС у плода, поскольку недоношенность, малая к сроку гестации масса и рождение в состоянии асфиксии существенно увеличивают риск последующей инвалидизации и гибели ребенка [19].
Результаты ранее проведенного нашим авторским коллективом исследования выявили значимые патоморфологические изменения плацент в случаях пренатально выявленного ВПС у плода [20]. Определение вклада патологии пуповины в патогенез нарушений внутриутробного развития данной группы плодов может являться одним из ключевых направлений последующей профилактики неблагоприятных перинатальных исходов.
Однако до настоящего времени в Российской Федерации проведены только единичные, весьма ограниченные по объему выборок, научные работы, посвященные выявлению патологии пуповины при различных фетальных структурных мальформациях [21, 22], не анализирующие состояние новорожденных с аномалиями сердечно-сосудистой системы.
Все вышеизложенное обуславливает актуальность данного исследования, целью которого явилось определение частоты выявления и структуры патологии пуповины в случаях пренатально диагностированного ВПС у плода.
Материалы и методы
Многоцентровое ретроспективное исследование проводилось в Перинатальном кардиологическом центре ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации и ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2023 г. Первым этапом исследования являлся обсервационный анализ результатов постнатального исследования пуповины в когорте случаев с пренатально выявленным ВПС у плода. Второй этап был представлен сравнительным исследованием частоты встречаемости патологий пуповины, проведенным по типу «случай-контроль» между подгруппами общей когорты, выделенными с учетом массы новорожденного и срока гестации на момент родоразрешения, а также гемодинамических особенностей ВПС.
Общими критериями включения в исследование являлись: случаи с рождением живого плода с пренатально выявленным и постнатально подтвержденным ВПС, исключая изолированные дефекты межжелудочковой перегородки, запротоколированные результаты исследования пуповины, информированное согласие пациентки.
Общими критериями невключения в исследование являлись: пренатально недиагностированный ВПС, случаи с изолированным дефектом межжелудочковой перегородки, многоплодная беременность, мертворождение, отсутствие результатов исследования пуповины, несогласие пациентки с участием в исследовании.
Критерием включения в 1-ю подгруппу являлся случай рождения недоношенного (гестационный срок <37 недель) и/или малого к сроку гестации (масса при рождении <10 процентиля [23]) ребенка с пренатально диагностированным ВПС.
Критерием включения во 2-ю подгруппу являлся случай рождения доношенного ребенка с пренатально диагностированным ВПС и массой не менее 10 процентиля к сроку гестации.
Дополнительно с учетом гемодинамических особенностей пороков было проведено разделение общей когорты на 4 подтипа: с обедненным системным кровотоком, гиперволемией малого круга кровообращения, гиповолемией малого круга кровообращения, а также случаи с наличием сосудистых колец вокруг трахеи и пищевода, без нарушений системного или легочного кровотока.
При патологоанатомическом макроскопическом исследовании пуповины после родов оценивали длину, диаметр, показатели извитости, тип прикрепления к плаценте и количество сосудов в пуповине [24]. К аномалиям прикрепления относили краевое и оболочечное прикрепления. К аномалиям длины были отнесены пуповины длиной более 70 см и короткие пуповины – длиной менее 40 см, среди которых были отдельно выделены абсолютно короткие – длиной менее 25 см [25].
Аномальным уменьшением диаметра пуповины («тощей пуповиной») считалось значение данного параметра менее 1,3 см [26].
Степень спирализации оценивали при помощи индекса извитости пуповины (ИИП), являющегося отношением числа полных – равных 360° – витков сосудов пуповины к ее общей длине, выраженной в сантиметрах. Пуповины расценивались как гиперизвитые либо гипоизвитые при ИИП более 0,30 витков/см или менее 0,07 витков/см соответственно. Полностью не извитые пуповины были отнесены к гипоизвитым. При оценке направления витков к аномальным случаям были отнесены пуповины, спирализованные вправо и имеющие разнонаправленные витки [27]. Кроме того, к патологическим состояниям были отнесены истинные узлы и аплазия одной из артерий пуповины: единственная артерия пуповины (ЕАП).
Статистический анализ
Статистическая обработка данных проводилась при помощи стандартных библиотек обработки данных и работы со статистическими моделями numpy, pandas, matplotlib, seaborn на языке программирования Python V.3.11 Качественные характеристики представлены в абсолютных числах (n) и процентах от общего количества (%). Количественные данные представлены средним арифметическим (М) (со стандартным отклонением SD) и медианами (Me) (с интерквартильным диапазоном Q1–Q3). Тест Шапиро–Уилка применялся для проверки формы распределения.
Использовали способ статистической обработки результатов по критерию t таблиц Стьюдента, в случае ненормального распределения количественных признаков или неравенстве дисперсий применялся U-критерий Манна–Уитни. Точный критерий Фишера либо критерий χ2 Пирсона применялись для оценки различий частоты изучаемых параметров между подгруппами. Отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) было рассчитано для оценки вероятности рождения недоношенного и/или малого к сроку гестации ребенка с ВПС при наличии патологии пуповины. Для статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.
Результаты
В общую когорту исследования было включено 115 наблюдений, среди которых новорожденные женского пола составляли 39,1%, мужского – 60,9%, медианная масса тела новорожденных составила 3240 г, что соответствовало 52 процентилю, с интерквартильным размахом 2848–3606 г: 27–86 процентиль соответственно [23]. Оперативное родоразрешение применялось в 37/115 (32,2%) случаях. Частота преждевременных родов составила 9/115 (7,8%), 10/115 (8,7%) новорожденных имели массу <10 процентиля, что составляло 4/9 (44,4%) из числа недоношенных, 6/106 (5,7%) из числа доношенных.
В 1-ю группу были отнесены 15/115 случаев (13% от когорты исследования), включающих 9 недоношенных детей, рожденных в сроках 33+6–36+6 недель, из которых 4 были малыми к сроку гестации, а также 6 доношенных, малых к сроку гестации детей. Во 2-ю группу были включены оставшиеся 100/115 случаев (87% от когорты исследования).
Анализ клинико-анамнестических характеристик матерей, детально представленный нами в ранее опубликованной работе [20], не выявил статистически значимых отличий между группами.
В 1-й и 2-й группах частота оперативных родов составляла 9/15 (60%) и 28/100 (28%) (р=0,019), масса новорожденных равнялась 2380 (Q1–Q3: 2080–2530) г и 3412,1 (410) г (р<0,00001, критерий Манна–Уитни) соответственно. Оценка новорожденных по шкале Апгар не имела значимых отличий между группами: менее 7 баллов на первой минуте жизни имели 4/15 (26,6%) и 8/100 (8%) (р=0,05) детей, на пятой минуте жизни – 1/15 (6,6%) и 2/100 (2%) (р=0,35, точный критерий Фишера) ребенка соответственно.
При оценке пуповины в общей когорте было уставлено, что медианные показатели длины составили 36 (Q1–Q3: 30–45) см, диаметра – 1,3 (Q1–Q3: 1,0–1,5) см, ИИП – 0,24 (Q1–Q3: 0,17–0,35) витков/см. В таблице 1 представлена частота выявления изученных патологических признаков как в общей группе исследования, так и в каждой из групп; статистическая значимость отличий указана между последними.
Наиболее часто в случаях ВПС у плода отмечалась короткая 67/115 (58,2%) и тощая 50/115 (43,4%) пуповина; аномальное прикрепление к плаценте зафиксировано в 41/115 (35,6%), гипо- и гиперизвитость – в 5/115 (4,3%) и 22/115 (19,1%) наблюдениях соответственно. ЕАП, так же, как и истинный узел, обнаружены всего в 2 из 115 пуповин, что составило 1,7%. Обращает на себя внимание общая частота встречаемости отдельных патологических вариантов и частота их сочетания в одной пуповине, достигающие 85/115 (74%) и 39/115 (34%) случаев соответственно. Длинная пуповина не была выявлена ни в одном из случаев, что, видимо, обусловлено измерением длины пуповины в патологоанатомическом отделении, а не сразу после рождения, то есть без учета ее длины у новорожденного.
В результате проведенного сравнительного анализа частоты встречаемости патологии пуповины (табл. 1) установлено статистически значимое (р<0,05) увеличение числа наблюдений с гиперизвитостью, уменьшением диаметра и сочетанием различных аномалий при осложненном течении беременностей, закончившихся рождением недоношенного и/или малого к сроку гестации ребенка (группа 1), в сравнении с группой 2, включающей доношенных новорожденных с массой ≥10 процентиля. Было определено, что отношение шансов рождения недоношенного и/или малого к сроку гестации плода с ВПС составляет 4,96 (95% ДИ 1,56–15,7), 4,3 (95% ДИ 1,28–14,45) и 3,5 (95% ДИ 1,14–10,8) при гиперизвитости, малом диаметре пуповины, либо множественных ее патологиях соответственно.
Далее общая когорта была разделена на типы ВПС: к первому из них была отнесен 41/115 (35,7%) случай с обедненным системным кровотоком, ко второму – 38/115 (33%) случаев с гиперволемией малого круга кровообращения, к третьему – 28/115 (24,3%) случаев с гиповолемией малого круга кровообращения и к четвертому – 8/115 (7%) случаев с наличием сосудистых колец вокруг трахеи и пищевода, без нарушений системного или легочного кровотока. Результаты попарного анализа таблиц сопряженности групп с различными вариантами патологии пуповины с использованием точного критерия Фишера, представленные в таблице 2, свидетельствуют о статистически значимых отличиях только в частоте встречаемости короткой пуповины между четвертым и вторым типом (р=0,049; точный критерий Фишера). Различий между другими изучаемыми параметрами не было выявлено.
Обсуждение
Всестороннее развитие и совершенствование оказания медицинской помощи обуславливает повышение показателей выживаемости и продолжительности жизни пациентов с врожденной кардиальной патологией [28]. Однако еще на этапе дородового развития случаи с ВПС у плода имеют значимо большую, чем в общей популяции, частоту сопутствующих патологий, способных оказать негативное влияние на рост, развитие и функциональное состояние плода, приводя к гибели либо последующей инвалидизации ребенка, что обуславливает необходимость максимального полного обследования каждой беременной при выявлении аномалий сердечно-сосудистой системы плода [29, 30].
Патология пуповины является одним из факторов, увеличивающих вероятность рождения недоношенного и малого к сроку гестации плода с ВПС, имеющего высокие до- и послеоперационные риски [30]. Важность тщательного исследования пуповины и плаценты при пороках развития плода была продемонстрирована в научных публикациях еще несколько десятилетий назад, однако для случаев с фетальной кардиальной патологией в Российской Федерации представленное исследование является первым.
На антенатальном этапе нами была сформирована когорта из 115 наблюдений ВПС у плода; в дальнейшем проанализированы и сопоставлены клинико-анамнестические показатели матерей, данные об исходах беременности, сроках и методах родоразрешения, массе и состоянии новорожденного, а также результаты исследования пуповины. В проведенный анализ нами были включены патологические характеристики пуповины, имеющие, по результатам масштабных зарубежных метаанализов, статистически значимую корреляцию с осложнениями беременности, ухудшающими прогноз для жизни и здоровья любого новорожденного, в особенности ребенка с ВПС, которому предстоит сложное оперативное лечение на первом году или даже месяце жизни.
В отличие от имеющихся литературных данных, частота встречаемости ряда аномальных характеристик пуповины в когорте плодов с ВПС, детально представленная в таблице 1, многократно превышала популяционные показатели. К примеру, короткая пуповина была выявлена в 58,2% при ожидаемом показателе до 20%, тощая пуповина – в 43,4% при популяционной частоте 6,5%, аномальное прикрепление к плаценте – в 35,6% при ожидаемых 8%, гипоизвитость – в 4,3% при ожидаемых 2% [31–35].
Частота таких показателей, как гиперизвитость, ЕАП и истинные узлы пуповины в когорте плодов с ВПС, соответствовала литературным данным для общей популяции, а извитость пуповины вправо была отмечена в меньшем, чем ожидаемое, числе случаев (8,7% против 15,7%). Однако по частоте встречаемости ее превзошли случаи с разнонаправленностью витков, увеличивающей вероятность перекрута и прекращения кровотока на пограничном участке [35].
Перечисленные факты подтвердили увеличение частоты встречаемости патологии, потенциально способной нарушить кровообращение в пуповине, в российской когорте плодов с ВПС в сравнении с зарубежными литературными популяционными данными.
По результатам представленного нами анализа, в 74% наблюдений из общей когорты были выявлены какие-либо патологические особенности пуповины, что в целом соответствует результатам исследования Кравченко Е.Н. и соавт. [21], определивших частоту подобных аномалий, равную 77,4% среди 195 случаев прерываний беременности во II триместре в связи с несовместимыми с жизнью аномалиями плода, из которых наиболее частыми были ВПС, представленные 66 случаями [21]. Аналогично результатам нашего исследования, в работе Кравченко Е.Н. и соавт. [21] одними из наиболее часто встречающихся патологий были аномальные прикрепления пуповины к плаценте и «тощая пуповина»; однако частота выявления последней была двукратно выше при постнатальном исследовании плодов с ВПС (43,4% против 20,5%). Также в представленном нами исследовании большей была частота встречаемости гиперизвитой (19,1% против 7,2%) и короткой пуповины (58,2% против 0%), что, по всей вероятности, обусловлено принципиальными различиями гестационных сроков проведения исследования, поскольку указанные аномалии могут формироваться во второй половине беременности. И, напротив, обращает на себя внимание значимо меньшее число истинных узлов (1,7% против 14,9 %), обнаруженных в нашей работе, нежели в исследовании последов II триместра [21], что может объясняться исключением случаев мертворождения и искусственного прерывания беременности из нашей когорты. Интересным представляется факт, что при тяжелых структурных мальформациях у плода исследователи обнаружили значительно большее число патологий именно в пуповинах, а не в плацентах [21] что, в свою очередь, еще раз подчеркивает актуальность проведенной нами работы.
Довольно ограниченное по объему исследование последов, рожденных после 35-й недели беременности плодов с пороками развития, было проведено Амаевой З.Ю. и соавт. [22], основная группа в котором включала 37 случаев без указания пораженной аномалией системы, контрольная группа – всего 15 последов. Кроме того, не анализировались антропометрические характеристики и состояние новорожденных ни в одной из групп. Основной находкой в указанной работе было выявление аномального прикрепления пуповины к плаценте в 30,4% случаев, что соотносится с полученными нами результатами – 35,6% [22].
В ряде зарубежных публикаций также была освещена ассоциация патологии пуповины и ВПС у плода. Так, Miyoshi T. et al. [36] провели ретроспективное исследование, включающее 154 плода с ВПС и 948 плодов без ВПС, установив, что частота аномального прикрепления и ЕАП была значительно выше при ВПС, и особенно при цианотических пороках, по сравнению с другими пороками сердца. Albalawi A. et al. (2017) [37] провели исследование по типу «случай-контроль», которое включало 200 случаев с ВПС (конотрункальные пороки, поражения левых и правых отделов сердца) и 200 здоровых детей, акцентируясь именно на аномальном прикреплении пуповины, которое было значимо чаще выявлено при любом из подтипов ВПС в сравнении с группой контроля. Причем, по результатам данной работы, обнаружение патологии прикрепления пуповины как минимум двукратно повышало вероятность наличия ВПС у плода, что побудило авторов рекомендовать проведение пренатальной эхокардиографии в подобных случаях [37].
Montaña-Jimenez L.P. et al. [38] провели обсервационное постнатальное исследование в когорте из 122 случаев ВПС у ребенка и обнаружили, что более 65% пуповин имели патологические изменения, наиболее частыми из которых были гиперспирализация (27,9%) и аномальное прикрепление (16,4%). Представленные данные также не противоречат нашим результатам [38].
Принципиальной новизной в нашем исследовании является выявление анализа сочетания аномальных особенностей пуповины в одном пупочном канатике, которое встречалось в 34% случаев общей когорты исследований, причем в единичном случае было выявлено одновременно 5 патологических изменений. Также крайне важным представляется выделение подгруппы рожденных преждевременно и малыми к сроку гестации детей с ВПС, которое позволило оценить наличие взаимосвязи состояния новорожденного и пуповины. Обращает на себя внимание значительный (26,6%) процент маловесных среди недоношенных детей, количество случаев с низкой оценкой по шкале Апгар, а также частота оперативного родоразрешения в данной подгруппе исследования, ассоциированные с высокой частотой гиперизвитости, уменьшения диаметра пуповины и наличия множественных аномалий в одном пупочном канатике. Продемонстрировано 3–5-кратное увеличение риска недоношенности и маловесности ребенка с ВПС при наличии указанных патологий, что свидетельствует о необходимости расширения протокола ультразвуковой оценки пуповины при пролонгировании беременности с диагностированной кардиальной патологией у плода.
Опираясь на современные достижения методов дородовой визуализации, при выявлении аномалий анатомических структур или роста плода на скрининговых ультразвуковых исследованиях профильными международными сообществами рекомендуется проведение расширенных пренатальных исследований: эхокардиографии и нейросонографии [39], направленных на повышение точности дородовой диагностики и, соответственно, качества медицинской помощи беременным. На основании данного факта, учитывая литературные данные о существенном вкладе нарушения строения пуповины в повышение риска задержки роста, асфиксии и гибели плода с кардиальной патологией [40], а также результаты представленного анализа частоты патологий пупочного канатика при ВПС у ребенка, наш авторский коллектив считает оправданным разработку расширенного протокола ультразвукового исследования плаценты и пуповины для данной категории пациентов. В этой связи дальнейшими направлениями исследований могут являться пренатальное изучение обсуждаемых в публикации характеристик с установлением корреляции полученных результатов с результатами патоморфологического исследования последа и оценкой состояния новорожденного с кардиальной патологией. Поскольку на настоящий момент не выявлено достоверных различий в частоте патологии пуповины между различными формами кардиальной патологии, каждый из клинических случаев ВПС у плода должен быть отнесен к группе высокого риска перинатальной гипоксии, связанной с нарушением строения и функции сосудов пуповины.
Заключение
В результате проведенного анализа результатов патологоанатомического макроскопического исследования плацент после рождения ребенка с пренатально диагностированным ВПС в 74% наблюдений выявлена патология пуповины. Гиперизвитость, малый диаметр и сочетание аномальных характеристик пуповины имели значимую ассоциацию с преждевременными родами и малой к сроку гестации массой новорожденного. Полученные результаты свидетельствует о необходимости расширения протокола ультразвуковой оценки пуповины в случаях с диагностированной кардиальной патологией плода.
