Гиперплазия эндометрия (ГЭ) продолжает рассматриваться как спектр морфологических изменений слизистой оболочки матки, характеризующийся нефизиологической пролиферацией желез с различными вариациями фенотипических свойств клеток и увеличением железисто-стромального соотношения более 1 [1]. По данным ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова», частота выявления ГЭ на протяжении последних 10 лет не имеет тенденции к снижению и составляет в среднем 5–6% [2, 3]. Это в целом соответствует литературным источникам, где аналогичные показатели колеблются от 3 до 7% [4–6]. Как известно, ГЭ является не только одной из основных причин аномальных маточных кровотечений (АМК), снижающих качество жизни женщин, но и значимым фактором риска злокачественной трансформации эндометрия, что в совокупности определяет важность обсуждаемой проблемы. ГЭ без атипии характеризуется поликлональными и диффузными изменениями, тогда как атипическая ГЭ (АГЭ) представляет собой моноклональное поражение, которое может прогрессировать до эндометриоидной аденокарциномы, являющейся основным гистологическим подтипом рака эндометрия (РЭ) [7]. Риск прогрессирования ГЭ без атипии в РЭ в течение 20 лет достигает 5%, при АГЭ риск возрастает до 27,5% [8]. В связи с тенденцией увеличения частоты ожирения и продолжительности жизни населения заболеваемость РЭ прогрессивно растет и, как полагают, может увеличиться до эпидемии уже в ближайшие несколько десятилетий [9–11]. На основании расчетов Национального института рака США (National cancer institute – NCI) приблизительно у 3,1% женщин в течение жизни будет диагностирован РЭ [12]. Учитывая распространенность факторов риска РЭ, таких как сахарный диабет и ожирение, заболеваемость увеличится до 82 000 и 122 000 новых случаев в год в 2020 и 2030 гг. соответственно, тогда как в 2010 г. она составила 52 000 [13]. По данным официальной статистики, в Российской Федерации в 2018 г. зарегистрировано 26 948 впервые выявленных случаев РЭ, средний возраст пациенток составил 63 года [14]. Следует отметить, что в возрастной группе 30–59 лет частота выявления РЭ составила 5,4%. Схожие показатели по возрастной структуре выявления РЭ представлены в мировой литературе [15, 16]. По результатам ретроспективного исследования, проведенного в США за период 2006–2017 гг., выявлено, что среди 69 пациенток с АМК в возрасте до 25 лет, по данным гистологического заключения, в 5 случаях была диагностирована АГЭ, в 3 – РЭ. В качестве факторов риска рассматривают ожирение в сочетании с курением [17]. Несмотря на достаточно низкие показатели заболеваемости в репродуктивном возрасте, актуальна разработка программ канцеропревенции, предусматривающих нивелирование модифицируемых факторов риска и эффективное лечение предраковых поражений эндометрия.
Как известно, ткань эндометрия является динамической многоклеточной структурой, проходящей гормонозависимые ежемесячные циклические изменения в виде пролиферации, децидуализации, отторжения и репарации, что создает трудности для диагностики и разработки классификационных систем. Наиболее значимые проблемы представляет определение «нормального» состояния эндометрия в фазе менопаузального перехода, при нерегулярном менструальном цикле. Стоит также помнить, что ГЭ представляет собой гетерогенное состояние с разнообразными архитектурными и цитологическими особенностями эндометрия.
Постановка точного диагноза ГЭ имеет принципиальное значение для выбора адекватной тактики ведения, это особенно важно для пациенток с нереализованной генеративной функцией. Необходимо отметить, что диагностика ГЭ должна базироваться не на данных ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, а на результатах гистологического исследования образцов ткани эндометрия с использованием оптимальных классификационных систем. К сожалению, морфологические классификации построены, как правило, на субъективном принципе оценки ткани эндометрия, которая при ГЭ характеризуется разнообразием структурных изменений, существенно затрудняющих правильную постановку диагноза. Неоднократно проводилось тестирование воспроизводимости классификаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 1994 и 2003 гг. [18, 19], которое показало высокую частоту несовпадения гистологических диагнозов при оценке одних и тех же образцов эндометрия тремя и более патологами экспертного класса. Так, при простой ГЭ диагнозы совпадали приблизительно в 60% наблюдений, а при АГЭ – лишь в 40% [20]. В 2011 г. группой отечественных авторов были опубликованы результаты исследования воспроизводимости диагнозов ГЭ, основанных на классификации ВОЗ (2003) и модифицированной (бинарной) классификации, предлагающей два варианта ГЭ вместо четырех [21]. Совпадение диагнозов среди патологов по классификации ВОЗ (2003) наблюдалось в 51% случаев (31 из 60), по бинарной системе достигало 80% (48 из 60). Авторы еще в 2011 г. сделали вывод о целесообразности использования упрощенной бинарной классификации для улучшения диагностики ГЭ. Впоследствии бинарная классификация была внедрена ВОЗ в 2014 г.
В настоящее время в клинической практике используются две бинарные классификации, основанные на различных диагностических признаках. Наиболее признанной является классификация ВОЗ пересмотра 2014 г., оставленная без изменений в редакции 2020 г. [1, 22]. Если версия 2003 г. включала 4 категории ГЭ: простая и сложная ГЭ без атипии, простая и сложная АГЭ, то результатом пересмотра явилось ее упрощение до бинарной классификации (ГЭ без атипии и АГЭ). Существует также альтернативная классификация, где вместо термина «атипическая гиперплазия эндометрия» используется термин «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» (ЭИН) [23]. ЭИН предполагает наличие латентных генетически трансформированных клеток (недоступных световой микроскопии), которые могут привести к возникновению мутантных клонов, проявляющихся фенотипически структурными и цитологическими перестройками. В классификации ЭИН также есть категория доброкачественной ГЭ. В 2015 г. Американская коллегия акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) опубликовала документ, рекомендующий клиническое применение классификации ЭИН как более объективной, основанной на морфометрических параметрах [24]. Следует отметить, что консенсус по поводу критериев определения предракового поражения эндометрия не достигнут по настоящее время.
В метаанализе 2019 г. оценивалась прогностическая ценность классификации ВОЗ (субъективная оценка цитологической атипии) и ЭИН (гистоморфологические параметры, оцениваемые субъективно и объективно с помощью компьютерного анализа, рассчитывающего прогностическую оценку D-score) в стратификации риска прогрессирования ГЭ в РЭ [25]. Было включено 12 когортных исследований и одно исследование случай–контроль, общее количество оцениваемых случаев ГЭ составило 3629. При использовании классификации ВОЗ относительный риск (ОР) составил 8,74 (95% ДИ 6,66–11,47), при использовании объективного параметра D-score ОР составил 29,22 (95% ДИ 13,24–64,51). Таким образом, прогностическая значимость классификации ЭИН оказалась достоверно более высокой в сравнении с классификацией ВОЗ (p=0,005). Субъективная система ЭИН показала ОР 19,37 (95% ДИ 5,86–64,01) как промежуточный этап между классификацией ВОЗ и D-score, без достоверных различий (p=0,20 и p=0,57 соответственно). Авторы делают заключение, что, несмотря на достоверно более высокую точность диагностики при применении объективной системы D-score, имеются сложности для введения ее в рутинную клиническую практику. А применение классификации ЭИН без объективной оценки D-score по эффективности достоверно не отличается от классификации ВОЗ.
В настоящее время имеются основания полагать, что будущее за классификациями, основанными на молекулярно-генетических особенностях ГЭ, как это уже произошло с классификацией РЭ. Так, интересные результаты были получены при интегральной геномной, транскриптомной и протеомной характеристиках 373 образцов РЭ [26]. Удалось выделить 4 подтипа (POLE ultra-mutated, MSI hyper-mutated, Copy number low, Copy number high), отражающих агрессивность течения заболевания и прогноз. Как оказалось, высокодифференцированные эндометриоидные карциномы в 25% случаев имеют молекулярный профиль, схожий с низкодифференцированными серозными карциномами, имеющими значительно худший прогноз.
В формирование ГЭ вовлечены сложные патофизиологические механизмы, понимание которых важно для прогнозирования развития процесса и выбора тактики ведения. В последнее десятилетие идет интенсивный поиск биомаркеров различных заболеваний, которые могут использоваться для скрининга, диагностики, прогноза или мониторинга лечения. По определению NCI, биомаркером является «биологическая молекула, найденная в крови или в других жидкостях и тканях организма, которая является признаком нормального или патологического процесса, состояния или болезни» [27]. Идеальный маркер должен определяться неинвазивным методом по содержанию в сыворотке крови или моче, при этом его уровень должен коррелировать с экспрессией в ткани, соотноситься с диагнозом и прогнозом заболевания, иметь достаточную чувствительность и специфичность, а также быть доступным по цене. Актуальна разработка скрининга как для групп высокого риска, например, для пациенток с синдромом Линча и ожирением, так и для общей популяции. Научные исследования сосредоточены преимущественно на поиске биомаркеров прогрессии ГЭ в АГЭ или АГЭ в эндометриоидную аденокарциному. В 2019 г. были представлены результаты систематического обзора и метаанализа, в котором оценивались роль PTEN, р53, геномной классификации РЭ методом секвенирования нового поколения, микроРНК, метилирования ДНК и циркулирующей опухолевой ДНК, экспрессии определенных белков с различными функциями (pRb2/p130, факторы ангиогенеза, Ki-67, молекулы клеточной адгезии, ARID1A, pHH3 и survivin), рецепторов к стероидным гормонам (эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, HER2), уровней онкомаркеров в сыворотке крови (DKK-1, DJ-1, НЕ4) и отдельно выделенной категории маркеров, отражающих состояние иммунной функции организма для характеристики пораженного эндометрия [9]. Несмотря на столь широкую панель тестированных показателей, авторы делают заключение об отсутствии информативных биомаркеров, которые можно было бы применять как в диагностических, так и в прогностических целях, предлагается продолжить исследования в данном направлении. При этом указывается на то, что поиск тканевых молекулярных биомаркеров сопряжен с необходимостью проведения инвазивных хирургических вмешательств, риском интраоперационных осложнений и повышенной тревожностью со стороны пациентки.
Интересные данные в 2020 г. представили авторы из США: при ГЭ без атипии могут выявляться мутации генов PTEN, PIK3CA и FGFR2, которые рассматриваются как предикторы неопластической трансформации [28]. Оценка 32 образцов эндометрия проводилась методом секвенирования нового поколения; исходные образцы, которые впоследствии прогрессировали в РЭ (n=15), были близки по биологическим характеристикам к эндометриоидной аденокарциноме. Авторы предполагают, что ГЭ и ЭА существуют как последовательность приобретенных онкогенных мутаций. Авторы считают, что в ряде случаев нельзя исключить «неопластическую природу» ГЭ без атипии, которой частично можно объяснить трудности патологов при ее диагностике, особенно с использованием бинарной классификации. Иными словами, от ГЭ без атипии до РЭ может быть не «два этапа». Предполагается, что ГЭ претерпевает постепенную клональную эволюцию от самой ранней формы до РЭ. Нельзя исключить, что по данным гистологического исследования прогрессирование до РЭ столь же разнообразно, как и по данным молекулярно-биологического исследования. Результаты проведенного исследования совпадают с работой 2013 г. о вероятности неопластической трансформации ГЭ без атипии на основе оценки экспрессии мРНК генов методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией [29].
В 2020 г. учеными из США опубликовано первое исследование, оценившее долгосрочный прогностический потенциал метилирования генов при доброкачественной патологии эндометрия [30]. Выявлено, что гены ADCYAP1 и HAND2 были метилированы при доброкачественной патологии эндометрия, которая в последующем прогрессировала в РЭ за 9,2 года. Авторы этой же статьи показали, что при проведении повторной биопсии в течение 35 дней после диагностики доброкачественной патологии эндометрия в 30,4% случаев был выявлен РЭ. Авторы предполагают, что он мог присутствовать во время биопсии в других областях эндометрия или была допущена ошибка в гистологическом заключении. В связи с этим выявление гиперметилирования генов ADCYAP1 и HAND2 может быть использовано как дополнительный диагностический фактор, наиболее значимый при ложноотрицательных результатах биопсии.
В последние годы появляется все больше работ, посвященных изучению микробиома генитального тракта при различных гинекологических заболеваниях [31, 32]. Небольшое число исследований посвящено изучению микробного сообщества при патологии эндометрия. Так, в одном из таких исследований проанализировали микробиом эндометрия 31 пациентки, перенесшей гистерэктомию, у 10 из них были выявлены доброкачественные гинекологические заболевания (контрольная когорта), у 4 – ГЭ и у 17 – РЭ [33]. Изменения в микробиоме эндометрия и нижних отделов генитального тракта в виде присутствия Atopobium vaginae и Porphyromonas spp., особенно в сочетании с высоким уровнем рН влагалища (>4,5), были выявлены при РЭ. В 2019 г. опубликовано схожее по дизайну исследование, выполненное в США, также обнаружена Porphyromonas somerae, которую, по мнению авторов, можно рассматривать в качестве потенциального биомаркера РЭ у бессимптомных пациенток [34]. Полученные результаты открывают новые перспективы для дальнейших исследований по изучению роли микробиома в инициации и прогрессировании РЭ.
Накопление научных данных, касающихся генеза ГЭ и вектора ее дальнейшего развития – от спонтанного регресса до прогрессирования в РЭ, дает основание для принятия правильного решения по тактике ведения пациенток. Это представляется важным, поскольку, по некоторым данным, в 50% случаев достаточно кюретажа эндометрия и модификации факторов риска для вторичной профилактики заболевания [35].
Лечение ГЭ, как и других пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия, можно разделить на медикаментозное (негормональное и гормональное) и хирургическое (абляция эндометрия и гистерэктомия).
В последние годы появляется все больше статей, в которых обсуждаются перспективы применения метформина при ГЭ [36–38]. Он относится к категории инсулиносенситайзеров, широко используется не только для лечения сахарного диабета 2 типа, но и для лечения синдрома поликистозных яичников. На основании результатов экспериментальных работ, проведенных на линии опухолевых клеток различных локализаций (щитовидная железа, молочная железа, печень и др.), были выявлены антиканцерогенные свойства метформина [39–41]. Эффект препарата может быть связан не только со снижением инсулинорезистентности, но и с ингибирующим влиянием на сигнальные пути, участвующие в регуляции клеточного роста и пролиферации [41]. Накапливается опыт применения метформина с прогестагенами при ГЭ, свидетельствующий о преимуществах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией прогестагенами. Данный подход представляется перспективным, но необходимы дальнейшие исследования для обоснования целесообразности применения его в широкой клинической практике.
Общепризнанным методом лечения ГЭ остается гормонотерапия, направленная на регресс ГЭ, профилактику АМК и прогрессирование до эндометриоидной аденокарциномы, а также, что немаловажно, на восстановление нормальной функции эндометрия и фертильности.
В 2015 г. Гонконгской коллегией акушеров и гинекологов были опубликованы клинические рекомендации по ГЭ [42]. В 2016 г. были изданы клинические рекомендации по тактике ведения ГЭ, разработанные Королевской коллегией акушеров и гинекологов Великобритании и Британским обществом эндоскопистов-гинекологов, аккредитованные Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования [35]. В декабре 2019 г. был представлен клинический протокол общества акушеров-гинекологов и онкогинекологов Канады [43]. Ключевые позиции по тактике ведения разных форм ГЭ в этих документах весьма схожи. В них указывается, что диагностика ГЭ должна основываться только на результатах гистологического исследования. Из визуальных методов диагностики предпочтение следует отдавать трансвагинальному УЗИ органов малого таза. В постменопаузе при толщине эндометрия 3–4 мм вероятность РЭ составляет менее 1%. [44]. По данным Smith-Bindman et al., в постменопаузе у женщин с АМК при толщине эндометрия менее 5 мм риск развития РЭ составляет примерно 0,07% и 7,3% – при толщине более 5 мм [45, 46]. У 90% женщин РЭ клинически проявлялся АМК, при наличии АМК риск РЭ составляет 5–10% [47, 48]. По данным NCI, примерно 15% всех случаев РЭ возникает при отсутствии АМК [49]. При толщине эндометрия ≤4 мм и АМК риск РЭ менее 1% и, как правило, не требуется дальнейший диагностический поиск для уточнения причины АМК [35, 44]. Диагностическая значимость УЗИ для выявления ГЭ у женщин репродуктивного возраста ограничена.
Согласно имеющимся клиническим рекомендациям, магнитно-резонансная томография (МРТ) не является методом диагностики ГЭ 1-й линии и не имеет существенных преимуществ относительно УЗИ. Однако МРТ с использованием диффузно- взвешенных последовательностей позволяет выявить начальные признаки инвазии ткани эндометрия в миометрий, характерные для ранней стадии РЭ [50]. Этот метод рассматривается как перспективный в дифференциальной диагностике АГЭ и РЭ.
Пациентки должны быть проинформированы о том, что риск развития РЭ на фоне ГЭ без атипии составляет менее 5% в течение 20 лет [8]. С учетом этого в рекомендациях Королевской коллегии акушеров и гинекологов Великобритании указывается на возможность выбора наблюдательной тактики ведения пациенток (без проведения гормонотерапии) при устранении факторов риска развития ГЭ. Эффективность терапии прогестагенами варьирует от 64 до 100% в зависимости от дозы препарата и режима терапии, тогда как эффективность наблюдения – 50–81% [35, 51–53]. В соответствии с имеющимися клиническими протоколами, разработанными на основе результатов многочисленных научных исследований, левоноргестрел-содержащую внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС) следует рассматривать как терапию 1-й линии.
В случае отказа от ЛНГ-ВМС в качестве альтернативы можно рекомендовать непрерывный режим прогестагенов – медроксипрогестерона ацетат (МПА) 10–20 мг/сут или норэтистерон 10–15 мг/сут. По результатам Кохрановского обзора 2020 г., включающего 11 рандомизированных клинических исследований, частота регресса на фоне ЛНГ-ВМС выше в сравнении с пероральными прогестагенами (ОШ 2,94; 95% ДИ 2,10–4,13) [54]. Применение депо МПА в дозе 150 мг каждые 90 дней приводит к регрессу ГЭ после 6 месяцев лечения у 92% пациенток. Однако ввиду высокой частоты нежелательных системных эффектов, в частности АМК и анаболических проявлений, отмечается низкая приверженность терапии. Достаточно интересные с практической точки зрения данные, касающиеся сравнительной эффективности депо МПА, диеногеста и микронизированного прогестерона (МП) при лечении ГЭ без атипии, представлены в статье, опубликованной в 2018 г. авторами из Турции. Полный регресс ГЭ после 6 месяцев терапии депо МПА был достигнут в 96,9% случаев, после приема диеногеста по 14-дневной схеме – в 88,5% и при 200 мг МП, использованного по той же схеме, – в 93,5% [55]. Хотелось бы отметить, что в ряде других исследований столь обнадеживающие результаты получены не были. Так, по данным Marra C. et al., применение МП при ГЭ в дозе 100–300 мг/сут в циклическом режиме после 6 месяцев дает эффект примерно в 75% случаев, после 12 месяцев – в 85–95% [56]. По нашему опыту, эффективность 6-месячного локального применения 400 мг МП при ГЭ без атипии по 14-дневной схеме составила 75% [57]. При этом в каждом 4-м случае сохранялись очаги ГЭ, что потребовало продолжения терапии. Эффективность 21-дневной схемы была выше – 84,6%, однако достаточно высокая частота АМК существенно снижала приверженность терапии. МП не рассматривается как 1-я линия терапии ГЭ, однако, согласно позиции ACOG 2015 г., локальное применение МП, наряду с другими прогестагенами, включено в перечень лекарственных средств, рекомендуемых для лечения ГЭ [24, 48].
Согласно литературным сведениям, при ГЭ без атипии лечебный эффект агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) может достигать 85–100% [58, 59]. Однако высокая стоимость и невозможность длительного использования лекарственных препаратов этой группы из-за риска снижения минеральной плотности костной ткани ограничивают их клиническое применение. Эти данные позволяют объяснить, почему в настоящее время в зарубежной литературе практически отсутствуют научные публикации на эту тему. Широкое внедрение в клиническую практику ЛНГ-ВМС, которая обладает сопоставимой эффективностью, экономически более выгодна, может применяться длительно, что необходимо при ГЭ, ограничило использование аГнРГ их назначением преимущественно при сочетанных гиперпластических процессах эндометрия и миометрия [60]. Эта группа препаратов, как и комбинированные оральные контрацептивы, не внесена в клинические протоколы по лечению ГЭ.
Один из нерешенных вопросов, касающихся ГЭ – это поиск предикторов ответа на терапию и возникновения рецидивов заболевания, учитывая их высокую частоту. Интересна серия публикаций авторов из Норвегии [52, 61–63]. Несмотря на значительно более высокую эффективность ЛНГ-ВМС в сравнении с непрерывным и циклическим режимами МПА, после отмены 6-месячного курса терапии частота рецидивов в течение 2 лет составила примерно 40% в каждой группе. Стоит отметить, что рецидивы значительно чаще возникают у пациенток с индексом массы тела ≥35 кг/м2. В качестве потенциальных предикторов рецидива ГЭ в одной из статей рассматривается соотношение изоформ рецепторов к прогестерону (PRA/PRB). Авторами было установлено, что при соотношении PRA/PRB ≤1 риск рецидива ГЭ составил 71%, при соотношении PRA/PRB >1 – только 19% (р<0,001). В заключении указывается, что экспрессия PR-A и PR-B до лечения является ценным предиктором рецидива ГЭ.
Отсутствие надежных предикторов рецидивов ГЭ, как и предикторов ее прогрессии в эндометриоидную аденокарциному, обосновывает целесообразность проведения длительной гормонотерапии. Эта позиция отражена в клинических рекомендациях, где указывается, что при отсутствии побочных эффектов женщинам, не планирующим беременность, следует рекомендовать ЛНГ-ВМС на 5 лет для снижения риска рецидивов и манифестации АМК. Морфологический контроль состояния эндометрия следует проводить как минимум с 6-месячными интервалами, промежутки между биопсиями могут меняться в зависимости от клинической ситуации. Снятие с учета возможно после получения двух негативных результатов биопсий эндометрия.
Согласно имеющимся клиническим протоколам, показаниями для гистерэктомии у женщин, не заинтересованных в сохранении фертильности, являются: прогрессия ГЭ в АГЭ после терапии, отсутствие гистологической регрессии ГЭ после 12-месячного курса лечения, рецидив ГЭ после полного завершения курса терапии прогестагенами, непрекращающиеся АМК и отказ пациентки от прохождения контроля за состоянием эндометрия или медикаментозной терапии. Что касается аблации эндометрия, то по клиническому протоколу Королевской коллегии ее проведение при любой форме ГЭ не рекомендуется; в Канадских рекомендациях столь категоричного заключения нет. Дается рекомендация с низким уровнем доказательности о недостаточности данных в поддержку аблации эндометрия как терапии 1-й линии при ГЭ без атипии. Вместе с тем в ряде работ показана эффективность применения абляции эндометрия при ГЭ без атипии [64, 65]. Так, например, по результатам проспективного исследования, проводившегося в течение 7 лет, эффективность резекции или абляции эндометрия достигла 95,7% случаев у женщин с ГЭ без атипии [64]. В исследование включены 159 женщин, в том числе 5 с АГЭ выполнена резектоскопическая аблация эндометрия. Средний возраст пациенток составлял 50 лет (от 30 до 87 лет), индекс массы тела – 32 кг/м2 (от 17 до 59). Недостаток хирургического лечения заключается в трудности проведения полного разрушения ткани эндометрия, а также в отсутствии возможности контролировать излеченность заболевания. В настоящее время нет достаточных доказательств в поддержку абляции эндометрия в качестве эффективного метода лечения ГЭ без атипии; при АГЭ в связи с высоким риском малигнизации ее проведение противопоказано. Проведение аблации эндометрия можно рассматривать для пациенток, имеющих противопоказания для хирургического вмешательства, после консультации с гинекологом-онкологом.
Отдельного внимания заслуживает вопрос тактики ведения пациенток репродуктивного возраста с АГЭ, особенно с нереализованной репродуктивной функцией. Что касается женщин более старшей возрастной категории, то им рекомендуется гистерэктомия с двусторонней тубэктомией (предпочтительно эндоскопическим доступом) ввиду высокого риска сопутствующего РЭ, который, по некоторым данным, диагностируется в 40% случаев и более [66, 67]. Двусторонняя сальпингэктомия производится с целью превенции рака яичников; решение по удалению яичников в пременопаузе принимается индивидуально. Так, результаты масштабного исследования, проведенного в США, показали, что гистерэктомия с двусторонней сальпингоовариэктомией, произведенные по поводу доброкачественных заболеваний матки, могут повышать риск смертности среди пациенток в возрасте до 50 лет [68, 69].
Пациентки, желающие сохранить фертильность, перед назначением медикаментозной терапии, согласованной с онкологом и репродуктологом, должны быть проинформированы о достаточно высокой вероятности наличия сопутствующего РЭ и возможной последующей прогрессии АГЭ. Согласно имеющимся рекомендациям, в качестве терапии 1-й линии при АГЭ следует рекомендовать ЛНГ-ВМС, в качестве терапии 2-й линии – оральные прогестагены. Морфологическая оценка эндометрия должна проводиться каждые 3 месяца до получения двух негативных результатов. Одна из первых отечественных работ по эффективности применения ЛНГ-ВМС была опубликована коллективом авторов в 2007 г. [70]. Полный морфологический эффект от проведенного лечения при простой ГЭ был получен у 98,5% больных, при сложной ГЭ – у 100%, при АГЭ – у 82,4%. Интересные данные опубликованы Новиковой О.В. и соавт. относительно эффективности консервативного лечения рецидивов предрака и начального РЭ у пациенток, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции [71]. Частота полного ответа составила 89%, различий по эффективности повторного курса между пациентками с исходным диагнозом АГЭ и начального РЭ не получено (89% и 88% соответственно). В нескольких наблюдательных исследованиях сообщается о темпах регрессии, частоте рецидивов и злокачественной трансформации ГЭ, а также репродуктивных исходах у женщин, применявших гормональную терапию. В метаанализе наблюдательных исследований по органосохраняющему лечению у женщин с АГЭ Gallos I.D et al. свидетельствуют о частоте регрессии заболевания 85,6%, частоте рецидивов — 26% и частоте живорождений — 26,3% [72]. Еще в одном метаанализе наблюдательных неконтролируемых исследований оценивались результаты применения ЛНГ-ВМС и оральных прогестагенов. Выявлено, что регрессия ГЭ, индуцированная ЛНГ-ВМС, происходит достоверно чаще (90% по сравнению с 69%; p=0,03) [73].
В связи с высоким риском рецидива заболевания после родоразрешения пациенткам целесообразно рекомендовать гистерэктомию с двусторонней сальпингоовариэктомией. В случае отсроченного проведения операции или отказа от нее международные эксперты предлагают каждые 6 месяцев в течение 2 лет после завершения терапии проводить биопсию эндометрия, затем ежегодно до оперативного лечения.
Заключение
Разработка первых клинических протоколов по тактике ведения больных ГЭ, которые были предложены клиницистам последние 5 лет, отражает важность проблемы и необходимость стандартизации подходов к ее решению, направленных на повышение эффективности терапии ГЭ, снижение частоты АМК, восстановление фертильности и канцеропревенцию. Однако, несмотря на существенный прогресс в разработке обсуждаемой проблемы, произошедший за последние годы, остается еще много нерешенных вопросов; один из основных – это поиск надежных предикторов развития ГЭ, ее возможной прогрессии в эндометриоидную аденокарциному, а также прогнозирования рецидивов заболевания и ответа на терапию. Можно полагать, что проведение дальнейших исследований позволит получить ответ на эти вопросы и приблизиться к разработке новых методов лечения ГЭ, а также оптимизации имеющихся подходов к терапии с учетом научно обоснованного выделения групп риска по неблагоприятному течению заболевания, которым требуется длительная гормонотерапия или хирургическое лечение.
