Анемия у беременных остается одним из наиболее часто встречающихся заболеваний как в развитых, так и в развивающихся странах. В соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) диагноз анемии беременных устанавливается при снижении уровня гемоглобина (Hb) <110 г/л [1]. Железодефицитная анемия (ЖДА) составляет 80% числа всех анемий у взрослых [2]. При постановке диагноза ориентируются также на дополнительные лабораторные признаки (уровень ферритина) и клинические проявления заболевания [3]. По данным ВОЗ, в 2019 г. глобальная распространенность анемии составила 29,9% среди женщин от 25 до 49 лет. Анемия наблюдается у 29,6% небеременных женщин репродуктивного возраста и у 36,5% беременных. В Российской Федерации распространенность анемии беременных составляет 23,4% (7,9–45,1) [4].
Вероятность развития анемии возрастает с увеличением срока беременности вследствие возрастающих потребностей организма в питательных веществах и физиологических изменений в метаболизме. Течение беременности, родового акта и послеродового периода при анемии сопровождается увеличением частоты осложнений. По данным систематического обзора и метаанализа 117 исследований с включением в общей сложности 4 127 430 беременных было показано, что при анемии имеет место существенное увеличение отношения шансов преждевременных родов, преэклампсии, гестационной гипертензии, послеродового кровотечения, перинатальной смертности [5]. Установлена связь между ЖДА во время беременности и увеличением антенатальной смертности [6, 7], что является еще одним серьезным фактором, подчеркивающим необходимость лечения [8].
Недостаточное потребление железа и аномальные маточные кровотечения в предшествующий беременности период являются наиболее значимыми причинами ЖДА. Согласно рекомендациям ВОЗ, беременные для профилактики анемии должны принимать 30–60 мг железа ежедневно [9]. В случае сформировавшейся ЖДА необходимо использовать максимально эффективные и безопасные препараты органического железа [10]. Один из наиболее востребованных препаратов из этой группы – фумарат железа (ФЖ), который хорошо переносится беременными [11, 12].
Дефицит железа и фолиевой кислоты (ФК) во время беременности может усилить окислительный стресс и привести к нарушению внутриутробного развития, преждевременному прерыванию беременности и преэклампсии. Было показано, что препараты железа и ФК снижают уровень окислительного стресса [13].
Недостаточное потребление ФК также может привести к развитию анемии [14]. Фолаты – одни из важнейших синергистов железа. необходимые для поддержки кроветворения [15]. Рандомизированные клинические исследования продемонстрировали, что ФК предотвращает дефекты развития нервной трубки [16]. Прием ФК на этапе планирования беременности и на ее протяжении включен во многие национальные рекомендации [17].
Совместное использование ФЖ, содержащего Fe2+, с ФК у пациенток с ЖДА повышает эффективность терапии [11, 18]. Комбинация хорошо переносится при длительном приеме [19], что значительно повышает ценность применения, так как нежелательные явления (НЯ) на фоне приема препаратов железа встречаются в 30–40% случаев, служат основной причиной ранней отмены, пропуска приема препарата и, как следствие, недостижения целей терапии [20].
В работе Кирилюка А.А. (2020) приведены сравнительные данные по безопасности различных железосодержащих препаратов. ФЖ редко вызывает нежелательные лекарственные реакции (в основном местные). Могут встречаться диспепсия, диарея и боли в животе. Прием ФЖ ассоциировался с меньшим количеством НЯ по сравнению с терапией сульфатом железа и полимальтозными комплексами железа (ПКЖ) [21].
По данным метаанализа, включавшего 11 клинических исследований, ФЖ крайне редко вызывал нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и тошноту и хорошо переносился беременными. Из 473 беременных, вошедших в метаанализ, всего у 3,38% отмечались НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота – у 1,2% пациентов (проходила самостоятельно, не требовала отмены препарата), однократная рвота при приеме натощак – у 0,84%, у 0,42% пациентов отмечалась диарея, у 0,84% – запоры, не потребовавшие отмены препарата [22].
Таким образом, комбинированная лекарственная форма органической соли ФЖ и ФК (ФЖ/ФК) является одним из препаратов выбора для использования в профилактике и терапии ЖДА [18].
Недостаток научных данных о том, как ФЖ/ФК влияет на течение анемии у беременных женщин в условиях обычной медицинской практики в Российской Федерации, послужил предпосылкой данного исследования.
Цель исследования: оценить влияние препарата ФЖ/ФК на клинические и лабораторные признаки анемии у беременных во II триместре.
Материалы и методы
Дизайн. Открытое наблюдательное проспективное неинтервенционное исследование в обычной медицинской практике. В проекте приняли участие 7 российских центров.
Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации [23] и основными положениями Руководства по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации в части защиты прав участников исследования и обращения с данными (ICH GCP E6 R2) [24].
Пациентки включались в исследование после постановки диагноза и принятия врачом решения о назначении терапии.
Критерии включения.
1. Период беременности с 14 до 20 недель.
2. Диагноз «анемия беременных».
3. Назначение препарата ФЖ/ФК в соответствии со стандартной практикой медицинского учреждения.
4. Подписанное информированное согласие на обработку персональных данных.
Критерии невключения.
1. Повышенная чувствительность к компонентам препарата ФЖ/ФК.
2. Наличие патогенетических вариантов анемического синдрома, при которых назначение препарата ФЖ/ФК нецелесообразно.
Популяция исследования. Всего в исследование были включены 160 женщин (общая популяция исследования). На визите 2 (через 1 месяц) наблюдались 158 пациенток, 2 были потеряны для наблюдения. На визите 3 (через 3 месяца) данные были доступны для 153 пациенток: после 2-го визита 2 пациентки были потеряны для наблюдения, 2 отказались от продолжения исследования, у 1 пациентки на 2-м визите была достигнута цель лечения, препарат отменен.
Был проведен дополнительный анализ в группе пациенток (n=98) с ЖДА (снижение уровней Hb менее 110 г/л и ферритина менее 30 мкг/л) для визитов 1 и 3. На визите 3 данные были доступны для 93 пациенток: 2 пациентки потеряны для наблюдения, 2 пациентки отказались от продолжения исследования ранее 3-го визита, у 1 пациентки на 2-м визите была достигнута цель лечения, препарат отменен.
Исследуемое лекарственное средство. Препарат ФЖ/ФК («Ферретаб комп.») назначали внутрь по 50 мг в день (в пересчете на Fe2+ 1 капсула содержит 50 мг Fe2+). При необходимости врач мог увеличить дозу до 100–150 мг (2–3 капсулы) в сутки. Препарат назначался в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, одобренной Министерством здравоохранения Российской Федерации.
Исходно в общей популяции исследования (все пациентки, включенные в проект) 58% (92/160) пациенток принимали по 1 капсуле исследуемого препарата (эквивалент 50 мг железа + 0,5 мг ФК), 41% (66/160) – 2 капсулы (эквивалент 100 мг железа + 1,0 мг ФК), 1% (2/160) – 3 капсулы (эквивалент 150 мг железа + 1,5 мг ФК).
В группе с ЖДА (Hb<110 г/л, ферритин<30 мкг/л, n=98) на 1-м визите 44% (43/98) пациенток была назначена 1 капсула препарата, 54% (53/98) – 2 капсулы, 2% (2/98) – 3 капсулы. Дальнейшие корректировки дозы на визите 2 и визите 3 представлены в таблице 1.
Процедуры исследования и переменные. Контрольные визиты назначались через 1 и 3 месяца. Изучаемые переменные представлены в таблице 2.
Результаты
Характеристика исследуемой популяции
В общей популяции исследования (n=160) средний возраст составил 29 лет (от 18 до 47), средний срок беременности на момент включения – 17 недель (от 14 до 20).
В группе пациенток (n=98) с ЖДА средний возраст составил 31 год (от 19 до 47), средний срок беременности на момент включения в исследование – 17 недель (от 14 до 20).
Эффективность
Результаты лабораторных исследований представлены в таблице 3.
Общая динамика анализа крови. На фоне приема препарата ФЖ/ФК в общей популяции исследования отмечалось значительное улучшение клинического анализа крови и биохимических показателей, отражающих тяжесть анемии: повышение Hb (+14,21 г/л), Ht (+3,7%), RBC (+0,37 ×1012 кл/л), MCV (+1,6 фл), MCH (+2,07 пг), MCHC (+10,3 г/л), СЖ (+8,47 мкмоль/л), ферритина (+9,7 мкг/л) и общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) (10,75 мкмоль/л), а также снижение частоты микроцитоза (на 15%) и латентной железосвязывающей способности сыворотки (ЛЖСС) (-8,1 мкмоль/л) (табл. 3).
В группе пациенток с ЖДА, так же, как и в общей популяции исследования, отмечалось увеличение уровней Hb, Ht, MCHC (табл. 3). В группе пациенток с ЖДА на визите 1 в среднем назначалась более высокая доза препарата ФЖ/ФК. Доза чаще увеличивалась на последующих визитах (табл. 1).
Динамика тяжести анемии. Степень тяжести анемии определялась в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями Минздрава России «Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц», 2013. Легкая степень определялась как снижение Hb до 110–90 г/л, средняя – как снижение Hb от 89 до 70 г/л, тяжелая – снижение менее 70 г/л [25].
В общей популяции исследования исходно (на 1-м визите) 95% (152/160) пациенток имели анемию легкой и 5% (8/160) – средней степени.
После трехмесячного курса терапии (данные доступны для 153 пациенток) анемия отсутствовала у 77% (118/153), анемия легкой степени отмечена всего у 20% (31/153), анемия средней степени – у 2% (3/153), что представляет значительное улучшение по сравнению с визитом 1 и указывает на эффективность терапии. У 1 пациентки во время визита 3 была установлена анемия тяжелой степени.
В группе пациенток (n=98) с ЖДА к визиту 3 анемия была преодолена у 66% (61/93) пациенток, ЖДА легкой степени сохранялась в 30% случаев (28/93), ЖДА средней степени – в 3% (3/93) случаев. Результаты представлены в таблице 4 и на рисунке.
В общей популяции доля пациенток, у которых уровень Hb к 3-му визиту увеличился на 10 г/л и более в сравнении с визитом 1, составила 52% (79/153), на 15 г/л и более – 45% (69/153), на 20 г/л и более – 37% (57/153).
В группе пациенток с исходно низким уровнем ферритина ожидаемо отмечалась тенденция к более медленной динамике в достижении целей лечения. Доля пациенток, у которых к концу исследования содержание Hb увеличилось на 10 г/л и более, составила 27% (25/93), на 15 г/л и более – 18% (17/93), на 20 г/л и более – 12% (11/93). В этой группе к 3-му визиту у 30% (28/93) наблюдалось снижение концентрации как Hb, так и ферритина: Hb оставался на уровне менее 110 г/л, ферритин – менее 30 мкг/л. У 42% (39/93) пациенток уровень Hb повысился до 110 г/л и более, уровень ферритина сохранялся на отметке ниже 30 мкг/л. У 4% (4/93) пациенток наблюдался уровень ферритина 30 мкг/л и более при уровне Hb выше 110 г/л. Таким образом, несмотря на исходно более низкие значения характеризующих анемию параметров крови, к 3-му визиту удалось добиться увеличения уровня Hb и компенсации состояния у 66% пациенток, что говорит об эффективности выбранной тактики лечения.
Данные о лечении после окончания исследования
После окончания исследования препарат был отменен у 110 пациенток: 107 – по причине нормализации лабораторных показателей, 1 женщине – вследствие неэффективности, 2 – по медицинским причинам, связанным с беременностью.
Препарат переносился хорошо и ни у одной пациентки не был отменен по причине плохой переносимости. Продолжение терапии ФЖ/ФК было рекомендовано 43 пациенткам: в той же дозе – 36 женщинам, в большей – 3 пациенткам, в меньшей – 4 пациенткам.
Данные о безопасности
На визитах 2 и 3 собиралась информация о НЯ, связанных, по мнению врача, с приемом препарата ФЖ/ФК (нежелательных лекарственных реакциях), не описанных в инструкции по медицинскому применению препарата. Подобных лекарственных реакций не было зарегистрировано ни у одной пациентки.
Обсуждение
Результаты исследования согласуются с результатами других исследований, проводившихся в разных странах [26–28] и подтверждающих эффективность ФЖ, а также возможность длительного приема [20]. В 2003 г. Mehta B.C. et al. был представлен отчет о 27 пациентках с ЖДА, которые не отвечали на введение ПКЖ в течение периода от 4 до 52 недель, но ответили на введение ФЖ в течение 4–13 недель [26].
Аналогичные данные были получены Ruiz-Arguelles C.J. et al. (2007). Среди 240 пациентов с ЖДА, получавших перорально ПКЖ, 75 (31%) не ответили на лечение, средний уровень Hb после окончания терапии составлял 103 г/л. После назначения ФЖ в течение периода от 1 до 14 месяцев уровень Hb повысился в среднем до 125 г/л [27].
В слепое рандомизированное исследование, проведенное в Бангладеш (2001), были включены 280 небеременных с дефицитом железа. В исследовании оценивалась эффективность профилактики ЖДА с помощью ФЖ/ФК (200 мг ФЖ еженедельно) в сравнении с плацебо в течение 24 недель. Концентрация Hb увеличилась в среднем на 5,52 г/л, что позволило исследователям сделать вывод об эффективности профилактики ЖДА [28].
Метаанализ, проведенный И.Ю. Торшиным и соавт. (2015), показал достоверную связь между приемом ФЖ/ФК в средней дозе 61 мг/сут в расчете на Fe2+ в течение в среднем 32 суток и снижением проявлений ЖДА (Hb менее 110 г/л, микроцитоз, ферритин менее 20 мкг/л, СЖ менее 20 мкмоль/л). Средняя суммарная доза для достижения концентрации СЖ более 20 мкмоль/л и компенсации ЖДА составила 1,9 г железа [21]. Средняя суммарная доза для снижения проявлений микроцитоза и достижения уровня ферритина более 20 мкг/л составила 2,6 г железа.
В исследовании Баева О.Р. (2011) назначение препарата ФЖ/ФК (Ферретаб комп.) 86 беременным женщинам в 14–18 недель беременности способствовало профилактике не только анемии во время беременности и ряда гестационных осложнений, но и осложнений родов и послеродовой анемии [29].
Оптимальным критерием оценки эффективности терапии ЖДА вне беременности является прирост Hb на 10–20 г/л за 2–4 недели. Оптимальных значений временного интервала восстановления Hb до нормальных значений до настоящего времени не разработано, но очевидно, что нормализация уровня Hb является только первым этапом терапии и после нормализации данного показателя лечение должно продолжаться в течение нескольких недель или месяцев для восстановления запасов железа [3].
Таким образом, результаты данного клинического исследования сопоставимы с результатами исследований, представленных в международных и российских публикациях, и позволяют сделать вывод, что препараты ФЖ/ФК являются эффективным и безопасным способом лечения анемии у беременных и подходят для длительного приема.
Заключение
1) На фоне приема препарата ФЖ/ФК у беременных с анемией отмечалась нормализация параметров клинического и биохимического анализов крови, отражающих тяжесть анемии: повышение уровней Hb, Ht, RBC, MCV, MCH, MCHC, СЖ, ферритина, а также снижение частоты выявления микроцитоза и ЛЖСС.
2) По окончании исследования нормализация параметров крови и устранение клинических признаков анемии наблюдались у 77% (118/153) беременных и у 66% (61/93) беременных со сниженным уровнем ферритина, что свидетельствует об эффективности выбранной терапии. Части пациенток (43 из 153 из общей популяции исследования) понадобилось продолжение терапии свыше 3 месяцев.
Таким образом, результаты исследования позволяют сделать вывод об эффективности и безопасности препарата «Ферретаб комп.» (железа фумарат в комбинации с фолиевой кислотой) для коррекции анемии у беременных и его рекомендации к применению. Назначение препарата требует индивидуального подбора дозы для каждой пациентки и ее коррекции в ходе лечения и соответствует действующим клиническим рекомендациям МЗ РФ «Железодефицитная анемия».
