Полимикробная этиология воспалительного процесса в настоящее время является одной из основных проблем рациональной фармакотерапии воспалительных заболеваний. Наличие нескольких микробов-возбудителей требует проведения комбинированной антибактериальной терапии с применением 2–3 антибиотиков, что неизбежно будет оказывать отрицательное влияние на нормальную микрофлору и предрасполагать к возникновению дисбиотических состояний или способствовать усилению степени уже существующих нарушений микроэкологии. Самостоятельное восстановление микробиоценоза, особенно на фоне изменения гормонального гомеостаза и наличия иммунных нарушений, маловероятно. В данной ситуации целесообразным является профилактический подход, основанный на принципах создания оптимальной физиологической среды и сохранения нормальной микрофлоры.
Воспалительные заболевания различной этиологии в 60–65% случаев являются причиной обращения женщин за амбулаторной помощью и в 30% случаев – причиной госпитализации в гинекологический стационар [1]. По статистическим данным, в США регистрируется до 1 млн новых случаев в год. Финансовые затраты на лечение таких осложнений, как бесплодие, эктопическая беременность, хроническая тазовая боль составляют порядка 4 млрд долларов в год [2, 3].
Одно из основных звеньев в патогенезе заболевания – местные факторы защиты, которые располагаются на поверхности цервикального канала, выполняющего главную роль барьера по распространению инфекционного процесса [4]. В то время как восходящий путь является основой генерализации воспалительного процесса у женщин [5], слизистая оболочка влагалища выполняет функцию входных ворот для микроорганизмов при хроническом вагините [6], частота сочетания которого с эндометритом и сальпингоофоритом достигает 90% [7]. В связи с чем микробиологический пейзаж влагалища можно считать отражением состоятельности и эффективности функционирования местных факторов противоинфекционной защиты, а также результатом действия используемых схем лечения [8–11].
Антибактериальную терапию необходимо начинать непосредственно после верификации диагноза согласно антибиотикочувствительности выделенного возбудителя патологического процесса. До получения результатов антибиотикограммы применяются эмпирические схемы противомикробной терапии, как правило, препараты широкого спектра действия, направленные против наиболее вероятных возбудителей.
Согласно клиническим рекомендациям отечественных и зарубежных ученых, в гинекологической практике используются в основном комбинации одних и тех же групп противомикробных препаратов с различиями в режиме дозирования.
Выбор комбинации антибактериальной терапии основывается на анамнезе пациентки, в том числе и аллергологическом, и данных микробиологической лаборатории об антибиотикочувствительности возбудителя.
При стационарном лечении пациентки проводят ступенчатую терапию, парентеральное введение антибиотика продолжается не менее 24 часов. При положительной динамике общего состояния пациентки далее переходят на пероральный прием антибиотика.
Антибактериальная терапия в свою очередь зачастую ведет к нарушению микробиологии влагалища, росту условно-патогенной микрофлоры, в том числе грибов рода Candida. С целью предупреждения кандидоза одновременно с антибиотиками, как правило, назначают антимикотики, а в качестве профилактики нарушения биоценоза другой этиологии все шире используются пробиотические препараты [12].
Классификации пробиотических препаратов
Пробиотики, по классификации FDA, имеют GRAS статус (Generally Regarded As Safe), что определяет их как абсолютно безопасные вещества и дает возможность широкого использования в пищевой и фармацевтической промышленности [13]. Жидкие формы содержат в своем составе пробиотики в специальной питательной среде и продукты их жизнедеятельности, что повышает риск развития нежелательных реакций. Жидкие формы обеспечивают более быстрое наступление эффекта, однако требуют специальных условий при хранении и транспортировке и имеют менее продолжительный срок годности. В сухих препаратах пробиотические микроорганизмы находятся в анабиотическом состоянии в результате лиофилизации. Такие пробиотики в своем составе содержат вспомогательные вещества: желатин, крахмал и др. После употребления происходит активация бактерий нормальной микрофлоры, терапевтическое действие начинает проявляться спустя несколько часов. По качественному и количественному составу выделяют монокомпонентные (содержат один вид микроорганизмов) и поликомпонентные пробиотики (содержат 2 микроорганизма и более). Появляются пробиотики нового поколения, имеющие в своей основе генетически модифицированные или, как их еще называют, рекомбинантные штаммы микроорганизмов, полученные путем генной инженерии. Синбиотики представляют собой комбинированные препараты, в состав которых входят пробиотики и пребиотики. В метаболических пробиотиках основой являются продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Эта группа пробиотиков реализует свое воздействие через собственную микрофлору организма человека. Так же применяются сорбционные пробиотики – комбинация пробиотиков и энтеросорбентов.
Мультипробиотик лактобаланс содержит 9 штаммов живых лиофилизированных бифидо- и лактобацилл (Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium lactis и др.), идентичных человеческой микрофлоре, устойчивых к воздействию желудочного сока, пищеварительных ферментов и желчных кислот. Каждая капсула лактобаланс содержит не менее 3 млрд пробиотических микроорганизмов (3,0×109 КОЕ/капс.); картофельный крахмал, обеспечивающий сохранность и транспорт бифидо- и лактобацилл по ЖКТ и стимуляцию их роста на слизистой кишечника.
Данные штаммы характеризуются высокой способностью к адгезии и колонизации на слизистой оболочке кишечника, что создает оптимальные условия для роста нормальной микрофлоры. Штамм Lactobacillus rhamnosus, входящий в состав пробиотика, сохраняет жизнеспособность после прохождения через ЖКТ и способен успешно колонизировать урогенитальную зону, вытесняя при этом патогенную микрофлору. В связи с отсутствием в своем составе производных молока и казеина пробиотик лактобаланс может быть использован лицами с непереносимостью лактозы и пациентами с аллергией на молочные продукты.
Клинико-фармакологические аспекты применения пробиотиков при проведении антимикробной фармакотерапии
Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) диагностируется в случае наличия трех эпизодов неоформленного стула или более в течение двух последовательных дней, на фоне приема антибактериальной терапии или в течение 8 недель после ее окончания, в случае отсутствия других причин диареи. Наиболее часто ААД возникает при пероральном применении линкомицина (20–30%), амоксициллина/клавуланата (10–25%), цефиксима (15–20%); достаточно часто при применении ампициллина или клиндамицина (5–10%). Менее часто ААД отмечается при применении макролидов, тетрациклинов и цефалоспоринов (2–5%) и при назначении фторхинолонов (<2%) [14].
Эффективность применения при ААД таких пробиотиков, как Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium подтверждена в большом количестве клинических исследований [15, 16].
При лечении ААД предпочтение следует отдавать поликомпонентным пробиотикам, имеющим кислотоустойчивую оболочку. Пробиотики необходимо назначить сразу, как будет установлен факт наличия ААД, и продолжать терапию в течение 10–14 дней [17].
В группу риска по развитию ААД входят пациенты с сопутствующей терапией лекарственными средствами, оказывающими иммуносупрессивное действие (глюкокортикоиды, цитостатики); пациенты с заболеваниями щитовидной железы, лица старшего возраста. При применении парентерального способа введения антибиотика, ААД возникает существенно реже [17].
Вопрос эффективности одновременного назначения пробиотиков с антибиотиками сразу с первого дня антибиотикотерапии с целью профилактики дисбиоза и/или антибиотикоассоциированной диареи в настоящий момент остается дискутабельным. Существует мнение, что точкой приложения антибактериальных препаратов являются не только патогенные микроорганизмы, но и пробиотические. Врачу при выборе пробиотика необходимо опираться на данные антибиотикочувствительности основных лакто- и бифидобактерий, которые входят в состав пробиотика, а также на клинические данные эффективности совместного назначения антимикробных препаратов с пробиотиками.
С одной стороны, нам хорошо известен такой параметр антибиотиков, как абсорбция, который показывает, что лекарственное средство не полностью всасывается, а часть его остается в просвете ЖКТ, постепенно перемещается в толстый кишечник, где при одновременном назначении с пробиотиком антибиотик может оказывать на него практически прямое повреждающее действие. При этом в случае низкой абсорбции количество антибиотика в прямой кишке может быть значительным. Возможно существование природной устойчивости применяемых пробиотических штаммов к антибиотику. В этом вопросе результаты исследований имеют существенное расхождение. Опубликованные результаты экспериментальной лабораторной работы отечественных авторов по изучению устойчивости 23 пробиотических препаратов/БАД к 10 антибиотикам 9 классов (всего 230 комбинаций) продемонстрировали, что антибиотикорезистентность имела место в 15 комбинациях из 230 (6,5%) [18, 19].
С другой стороны, в ходе другого клинического исследования, проведенного итальянскими учеными, в котором также объектом изучения была чувствительность пробиотиков (34 штаммов Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp.) к действию различных групп антибактериальных препаратов, была выявлена антибиотикорезистентность к азтреонаму, канамицину, налидиксовой кислоте, полимиксину B и спектиномицину (МПК90 в диапазоне от 64 до более 1000 мкг/мл). В то же время к ампициллину, бацитрацину, клиндамицину, эритромицину, пенициллину, рифампицину (МПК90 в диапазоне от 0,01 до 4 мкг/мл) выделенные штаммы оказались чувствительны. Восприимчивость изолятов пробиотиков к цефалотину, хлорамфениколу, гентамицину, линкомицину, метронидазолу, неомицину, мономицину, стрептомицину, тетрациклину и ванкомицину была различной и зависела от вида [20].
В Германии в 2007 году в ходе микробиологического исследования изучали чувствительность 473 изолятов молочнокислых бактерий рода Lactobacillus, Pediococcus и Lactococcus к представителям основных групп антибактериальных препаратов. Антибиотикорезистентность показали все штаммы лактобацилл в отношении аминогликозидов. Эритромицин, клиндамицин, окситетрациклин оказались высокоактивны против лактобацилл. Так же чувствительными пробиотические микроорганизмы оказались к действию пенициллина, ампициллина, ампициллина/сульбактама, хинупристина/далфопристина, хлорамфеникола и линезолида [21].
Таким образом, данные исследований не опровергают эффективность применения пробиотиков на фоне антибактериальной терапии с профилактической целью с первого дня антибиотикотерапии. Схема, в которой пробиотик назначается вместе с антибиотиком с первого дня, рекомендуется пациентам групп повышенного риска развития дисбиотических нарушений.
В исследовании, проведенном в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, сравнивали эффективность применения пробиотиков в режиме одновременного назначения с началом антибиотикотерапии и в режиме назначения сразу после окончания курса антибиотикотерапии. Продолжительность приема пробиотика составила 14 дней в режиме одновременного назначения с началом антибиотикотерапии.
Бактериальный вагиноз
Вагинальная микроэкосистема в норме – динамически изменяющаяся среда с концентрацией микроорганизмов до 109 кое/г вагинальной жидкости. Доминирующая микрофлора – лактобациллы – 95% (L. acidofilus, L. plantarum, L. casei, L. fermentus, L. salivarius и др.). В небольших концентрациях содержатся условно-патогенные микроорганизмы: 5% (бифидобактерии, пептококки, бактерои-ды, эпидермальные стафилококки, коринебактерии, гарднереллы, мобилункус, микоплазмы). Способность некоторых лактобацилл к продукции Н2О2 оказывает бактерицидный эффект на условно-патогенную микробиоту. Кислая среда и локальные иммунологические механизмы так же подавляют рост патогенных и условно-патогенных бактерий.
Согласно рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов (2013 г.), лечение бактериального вагиноза состоит из двух этапов: 1-й этап – элиминация избытка облигатных анаэробов (местное применение антибактериальных средств) и 2-й этап – восстановление и поддержание нормобиоты (применение лактобацилл). В экспериментальном исследовании in vitro было установлено, что при одновременном использовании с метронидазолом пробиотические штаммы лактобацилл способны внедряться в биопленки, созданные G. vaginalis и A. Vaginae и вызывать их деструкцию [22]. Авторы рекомендуют при лечении бактериального вагиноза одновременное с местной антибиотикотерапией назначение вагинального пробиотика. Длительность применения пробиотика – 10 дней. Поддержание нормобиоты влагалища рассматривается в качестве противорецидивной терапии бактериального вагиноза, в связи с чем рекомендуется применение пробиотика в первые 7–10 дней менструального цикла в течение 6 мес.
С целью нормализации микрофлоры влагалища пробиотики могут применяться не только интравагинально, но и перорально. Феномен транслокации – прохождение жизнеспособных бактерий из ЖКТ через слизистую оболочку в экстраинтестинальные участки макроорганизма был описан в 1881 году [23].
В настоящий момент в ряде исследований подтверждено, что пробиотические бактерии могут пассивно перемещаться из прямой кишки в женские половые органы. Показано, что пероральное применение комбинации двух штаммов L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 статистически достоверно повышает их уровень в стуле и во влагалище [24]. Колонизация влагалища пробиотическими бактериями при пероральном применении возможна в случае использования кислотоустойчивых штаммов лактобацилл. Однако колонизация влагалища пробиотическими бактериями в случае перорального применения несколько ниже, чем при интравагинальном введении, и требует более длительного времени. С другой стороны, именно при пероральном применении пробиотики проявляют эффективность в отношении патогенных микроорганизмов и дрожжевых грибов.
Lactobacillus gasseri является одним из доминирующих видов лактобацилл в экосистеме влагалища. Некоторые штаммы этого вида могут противодействовать колонизации патогенов во влагалище продукцией противомикробных веществ – бактериоцинов [25].
Вульвовагинальный кандидоз
Пробиотики рекомендуется назначать как на фоне приема антимикотика, так и после излечения кандидоза. Целью пробиотикотерапии является восстановление нормальной микрофлоры влагалища и уменьшение токсического действия фунгицидных препаратов на организм человека [26].
Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что при аллергии кандидозной этиологии пробиотики оказывают стимулирующее влияние на иммунную систему и могут благоприятно влиять на течение заболевания [27]. Lactobacillus helveticus –
штамм ацидофильной группы лактобацилл, представитель нормофлоры влагалища. Lactobacillus helveticus синтезирует оксид азота, который ингибирует активность C.albicans и способствует быстрой деконтаминации влагалища от грибов вида Candida Albicans. Штамм способен конкурировать с грибками Candida albicans подавляя их рост. Lactobacillus helveticus рассматривается в качестве средства профилактики рецидивов вульвовагинального кандидоза при применении в первые 10 дней менструального цикла в течение 6 мес [28, 29].
Аналогичный эффект выявлен и при применении в составе комплексной терапии кандидозного вагинита Lactobacillus plantarum Р 17630. Комбинация интравагинального применения Lactobacillus plantarum Р 17630 108 КОЕ, шестидневный курс лечения после каждой менструации в течение 3 месяцев в сочетании с однократным приемом флуконазола 150 мг была более эффективна, чем лечение кандидозного вульвовангинита только флуконазолом при профилактике рецидивов. Процент излеченных пациенток был значительно выше в той группе, где проводилось комбинированное лечение [30].
В 2013 г. опубликованы результаты изучения эффективности пероральных пробиотиков L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 у женщин с лабораторно подтвержденным вагинальным дисбиозом (бактериальный вагиноз, кандидозный вульвовагинит, микст-инфекция) или трихомонадный вагинит. Пациентки основной группы получали пробиотик (L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14), пациентки контрольной группы получали плацебо. Длительность терапии составила 6 недель. Для лечения трихомонадного вагинита дополнительно назначили метронидазол в дозе 2 г per os однократно. Контроль через 6 недель показал, что восстановление вагинальной микробиоты выявлено у 61,5% пациенток основной группы и у 26,9% пациенток контрольной группы (p<0,001). Контроль через 12 недель показал: нормоценоз по-прежнему сохранялся у более половины (51,1%) женщин в группе с пробиотиками и только у каждой пятой (20,8%) из группы плацебо (p<0,001). Результаты культурального исследования – повышенная концентрация (более 105 КОЕ/мл) лактобацилл отмечена у 81,5% женщин, принимавших пробиотики, по сравнению с 28,9% из группы плацебо (p<0,001). В данном исследовании не применялись антибактериальные и противогрибковые препараты. Пробиотические лактобациллы, назначаемые per os, доказали свою эффективность в лечении дисбиозов влагалища [31].
Заключение
Таким образом, пациенткам, получающим антибиотикотерапию по поводу воспалительных заболеваний, целесообразно назначать одновременно пробиотики per os для восстановления нормальной защитной флоры и подавления условно-патогенных микроорганизмов кишечника, способных колонизировать урогенитальную зону.
