С ростом продолжительности жизни населения в последние десятилетия основными причинами смертности становятся сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. Среди женского населения в структуре причин смертности и инвалидизации злокачественные новообразования репродуктивной системы остаются лидирующими и по сегодняшний день. В настоящее время рак эндометрия (РЭ) занимает второе место среди причин смертности женщин, уступая лишь раку молочной железы [1, 2].
В 2012 г. в США ежегодно регистрировали около 52 тыс. новых случаев заболевания РЭ, при этом в течение года умирали более 8,5 тыс. женщин с этим диагнозом [3]. В Европе в 2014 г., выявлено около 81,5 тыс. новых случаев заболевания РЭ [4]. Несмотря на развитие методов диагностики и лечения, по настоящее время сохраняется тенденция к неуклонному росту заболеваемости РЭ. Согласно опубликованным данным Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. (2018), рост РЭ за период с 2014 по 2018 гг. составил около 20% по заболеваемости и более 30% ‒ по смертности [5].
Российская Федерация не осталась в стороне от общемировых тенденций – заболеваемость РЭ в течение последних 10 лет увеличилась с 119,9 до 175,5 случая на 100 тыс. населения. При этом в общей структуре заболеваемости онкологическими болезнями доля РЭ составляет всего около 7,1% [1]. Особую тревогу вызывает, однако, даже не общая заболеваемость РЭ, а ее распределение по возрастным группам. Так, среди женщин перименопаузального возраста (40–54 лет) доля РЭ составляет 9%, в то время как среди женщин в возрасте от 70 до 84 лет ‒ не более 5% [6].
Проблема злокачественной трансформации эндометрия на современном этапе развития медицинской науки представляется неразрывно связанной с проблемой гиперпластических процессов в эндометрии в целом. В настоящее время гиперплазия эндометрия (ГЭ) рассматривается как предшественник злокачественного поражения эндометрия, а в качестве возможностей его лечения и предупреждения в первоочередном порядке рассматривают раннюю диагностику и адекватное лечение гиперпластических процессов.
Актуальность проблемы гиперпластических процессов в эндометрии определяется прежде всего высокой распространенностью среди женщин трудоспособного возраста, а также склонностью к рецидивирующему течению и неопластической трансформации. Так, по данным Киселева В.И. и соавт. (2011), частота встречаемости ГЭ составляет от 10 до 55%, что особенно ярко проявляется в популяции женщин в перименопаузе [7]. Следует отметить, что, по современным данным, реже всего гиперпластические процессы в эндометрии встречаются среди женщин в возрасте моложе 30 лет [8]. В то же время при анализе взаимосвязи возраста женщин и вероятности злокачественной трансформации эндометрия на фоне его гиперплазии было показано, что риск развития РЭ в возрасте 40–49 лет меньше, чем в других возрастных группах. Наибольший риск его развития на фоне гиперплазии отмечен в возрасте младше 39 и старше 50 лет. Злокачественная трансформация на фоне неатипической ГЭ чаще происходила у женщин в возрасте 50 лет, тогда как сроки развития РЭ при атипической гиперплазии не зависели от возраста пациенток [9].
В 1900 г. Cullen I. опубликовал работу с описанием морфологии атипичных изменений в эндометрии, которые сопровождали развитие аденокарциномы. Ученый предположил, что выявленные морфологические признаки отражают развитие ранней стадии малигнизации, являющейся предвестником озлокачествления [10]. Однако, несмотря на более чем столетний период изучения взаимосвязи гиперпластических процессов в эндометрии с его злокачественной трансформацией, до настоящего времени отсутствует единое мнение о роли различных факторов в этиологии и патогенезе указанных состояний.
На сегодняшний день в литературе широко обсуждается роль молекулярно-генетических механизмов развития и прогрессирования ГЭ. При этом большинство исследователей в качестве факторов, определяющих развитие и прогрессирование ГЭ, рассматривают прежде всего длительную чрезмерную эстрогенную стимуляцию, нарушение функции рецепторов эндометрия, изменение реактивности эндометрия на фоне изменения параметров гомеостаза под воздействием факторов роста и пролиферации, нарушений механизмов апоптоза, дисфункции иммунной системы и т.д.
По современным представлениям, эстрогены в клетках связываются с ядерными рецепторами двух типов – альфа и бета (ERα и ERβ). Данные рецепторы кодируются независимыми генами. При этом рецепторы эстрогена функционируют по классическому механизму лиганд-зависимой транскрипции с последующей регуляцией экспрессии генов. В результате иммуногистохимических исследований было установлено, что экспрессия обоих типов ER в железистых и стромальных зонах нормального эндометрия у женщин в перименопаузальном и постменопаузальном возрастах различается в разные фазы цикла. Была подтверждена важная роль эстрогенов в регуляции пролиферации клеток эндометрия, ангиогенезе и воспалении [11]. Chakravarty D. et al. (2008) были предприняты попытки поиска и анализа взаимосвязи экспрессии и функциональной активности ER с гистологической картиной, течением и исходом заболевания у пациенток с ГЭ и его злокачественной трансформацией. При этом однозначных данных так и не было получено, что определяет сохранение интереса исследователей к данной теме и по настоящее время. Uchikawa J. et al. (2003), Bircan S. et al. (2005) в своих работах показали, что развитие ГЭ сопровождается повышением экспрессии ERα по сравнению с нормальным эндометрием [12, 13]. В течение нормального фертильного цикла экспрессия ERα в клетках эндометрия уменьшается под воздействием прогестерона в секреторной фазе. Таким образом, изменения экспрессии ER предположительно могут отражать уменьшение воздействия прогестерона.
Hu K., Zhong G., He F. (2005) в исследовании 114 женщин, страдающих ГЭ и РЭ, сравнили уровни экспрессии ERα и ERβ в тканях при помощи иммуногистохимического метода. Было выявлено, что уровень экспрессии ERα достоверно увеличивался по сравнению с нормальным эндометрием при простой и комплексной ГЭ (р<0,05), в то время как экспрессия изоформы ERβ достоверно не изменялась (р>0,05). При атипической ГЭ и аденокарциноме эндометрия отмечали достоверное снижение экспрессии как ERα, так и ERβ (р<0,05) [14]. Вместе с тем в исследовании Chakravarty D. et al. (2008) не было выявлено достоверных различий в экспрессии рецепторов ERα и ERβ при сравнении нормального эндометрия со случаями простой гиперплазии [15]. А в работе И.В. Пономаренко и соавт. (2019) на основании результатов обследования 1501 женщины (из них 502 пациентки с простой ГЭ) была установлена ассоциация полиморфизма гена ERβ rs4986938 с развитием ГЭ [16].
Таким образом, несмотря на очевидную роль эстрогенной стимуляции в патогенезе гиперпластических процессов в эндометрии, единые представления о функциональной активности различных изоформ ER как при различных типах ГЭ, так и в механизме злокачественной трансформации до настоящего времени не выработаны.
Еще одним ключевым гормональным фактором регуляции нормальной функции эндометрия и развития его патологических изменений является прогестерон. Прогестерон связывается с рецепторами, представленными в виде двух изоформ – PR-A и PR-B, которые кодируются одним геном; при этом экспрессия гена PR, в свою очередь, регулируется уровнем эстрогенов [15]. В то время как результаты исследований Uchikawa J. et al. (2003), Pieczyńska B. et al. (2011) свидетельствовали, что развитие ГЭ, по сравнению с нормальным эндометрием, сопровождается тенденцией к снижению экспрессии PR [13, 17]. Савельева Г.М. и соавт. (2018) в своей работе продемонстрировали увеличение экспрессии PR (ядерных и мембранных) при неатипической ГЭ по сравнению с экспрессией таковых в ткани аденокарциномы эндометрия. По мнению авторов, это свидетельствует о повышенной чувствительности гиперплазированного эндометрия без атипии к прогестерону [18]. Это противоречит данным Orejuela et al. (2005), которые не выявили достоверных различий в экспрессии PR между пациентками с ГЭ и злокачественными новообразованиями эндометрия. В своем исследовании они сравнили образцы эндометрия 19 пациенток с ГЭ, 14 – с РЭ и 10 – с неизмененным эндометрием. В результате было установлено небольшое снижение экспрессии PR у пациенток с РЭ, однако по результатам непараметрического анализа выявленные изменения оказались статистически незначимыми [19]. Также анализировались изменения экспрессии циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). ЦОГ-2 представляет собой изоформу фермента ЦОГ. Роль ЦОГ заключается в конверсии арахидоновой кислоты в простагландин H2, который, в свою очередь, приводит к синтезу простагландина E2, имеющего важное значение в процессах роста и дифференциации клеток [20, 21]. В нормальном эндометрии экспрессия ЦОГ-2 регулируется прогестероном. К настоящему времени показано, что возрастание продукции ЦОГ-2 и уровня простагландина E2 являются факторами, способствующим малигнизации [19]. В исследовании Orejuela F.J. et al. (2005) также было показано, что гиперэкспрессия ЦОГ-2 имела место у 29% больных РЭ, 32% пациенток с ГЭ и 20% женщин с нормальным эндометрием, однако выявленные различия оказались статистически недостоверными (р=0,90). Авторы не выявили достоверной взаимосвязи между уровнем экспрессии ЦОГ-2 и стадией РЭ [19]. Вместе с тем Ma X. et al. (2015) при иммуногистохимическом исследовании 108 образцов ткани эндометрия показали, что у женщин с неизмененным эндометрием частота определения ЦОГ-2 была достоверно ниже и составляла 3,3% против 21,7% в группе неоплазии и 55% – в группе РЭ соответственно [22].
Важным направлением исследований остается оценка факторов риска развития ГЭ и его злокачественной трансформации. Стратификация риска в популяционных категориях является важнейшим этапом планирования индивидуализированной тактики ведения пациенток с ГЭ [23]. Несмотря на значительное число работ, посвященных данной проблеме, унифицированная шкала оценки риска развития ГЭ до сих пор не разработана, а результаты исследований часто носят весьма противоречивый характер.
Наиболее значимыми факторами риска развития ГЭ в настоящее время считают такие заболевания и состояния, как сахарный диабет, ожирение, факторы гинекологического анамнеза, а также использование по различным показаниям гормональной терапии, в том числе модуляторами ER в комплексной терапии злокачественных новообразований молочной железы [24, 25].
Основным фактором гинекологического анамнеза, влияющим на развитие ГЭ и злокачественной трансформации, считают отсутствие в анамнезе родов. Raglan O. et al. (2019) показали уменьшение частоты развития РЭ среди рожавших женщи, по сравнению с нерожавшими [26]. По результатам метаанализа (10 проспективных и 35 исследований типа «случай-контроль»), включающего данные обследования 69 681 женщин, было установлено, что связь между родами в анамнезе и развитием злокачественных новообразований эндометрия носит нелинейный отрицательный характер. У рожавших женщин относительный риск развития РЭ достоверно снижался и составлял 0,69 (95% ДИ 0,65–0,74) по сравнению с нерожавшими. При сравнении относительного риска в зависимости от числа родов в анамнезе – 1, 2 или 3 соответственно – его значение, по сравнению с риском для нерожавших, составляло 0,73 (95% ДИ 0,64–0,84); 0,62 (95% ДИ 0,53–0,74) и 0,68 (95% ДИ 0,65–0,70) [27]. Данные результаты могут быть объяснены гормональными изменениями, происходящими во время беременности и характеризующимися увеличением секреции прогестерона. При этом влияние родов на развитие различных типов ГЭ, а также на сроки развития злокачественной трансформации остаются до конца не изученными.
В настоящее время распространенным онкологическим заболеванием является рак молочной железы; в комплексной терапии его гормоночувствительных форм в настоящее время широко и длительно (до 10 лет) применяется препарат тамоксифен. Тамоксифен представляет собой селективный модулятор ER, лечебный эффект которого достигается антагонистическим действием в отношении ERα опухоли, в то время как воздействие препарата на ERβ приводит к негативным эффектам в виде увеличения частоты развития патологии эндометрия, включая гиперплазию, атипию и малигнизацию [28].
В исследовании Fleming C.A. et al. (2018) было показано, что увеличение продолжительности терапии тамоксифеном с 5 до 10 лет сопровождается двукратным увеличением вероятности злокачественной трансформации эндометрия [29]. По данным других авторов, наименьший риск развития ГЭ на фоне приема тамоксифена имеют женщины в перименопаузальном возрасте [30]. Ряд исследователей указывают на то, что риск развития РЭ при приеме тамоксифена существует лишь у женщин в постменопаузе. При этом наибольший риск злокачественной трансформации эндометрия выявлен у женщин постменопаузального возраста, уже имевших патологию эндометрия на момент начала терапии [31].
Ожирение в настоящее время признано одним из достоверных факторов риска развития многих патологических состояний, в том числе злокачественных новообразований эндометрия. Так, в метаанализе 17 работ по ассоциации ожирения с РЭ в 11 из них (64,7%) была показана их достоверная взаимосвязь [26]. Zhang K. et al. (2020) по результатам метаанализа 21 когортного исследования (всего 304 516 пациентов с ожирением, получивших лечение методами бариатрической хирургии) выявили в послеоперационном периоде, по мере снижения массы тела, достоверное снижение риска заболеваемости злокачественными новообразованиями в целом, а также уменьшение смертности в указанной группе от онкологических заболеваний. По типам онкологических заболеваний было установлено, что бариатрические методы лечения достоверно ассоциируются с уменьшением риска развития рака молочной железы и РЭ, а ассоциации с другими видами рака авторами выявлены не были [32]. В основе влияния ожирения на процессы малигнизации эндометрия в настоящее время в литературе рассматривается роль увеличения уровня эстрогена у женщин на фоне увеличения массы тела в пери- и постменопаузе, гиперинсулинемии и персистенции воспаления.
Важным патологическим состоянием, оказывающим влияние на развитие гиперпластических процессов и злокачественную трансформацию эндометрия, является сахарный диабет. Giannella L. et al. (2019) по данным ретроспективного анализа лечения 240 женщин перименопаузального возраста с аномальными маточными кровотечениями оценили взаимосвязь морфологических характеристик изменений в эндометрии с наличием сопутствующих заболеваний. Авторами было показано, что наличие сахарного диабета, ожирения достоверно ассоциировались с выявлением ГЭ и РЭ. Важным морфологическим критерием авторы считали утолщение эндометрия более 11 мм [33].
Kacalska-Janssen O. et al. (2013) установили, что в когорте женщин перименопаузального возраста с ГЭ инсулинорезистентность встречается достоверно чаще, чем при гистологически неизмененном эндометрии (57,1% против 31,8%; p<0,01). В этом же исследовании была показана корреляция уровней инсулина в крови после нагрузочного теста с глюкозой с наличием патологии эндометрия [34]. В исследованиях Epplein M. et al. (2008) не было выявлено достоверной взаимосвязи между развитием сложной ГЭ и наличием сахарного диабета и артериальной гипертензии, за исключением женщин в возрасте старше 52 лет, у которых отмечена тенденция к повышению риска сложной ГЭ при наличии сахарного диабета и к его снижению при артериальной гипертензии [35]. Рядом авторов было показано, что наличие сопутствующего сахарного диабета у пациенток значимо увеличивает риск развития РЭ, не сопровождаясь при этом увеличением летальности [36–38]. Так, по данным систематического обзора Tsilidis K.K. (2015), частота развития РЭ у пациенток с диабетом в 1,97 раза превышает таковую у женщин, не имеющих нарушений углеводного обмена [39]. В основе патогенетической взаимосвязи патологии эндометрия с сахарным диабетом, по мнению исследователей, лежит гиперинсулинемия, сопровождающая развитие сахарного диабета 2 типа, что реализуется либо через прямой митогенный эффект, либо через возможное увеличение биодоступности эстрогенов, связанное с редукцией синтеза глобулина, связывающего половые гормоны [40]. В то же время, по данным Raffone A., Travaglino A., Saccone G. (2018), при оценке влияния сахарного диабета на исходы медикаментозной терапии ГЭ по результатам лечения 876 пациенток, включенных в 6 исследований, достоверной взаимосвязи выявлено не было [41]. Для выбора лечебной тактики и прогнозирования успеха медикаментозной терапии перспективной представляется оценка рецепторного статуса пациенток с ГЭ.
Гончаренко В.М. и соавт. (2013) провели оценку статуса ER у 313 женщин в возрасте от 20 до 45 лет. В результате исследования было установлено, что при железистой гиперплазии увеличивается экспрессия ER как в эпителии, так и в строме. Авторы полагают, что использование анализа рецепторного статуса вместе с ультразвуковыми методами исследования позволяет оптимизировать лечебную стратегию и уточнить необходимость использования инвазивных процедур [42].
Использование молекулярно-генетических исследований при изучении течения и прогрессирования ГЭ и злокачественной трансформации позволяет объяснить механизмы реализации эффекта факторов риска и уточнить их значимость для оценки развития заболевания. Так, взаимосвязь между возрастом наступления менархе и развитием патологии эндометрия может быть опосредована одними и теми же генами. В недавнем исследовании было показано, что из 52 генов-кандидатов, определяющих возраст менархе, 21 оказались достоверно ассоциированными с развитием ГЭ [43]. Еще одним примером генетической природы развития ГЭ является синдром Линча – наследственный неполипозный колоректальный рак. Было показано, что у женщин с наличием данного синдрома риск развития ГЭ значительно повышен [44].
Заключение
Согласно данным клинической статистики, за последние несколько лет частота аденокарциномы эндометрия выросла у женщин перименопаузального возраста. Значительное количество специалистов – гинекологов, морфологов и онкологов – рассматривают РЭ в тесной взаимосвязи с развитием, длительным течением гиперпластических процессов в эндометрии, служащих фоном для злокачественной трансформации. Следует отметить, что на сегодняшний день нет маркеров, которые могли бы быть объективными предикторами динамики развития ГЭ в направлении спонтанной регрессии или, наоборот, прогрессирования в рак.
Несмотря на пристальное внимание исследователей к проблеме развития гиперпластических процессов эндометрия, не выработано общепринятых прогностических критериев прогрессирования заболевания и вероятности злокачественного перерождения. Перспективным подходом, позволяющим повысить эффективность диагностики ГЭ у пациенток в перименопаузальном возрасте и точность подбора индивидуальной тактики лечения и наблюдения, является выделение групп риска на основе клинически значимых факторов риска с последующим уточнением их при помощи современных молекулярно-генетических методик.
