В период преконцепции, беременности и лактации организм женщины нуждается в повышенном потреблении целого ряда питательных веществ и микронутриентов. Четко прослеживается взаимосвязь между адекватным поступлением питательных веществ в организм матери до и во время беременности и улучшением здоровья плода, физиологическим весом ребенка при рождении и снижением риска перинатальной смертности [1, 2]. Благодаря рациональному и сбалансированному питанию повышенную потребность можно частично компенсировать диетой, однако на территории нашей страны в связи с географическим местоположением, климатическими особенностями и пищевыми привычками существует доказанный дефицит целого ряда микронутриентов, которые играют важную роль в периконцепциональном периоде. По данным различных исследований в России прослеживается дефицит таких микронутриентов, как фолиевая кислота, витамин D, йод, полиненасыщенные жирные кислоты [2, 3].
Важна адекватная обеспеченность питательными веществами не только на протяжении периода беременности и лактации, но и в период зачатия. В организме матери должна быть обеспечена благоприятная преимплантационная среда, условия для ранней дифференциации и начального развития плаценты [4].
Фетальное программирование или эпигенетическое влияние матери на будущего ребенка происходит путем изменения экспрессии генов, например, при метилировании гистонов. Риск развития целого ряда заболеваний, таких как инсулинорезистентность, поведенческие отклонения закладывается в том числе и внутриутробно [5].
Однако избыточное поступление витаминов в высоких дозах несет риски, практически сравнимые с их дефицитом [3].
Применение многокомпонентных комплексов может приводить к снижению биодоступности отдельных микронутриентов за счет нежелательных взаимодействий между компонентами комплекса при всасывании, на метаболических путях и в процессе реализации биологических свойств [6].
В ряде исследований продемонстрирована ассоциация между длительным приемом многокомпонентных витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и увеличением риска макросомии плода, а также повышением частоты аллергических заболеваний у детей раннего возраста [3, 6].
Сбалансированная диета и поступление в организм микронутриентов в физиологических дозах в виде рационально составленного ВМК, содержащего эндемичные для территории нашей страны компоненты, лежит в основе здоровья будущего ребенка и матери.
Фолиевая кислота (витамин B9)
Фолиевая кислота представляет собой синтетическую форму фолатов, которая входит в состав витаминных комплексов и является водорастворимым витамином группы В. Биологическая роль фолиевой кислоты хорошо изучена – она является метильным донором, который необходим для синтеза ДНК и деления клеток [2]. Во время беременности, происходит как повышение обмена веществ с активизацией метаболических процессов, протекающих при участии фолатных коферментов, так и увеличение скорости деления клеток, что ведет к возрастанию потребности организма в фолиевой кислоте [7].
Фолиевая кислота требуется для формирования нервной трубки эмбриона в течение 28 дней после зачатия. В возникновении дефектов нервной трубки ведущая роль принадлежит гипометилированию нервной ткани, что вызвано недостатком фолиевой кислоты [8]. Кроме того, адекватный фолатный статус матери предотвращает развитие таких дефектов, как орофациальные расщелины, недоразвитие конечностей и пороки сердца [2].
Считается, что для физиологического ангиогенеза плаценты необходима фолиевая кислота. Дефицит ФК нарушает кровообращение в системе мать-плацента-плод, что напрямую связано с фетоплацентрарной недостаточностью, синдромом задержки роста плода и риском преэклампсии, а также преждевременной отслойкой плаценты [9].
Обсервационные исследования также свидетельствуют о том, что дополнительный прием фолиевой кислоты во время беременности, может снизить частоту преждевременных родов между 20 и 32 неделями [10] и риск рождения ребенка с низкой массой тела [2, 9].
При недостаточном поступлении фолиевой кислоты происходит торможение биотрансформации гомоцистеина, что приводит к повышению его уровня в плазме крови. Целый ряд исследований выявили четкую корреляцию между гипергомоцистеинемией, риском развития гестационного сахарного диабета и гестационной артериальной гипертензии [2]. В недавно опубликованном исследовании приводится информация о взаимосвязи между потреблением матерью фолиевой кислоты во время беременности и риском аутизма у детей. Среднее потребление фолиевой кислоты было достоверно ниже среди матерей, родивших детей с аутизмом [11].
Продукты, богатые фолатами, включают в себя фасоль, горох, апельсиновый сок и зеленые листовые овощи. Однако цитрусовые соки не всегда рекомендуются беременным женщинам вследствие возможной внутриутробной аллергизации плода. Зеленые листовые овощи, к сожалению, потребляются в России в недостаточном количестве, особенно в зимний период, что связано с особенностями питания и климатическими условиями.
По рекомендации ВОЗ оптимальная доза фолатов составляет 400 мкг в сутки для беременных женщин и в период преконцепции [12]. В США за счет искусственного обогащения продуктов питания фолиевой кислотой с 1998 года удалось снизить частоту рождения детей с ДНТ примерно на 30–40% [13].
В России рекомендуемое физиологическое суточное потребление витамина В9 составляет 600 мкг во время беременности и 500 мкг во время лактации [14]. Поскольку часть фолиевой кислоты в организм беременной женщины поступает с пищей, доза 400 мкг/сутки в составе ВМК в период преконцепции, беременности и лактации является оптимальной.
Витамин D
Наиболее важная биологическая роль витамина D в организме человека заключается в поддержании нормального уровня кальция и фосфата в крови, что влияет на такие важные процессы, как минерализация кости, сокращение мышц, деятельность нервной системы и функционирование клеток.
Метаболизм витамина D сложен: поступивший экзогенно или продуцируемый организмом, D3 транспортируется в печень для гидроксилирования до 25(OH)D-основной транспортной формы, по которой в лабораторных исследованиях определяется обеспеченность организма этим витамином. Затем в почках из 25(OH)D формируется проактивная гормональная форма витамина D-1,25(OH)2D [2].
Считается, что материнский 25(ОН)D свободно транспортируется к плоду через плаценту. Плацента экспрессирует рецепторы витамина D (VDR), а также продуцирует фермент CYP27B1 для преобразования 25(OH)D в его активную форму.
Существует целый ряд биологических путей, через которые витамин D может влиять на плацентарное, эмбриональное и материнское здоровье или рост и формирование плода во время беременности. Витамин D обладает важными иммуномодулирующими свойствами, в том числе регулирует ключевые гены-мишени, связанные с надлежащим развитием плаценты. Витамин D играет прямую роль в синтезе антимикробных пептидов, таких как кателицидин, образующихся при активации регулируемых рецепторов витамина D, что может играть важную роль в профилактике инфицирования беременной и новорожденного. В своей активной форме витамин D регулирует экспрессию хорионического гонадотропина человека (hCG) в синцитиотрофобластах и стимулирует производство половых стероидов [15].
Витамин D во время беременности необходим для обеспечения плода кальцием при наращивании минеральной плотности костей скелета. Основными последствиями дефицита является неонатальная гипокальциемия и рахит [1,16]. В районах, где дефицит витамина D является эндемическим, рахит может быть диагностирован вскоре после рождения [2].
Младенцы, которые находятся исключительно на грудном вскармливании, входят в группу высокого риска по дефициту витамина D, особенно если они не получают достаточной инсоляции. Молоко матери обычно обеспечивает 25 МЕ витамина D на литр, что является недостаточным для младенца, если это единственный источник витамина D [2].
В целом, считается, что грудное молоко является относительно бедным источником витамина D, что делает статус витамина D матери во время беременности важным для статуса витамина D у ребенка в раннем младенчестве.
Эпидемиологически дефицит витамина D во время беременности затрагивает от 20 до 85% женщин в зависимости от страны проживания и социальной прослойки [2]. В России дефицит витамина D распространен вследствие недостаточной инсоляции и особенностей питания [2, 3].
Дефицит витамина D во время беременности может не только ухудшать состояние скелета у матери и плода, но также способствовать развитию атеросклероза, повышать риск преэклампсии, вызывать инсулинорезистентность, ГСД (гестационный сахарный диабет) и макросомию плода [17, 18].
1,25(OH)2D регулирует секрецию инсулина панкреатическими β-клетками и таким образом влияет на уровень глюкозы. Низкая концентрация 25OHD является фактором риска для развития нарушения толерантности к глюкозе, в то время как более высокие концентрации в сыворотке крови 25OHD коррелируют с адекватной чувствительностью к инсулину [2]. Дефицит витамина D на ранних сроках беременности значительно увеличивает риск развития гестационного диабета на поздних сроках беременности [18, 19].
В исследованиях показано, что дефицит витамина D (уровень в плазме крови менее 25 нмоль/л) встречается более чем у 70% беременных. Распространенность тяжелого дефицита витамина D (уровень в плазме крови менее 12,5 нмоль/л) выше у пациенток с ГСД, чем у беременных с нормогликемией. Беременные женщины с ГСД характеризуются значительно более низкими концентрациями 25-гидроксивитамина D в плазме, чем женщины из контрольной группы [18].
По некоторым данным дополнительный прием витамина D уменьшает риск развития преэклампсии по сравнению с группой контроля [20].
В одном из исследований показано, что сывороточный уровень 25OHD обратно пропорционален риску проведения экстренного кесарева сечения у первородящих женщин [21]. Риск был в четыре раза выше у женщин с сывороточным уровнем 25OHD ниже 37,5 нМ/л (15 ng/мл). Возможно, дефицит витамина D приводит к проксимальной мышечной слабости и снижению функции нижних конечностей, способствуя риску кесарева сечения [21].
Витамин D может быть синтезирован в коже посредством воздействия ультрафиолетового (УФ) света или получен с пищей. Воздействие солнечного света часто оказывает большое влияние на статус витамина D, однако оно зависит от цвета кожи, географической широты местоположения, времени года, а также от образа жизни и культурных традиций. Основными диетическими источниками витамина D являются жирная рыба (лосось), печень трески, яичные желтки, сливочное масло [2].
Согласно рекомендациям ВОЗ беременные женщины должны получать 5 мкг (200 МЕ) витамина D в день [22], согласно отечественным рекомендациям – 12,5 мкг (500 МЕ) в день (1 мкг витамина = 40 ME) [23].
Адекватный пищевой статус по витамину D может быть получен комбинацией диеты, режима инсоляции и приема витамина D в составе ВМК в рекомендуемой физиологической дозе 200 МЕ за 2–3 месяца до планируемого зачатия, чтобы подготовить организм к предстоящей беременности.
Йод
Вся территория РФ является эндемичной по дефициту йода.
Йод имеет важное значение для нормальной функции щитовидной железы (ЩЖ), поскольку является главным компонентом гормонов ЩЖ: трийодтиронина (T3) и тироксина (Т4). Гормоны ЩЖ регулируют ряд физиологических процессов, включая рост, развитие, обмен веществ, и репродуктивную функцию [2].
Беременность является наиболее мощным фактором, потенцирующим влияние йодного дефицита на организм как матери, так и плода. Риск развития йододефицитных заболеваний для беременных и кормящих женщин в России составляет 30–50% и более. В связи с 50% увеличением производства гормонов ЩЖ потребность в йоде во время беременности возрастает. Фетальный тиреотропный гормон не синтезируется до 10–12-й недели беременности, примерно с этого срока гестации ЩЖ плода способна концентрировать йод и синтезировать йодтиронин. Таким образом, первую половину беременности плод обеспечивается материнскими гормонами ЩЖ. Во время беременности наблюдается повышенная экскреция йода с мочой [2]. При недостаточном потреблении йода беременной женщиной снижается производство тиреоидных гормонов. Гормоны ЩЖ необходимы для нормальной миграции нейронов, миелинизации, синаптической передачи и пластичности нервной ткани плода и новорожденного [24]. Дефицит йода повышает риски развития у плода фетального зоба (потенциально вызывающего обструкцию при родах), гипотиреоза и кретинизма, а также является основной причиной предотвратимой умственной отсталости [3].
Сниженное поступление йода в периконцепциональный период приводит к относительной гипотироксинемии (снижению L–Т4 в крови), гипотиреозу, хронической стимуляции ЩЖ и формированию зоба, снижению адаптационных возможностей беременной женщины, анемии, осложнениям беременности и родов. Согласно данным литературы, нарушения функции ЩЖ, вызванные дефицитом поступления йода во время беременности, ассоциированы с преэклампсией – в 54,5% случаев, с хронической внутриутробной гипоксией плода – в 22,7%, с угрозой прерывания беременности – в 8,2%, с перинатальной энцефалопатией плода – в 68,2%, с аномалиями развития плода: гидроцефалией, микроцефалией, врожденным гипотиреозом, тиреотоксикозом – в 18–25% [25].
Основные источники йода включают йодированную соль, морепродукты, морские водоросли и молочные продукты. Йодирование соли обеспечивает 77 мкг йода/г соли (~ 220 мкг йода в ½ чайной ложки соли) [26]. Всемирная организация здравоохранения и Международный совет по борьбе с нарушениями йодного дефицита рекомендует 250 мкг/сут беременным женщинам и 150 мкг/сут йода женщинам репродуктивного возраста [27].
С другой стороны, избыточное поступление йода в организм матери во время беременности также может привести к врожденному гипотиреозу, что подтверждает необходимость придерживаться рекомендаций по суточному потреблению микронутриентов на уровне физиологической потребности [28].
Полиненасыщенные жирные кислоты: ДГК (докозагексаеновая кислота)
Ежедневная дополнительная потребность беременной женщины в энергии составляет в первый триместр беременности 375 кДж, во второй – 1200 кДж, в третий – 1950 кДж; в период кормления – 1900 кДж, что может быть компенсировано за счет сбалансированной диеты. Рекомендации по общему потреблению жиров с пищей в виде процента от потребления энергии в период беременности и кормления грудью не отличаются от рекомендаций для небеременных и некормящих женщин. Беременным и кормящим грудью женщинам можно рекомендовать к применению те же насыщенные, трансизомерные МНЖК и ПНЖК, что и населению в целом. Исключение составляют n-3 длинноцепочечные ПНЖК (ДЦ-ПНЖК). Рекомендуемое суточное потребление ДГК беременными женщинами составляет 200 мг [1].
Потребление рыбы во время беременности положительно связано с увеличением веса ребенка при рождении и продолжительностью беременности, что объясняется дополнительным поступлением в организм матери ДГК [29]. Однако существует озабоченность по поводу потребления слишком большого количества рыбы во время беременности, так как некоторые виды содержат значительное количество органических соединений ртути [30].
Результаты исследования диетарного потребления омега-3 ПНЖК женщинами репродуктивного возраста (20–45 лет, n=895, в том числе 107 беременных) на территории нашей страны показали, что среднее суточное потребление эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и ДГК составило 0,021±0,102 г/сут и 0,052±0,140 г/сут соответственно [31].
В организме человека существуют пути метаболизма для образования ДГК из предшественника – незаменимой жирной α-линоленовой кислоты. Ряд авторов отмечают, что у женщин эволюционно сформировалась более высокая способность превращения α-линоленовой кислоты в n-3 ДЦ-ПНЖК [1]. В литературе есть данные, что задержка внутриутробного развития плода сопровождается уменьшением в плаценте и у плода синтеза длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот из предшественников [32].
Известен факт наличия полиморфизма в генах FADS1 и FADS2, которые кодируют десатуразы ∆-5 и ∆-6, что обусловливает индивидуальные различия в способности организма человека обеспечивать синтез длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот из их предшественников. Два общих гаплотипа (кластер полиморфизмов) в генах FADS резко отличаются своей способностью генерировать LC-PUFA: гаплотип D связан с повышенной активностью FADS (как FADS1, так и FADS2) и более эффективен при конверсии предшественников жирных кислот (LA и ALA) в LC-PUFA (EPA, GLA, DHA и AA). Эти полиморфизмы FADS относительно распространены в популяции и могут объяснить до 30% межиндивидуальной вариабельности уровней омега-3 и омега-6 жирных кислот у людей [33].
Кроме того, экспериментальные исследования на приматах продемонстрировали, что значимо большее количество ДГК в головном мозге у новорожденных определялось при поступлении в готовом виде с пищей, по сравнению с поступлением в виде предшественника – α-линоленовой кислоты [34].
В настоящее время известно, что разрешение острого воспаления – активный процесс с участием специализированных медиаторов [35]. Среди медиаторов значимую роль играют липидные, предшественниками которых являются n-3 полиненасыщенные жирные кислоты: резольвины, протектины и марезины. Эти медиаторы препятствуют переходу воспаления в хроническую стадию. При остром воспалении на этапе фагоцитоза макрофагами апоптических полиморфноядерных лейкоцитов, снижение количества последних в очаге воспаления является пусковым механизмом к переключению в метаболизме ПНЖК с биосинтеза провоспалительных медиаторов к биосинтезу противовоспалительных медиаторов (рисунок). Резольвины Е-серии (РЕ1 и РЕ2) синтезируются из ЭПК; резольвины Д-серии (РД1-4), протектины и марезины – из ДГК [36].
Дополнительный прием n-3 ДЦ-ПНЖК во время беременности значимо влияет на продукцию медиаторов, повышая их концентрацию в пуповинной крови [37].
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты являются метаболическими конкурентами арахидоновой кислоты. Поступление с пищей в достаточном количестве приводит к снижению продукции как индукторов воспаления, так и к изменению соотношения вазоконстрикторов и активаторов агрегации тромбоцитов (Тх А и Тх А3). Образующийся простациклин-3 обладает вазодилатирующим эффектом и способствует нормализации артериального давления [34, 35].
Результаты рандомизированных клинических исследований подтверждают, что дополнительный прием ДГК у женщин с исходно низким уровнем потребления (менее 100 мг в сутки), приводит к увеличению продолжительности гестации в среднем на 6,0±2,3 дня [38]. Механизм увеличения гестационного срока, вероятнее всего, заключается в изменении баланса простагландинов в результате ретроконверсии ЭПК или в результате замещения арахидоновой кислоты в мембранах, что приводит к снижению синтеза простагландинов E2 и F2α. Кроме этого ПНЖК могут регулировать сокращения и расслабления мышечной ткани путем влияния на сигнальную систему клетки, кальциевые каналы, рецепторы.
У женщин с высоким исходным уровнем потребления ДГК дополнительный прием во второй половине беременности не оказывал влияния на продолжительность гестации. Последний триместр беременности и первые шесть месяцев послеродовой жизни являются критическими периодами для накопления ДГК в головном мозге и сетчатке ребенка. Поскольку материнское диетическое потребление определяет статус ДГК новорожденного, несколько экспертных групп в США рекомендуют, чтобы беременные и кормящие женщины потребляли по меньшей мере 200 мг ДГК в день, близко к количеству, рекомендованному для взрослых в целом (250 мг/день) [39]. Европейский орган по безопасности пищевых продуктов (EFSA) рекомендует беременным и кормящим женщинам потреблять дополнительно 100–200 мг предварительно обработанного ДГК на 250 мг/сут ЭПК плюс ДГК, рекомендованный для здоровых взрослых [40].
В связи с этим существует необходимость обеспечить стабильное поступление в организм женщины на протяжении всей беременности n-3 ДЦ-ПНЖК, особенно ДГК [41]. Присутствие омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в рационе повышает потребность в витамине E вследствие их высокой подверженности перекисному окислению.
Витамин Е (альфа-токоферол)
Добавление в витаминно-минеральные комплексы витамина Е обеспечивает полиненасыщенным жирным кислотам защиту от прогоркания и предохраняет их от окисления. Известно, что α-токоферол в организме человека функционирует в качестве антиоксиданта. Жиры, которые являются неотъемлемой частью всех клеточных мембран, чувствительны к разрушительному действию свободных радикалов. Жирорастворимый витамин α-токоферол способен перехватывать свободные радикалы, тем самым предотвращая цепную реакцию разрушения липидов [2].
Установлены и другие функции α-токоферола, вероятно, не связанные с его антиоксидантным потенциалом. Возможно, что эти эффекты отражают специфические взаимодействия между α-токоферолом и ферментами, структурными белками, липидами и факторами транскрипции. Например, известно, что α-токоферол ингибирует активность протеинкиназы С, важной клеточной сигнальной молекулы, а также α-токоферол влияет на экспрессию и активность молекул и ферментов в иммунных и воспалительных клетках (ингибирует 5-липоксигеназу и фосфолипазу А2, активирует протеин фосфатазу 2А и диацилгилицерол киназу).
Кроме того, было показано, что α-токоферол ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов и усиливает вазодилатацию [42].
Оксидативный стресс играет значимую роль в патогенезе таких патологических состояний, как эклампсия и преэклампсия. В связи с этим витамины с антиоксидантным потенциалом могут иметь положительный терапевтический эффект при назначении беременным из соответствующих групп риска [3].
В одном из клинических исследований показано, что включение в пищевой рацион беременных омега-3 ПНЖК и витамина Е в рекомендуемой на уровне физиологической суточной потребности дозировке оказывает положительный клинический эффект на частоту и тяжесть тошноты и рвоты беременных как при легкой, так и при средней степени ее тяжести, а также способствует более быстрой редукции метаболических расстройств в организме беременных, проявляющихся ацетонурией [38].
В ряде клинических исследований показано, что назначение витаминов антиоксидантов на ранних сроках беременности связано с улучшением функции эндотелия и меньшей степенью выраженности плацентарной дисфункции. Эти данные, наряду с уменьшением концентрации изопростанов у женщин, которые получали витаминный антиоксидантный комплекс, демонстрируют биохимическую основу улучшения клинического состояния. Дефицит витамина Е у недоношенных детей сопровождается гемолитической анемией и вызывает нарушения зрения. Риск возникновения этих заболеваний у доношенных детей при дефиците витамина Е также достаточно велик [2].
Токоферол (витамин Е) обладает антиоксидантными свойствами, поддерживает стабильность эритроцитов, предупреждает развитие гемолиза, оказывает положительное влияние на функции половых желез, функционирование нервной и мышечной ткани. Большинство специалистов рекомендуют беременным женщинам дополнительный прием витамина Е в физиологических дозировках [3]. В литературе встречается описание случаев повышения частоты врожденных органических и функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у новорожденных при приеме матерями во время беременности доз витамина Е, значительно превышающие физиологические [43]. Исследование Университетского медицинского центра Роттердама (Нидерланды) показало, что дети женщин (276), которые в течение первых 2 месяцев беременности принимали более 14,9 мг витамина Е в сутки, в 9 раз чаще появлялись на свет с врожденными органическими и функциональными нарушениями сердца [2].
Заключение
Базовая дотация эссенциальных микронутриентов в виде применения ВМК является абсолютной необходимостью в периконцепциональный период. Основными требованиями к применяемым ВМК должны быть: рациональность качественного и количественного состава, высокая безопасность.
В первую очередь применяемые ВМК должны содержать компоненты, дефицитные в связи с эндемичностью территории, географическим расположением или особенностями питания. К таким микронутриентам относятся: йод, полиненасыщенные жирные кислоты, фолиевая кислота, витамин D. В базовых комплексах, предназначенных для профилактики дефицита, содержание микронутриентов не должно превышать физиологическую суточную потребность. Избыточное содержание некоторых компонентов может привести к развитию нежелательных реакций и способствовать аллергизации новорожденного. При клинически выраженном дефиците, базовый комплекс можно сочетать с монокомпонентным витамином для проведения направленной коррекции витаминно-минерального статуса. Вышеописанным требованиям для рациональной микронутриентной поддержки в периконцепциональный период соответствует базовый комплекс витажиналь, в состав которого входят йод, полиненасыщенные жирные кислоты, фолиевая кислота, витамины D и Е в дозах, соответствующих международным и российским рекомендациям, обеспечивающих здоровье матери и новорожденного.
