Диагностика синдрома поликистозных яичников на основе клинико-анамнестических факторов, гормональных и ультразвуковых маркеров с применением компьютерной программы

Беглова А.Ю., Елгина С.И.

ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России, Кемерово, Россия
Цель. Разработка компьютерной программы диагностики синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин репродуктивного возраста.
Материалы и методы. В исследование включены 200 женщин в возрасте от 18 до 35 лет, обследованные с помощью клинико-анамнестического, лабораторного, ультразвукового и статистического методов: 1-ю группу составили 100 женщин с СПКЯ; 2-ю группу – 100 женщин без СПКЯ.
Результаты. Установлены статистически значимые различия основных показателей, характеризующих овариальный резерв у женщин репродуктивного возраста с СПКЯ и здоровых. На основе полученной информационной базы была разработана компьютерная программа с использованием метода логистической регрессии для диагностики факторов и выделения маркеров, диагностирующих СПКЯ, которая была тестирована на независимой выборке. Чувствительность данного способа диагностики СПКЯ составила 70,9%, а специфичность – 75,7%. Компьютерная программа «Клинико-анамнестическая, лабораторная и ультразвуковая диагностика СПКЯ» разработана и зарегистрирована (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2019662249, дата государственной регистрации в реестре программ для ЭВМ 19.09.2019 г. Федеральная служба по интеллектуальной собственности, г. Москва).
Заключение. Программа диагностики СПКЯ «Клинико-анамнестическая, лабораторная и ультразвуковая диагностика СПКЯ», основанная на определении клиническо-анамнестических факторов, лабораторных и ультразвуковых маркеров, может быть рекомендована к рутинному применению для диагностики СПКЯ и более дифференцированному подходу к проведению лечебных мероприятий.

Ключевые слова

женщины репродуктивного возраста
синдром поликистозных яичников

Ученые и эксперты в области медицины по синдрому поликистозных яичников (СПКЯ) считают, что название «синдром поликистозных яичников» не отражает всей сложности взаимодействий, характерных для этого синдрома [1–4]. В качестве диагностических критериев помимо хронической ановуляции и гиперандрогении используется морфология яичников, что дает разнообразные проявления СПКЯ. Диагностические критерии СПКЯ были сгруппированы в различные классификации, которые противоречили в течение многих лет. В последнее время наиболее используемой является классификация Роттердама [5–9]. Этой классификации более десяти лет. Основной принцип – это наличие двух критериев из трех (олиго/ановуляция, гиперандрогения и морфология поликистозных яичников). На основании критериев постановки диагноза выделяют четыре фенотипа СПКЯ:

  1. Фенотип А (классический). Для него характерно наличие гиперандрогении, хронической ановуляции, ультразвуковой поликистозной морфологии яичников.
  2. Фенотип В (ановуляторный), для которого характерно отсутствие ультразвуковой поликистозной морфологии яичников при наличии гиперандрогении, олигоановуляции.
  3. Фенотип С (овуляторный), характеризуется гиперандрогенией и ультразвуковой поликистозной морфологией яичников при сохраненном менструальном цикле.
  4. Фенотип D (неандрогенный), для которого свойственны отсутствие клинической/биохимической гиперандрогении при наличии хронической ановуляции и ультразвуковых признаков поликистозных яичников [10–12].

Однако, принцип постановки диагноза нуждается в обновлении, так как определение биологической гиперандрогении до настоящего времени не решено; критерии, которые применяются для определения олиго/ановуляции, недостаточны, а определение морфологии поликистозных яичников – устарело.

Существуют исследования, которые показывают, что ультразвуковые данные и уровень антимюллерового гормона (AMГ) в сыворотке крови должны быть интегрированы для определения СПКЯ [13, 14].

Показатель AМГ становится отличной альтернативой числу фолликулов и, вероятно, станет маркером СПКЯ [13, 15, 16]. Известно, что AMГ секретируется клетками гранулезы фолликулов яичника. В поликистозных яичниках имеется большее количество фолликулов и клеточная масса гранулезы, приводящая к высоким концентрациям AMГ у женщин с СПКЯ. AMГ ингибирует действие фолликулостимулирующего гормона и блокирует активность ароматазы, приводящую к снижению уровней эстрадиола и к предотвращению мультифолликулярного развития, способствуя ановуляторным циклам [13, 17].

Ранняя диагностика СПКЯ играет ключевую роль в устранении симптомов, улучшении качества жизни и выявлении проблем фертильности, а также в долгосрочной перспективе, включая метаболические, сердечно-сосудистые и психосоциальные особенности. Остается актуальным поиск четких, специфических маркеров СПКЯ, позволяющих выявлять заболевание на ранних стадиях его развития.

В связи с вышеизложенным, ранняя диагностика СПКЯ у женщин репродуктивного возраста является актуальной.

Материалы и методы

Исследование проводилось с информированного согласия женщин на базе ГАУЗ КО «Кемеровская городская клиническая поликлиника № 5», г. Кемерово. Исследование одобрено комитетом по этике и доказательности медицинских исследований ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, утвержденными Приказом Минздрава России от 19.06.2003 г. № 266.

Дизайн исследования: ретроспективное аналитическое исследование случай-контроль. В исследовании приняли участие 100 пациенток с СПКЯ – основная группа; группу сравнения составили 100 здоровых женщин без СПКЯ. Критерии включения в основную группу: женщины репродуктивного возраста с диагнозом СПКЯ, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения из основной группы: женщины моложе 18 и старше 35 лет; отсутствие согласия на участие в исследовании, женщины, принимавшие гормональную терапию, комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Критерии включения в группу сравнения: здоровые женщины репродуктивного возраста без СПКЯ, не имевшие бесплодия, тяжелых соматических заболеваний, либо соматическая патология находилась в стадии компенсации. Критерии исключения из группы сравнения: женщины моложе 18 и старше 35 лет; женщины репродуктивного возраста, имевшие бесплодие, тяжелую соматическую патологию в стадии декомпенсации, отказ от участия в исследовании, женщины, принимавшие гормональную терапию, КОК.

Диагноз СПКЯ устанавливали на основании критериев клинического протокола «СПКЯ в репродуктивном возрасте. Современные подходы к диагностике и лечению» (Москва, 2015 г.) [5].

Исследованы основные клинико-анамнестические факторы – продолжительность менструального цикла (олиго/аменореи), гормональные показатели овариального резерва и ультразвуковые параметры матки и придатков. Уровень АМГ в сыворотке крови на 2–3-й день менструального цикла определен методом иммуноферментного анализа, набором тест-систем ELISA. Объем яичников и количество фолликулов в срезе исследованы на 3-й день менструального цикла аппаратом «Aloka 630» (Япония) с использованием трансвагинального датчика.

Статистическую обработку полученных резуль­татов производили с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.1, IBM SPSS Statistics 20.0. Характер распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. Количественные данные представлены центральными тенденциями и рассеянием: среднее арифметическое (M) и стандартное отклонения (SD) в формате М(SD). При распределении признаков, отличающихся от нормального – в виде медианы (Me) и квартилей Q1 и Q3 в формате Me(Q1; Q3).

Сравнение двух независимых групп, имевших нормальное распределение, проводили с помощью t-критерия Стьюдента. В этом случае и при использовании других критериев нулевую гипотезу отвергали при р≤0,05.

С помощью расчета отношения шансов (ОШ) был рассчитан относительный риск (ОР) и выявлены фактор и маркеры прогнозирования развития СПКЯ, которые легли в основу модели диагностики данного синдрома. При ее создании нами был использован метод бинарной логистической регрессии.

Бинарная логистическая регрессия позволяет оценить вероятность наступления события в зависимости от сочетания ряда факторов.

При формировании модели с помощью статистики Вальда осуществлялось ранжирование значимости предикторов. В процессе создания прогностической модели использовалось уравнение регрессии:

135-1.jpg (6 KB)

где y – зависимая переменная, принимающая два значения: 0 – нет СПКЯ, 1 – есть СПКЯ; a – константа; bi – коэффициенты регрессии; хi – независимые переменные.

Расчет вероятности диагностики СПКЯ проводили по формуле:

135-2.jpg (4 KB)

где р – прогностическая вероятность, е – экспонента, приближенное значение которой равно 2,718.

О качестве созданной модели судили при помощи ROC-анализа на основании величины площади под ROC-кривой (AUC, area under curve) – чем больше показатель AUC, тем выше качество созданной модели.

Валидность модели оценивали на основании процента, верно, переклассифицированных случаев и критерия Somers’D. Проверка общей согласованности прогностической модели с реальными данными осуществляли по критерию согласия Хосмера–Лемешова (The Hosmer-Lemeshow Goodness of Fit Test). Помимо указанных статистических показателей для изучения ценности прогностической модели проводили расчет следующих операционных характеристик: чувствительности (Sensitivity, Se), специфичности (Specificity, Sp) и индекса Йодена ((чувствительность + специфичность) – 1). При бинарной классификации расчет чувствительности и специфичности осуществляли на основании таблицы сопряженности (классификационной матрицы).

После выполнения исследования клинико-анамнестических, лабораторных и ультразвуковых маркеров вычисляли коэффициенты регрессии для каждого предиктора.

На основе полученной информационной базы была разработана компьютерная программа с использованием метода логистической регрессии для выделения маркеров, определяющих диагностику СПКЯ у женщин раннего репродуктивного возраста. Компьютерная программа «Клинико-анамнестическая, лабораторная и ультразвуковая диагностика СПКЯ» разработана и зарегистрирована (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2019662249, дата государственной регистрации в реестре программ для ЭВМ 19.09.2019 года. Федеральная служба по интеллектуальной собственности, г. Москва).

Результаты и обсуждение

Факторы и маркеры, определяющие диагностику СПКЯ, приведены в табл. 1.

136-3.jpg (266 KB)

В результате исследования выявлены статистически значимые различия между группами по клинико-анамнестическим факторам, лабораторным и ультразвуковыми показателями. Факторами и маркерами диагностики СПКЯ у женщин репродуктивного возраста являются: олиго/аменорея (ОШ = 227,7 (95% ДИ 61,7; 1249,1)), уровень АМГ (ОШ = 13,3 (95% ДИ 5,6; 31,5)), объем яичника левого (более 10 см3) (ОШ = 17,9 (95% ДИ 6,0; 52,9)), объем яичника правого (более 10 см3) (OШ = 29,6 (95% ДИ 8,7; 100,5)), количество фолликулов в левом яичнике (более 12) (OШ = 36,4 (95% ДИ 4,8; 275,1)); количество фолликулов в правом яичнике (более 12) (OШ = 30,3 (95% ДИ 4,0; 229,6)).

Данные показатели свидетельствуют лишь о вероятности события, поэтому необходима комплексная оценка всех предикторов, включенных в модель.

Для каждого маркера вычислены коэффициенты регрессии, прогнозирующие диагностику СПКЯ, которые представлены в табл. 2.

На основании рассчитанных коэффициентов регрессии определяли прогностическая вероятность диагностики СПКЯ по уравнению:

136-1.jpg (8 KB)

где p – вероятность диагностики СПКЯ; е – математическая константа 2,72; x1-олиго/аменорея, x2 – уровень АМГ, x3 – объем левого яичника, x4 - объем правого яичника, х5 – количество фолликулов правого яичника, х6- количество фолликулов левого яичника.

136-2.jpg (42 KB)Полученные результаты были подвергнуты ROC-анализу, на основании которого построены ROC-кривые. В разработанной прогностической модели площадь под ROC-кривой составила 0,99 (95% ДИ 0,99; 1,000), что свидетельствует о высокой прогностической способности (рис. 1).

Используя ROC-анализ, был рассчитан индекс Йоде­на и выбран порог классификации, как для отдельных предикторов, так и для обобщенной моде­ли. Пороги отсечения для значений клинических факто­ров, лабораторных и ультразвуковых маркеров пред­став­лены в табл. 3.

Из приведенной табл. 3 видно, что СПКЯ диа­гно­стируется при оптимальных качественных или количественных характеристиках созданной модели, возникает при наличии олиго/аменореи более 38,5 дней, уровне АМГ выше 10,2 нг/мл., количестве фолликулов в левом яичнике – выше 15,0, в правом яичнике – выше 13,0, объеме левого яичника – более 12,7, правого яичника – более 15,3. Данные показатели свидетельствуют о вероятности события, поэтому необходима комплексная оценка всех предикторов, включенных в модель.

137-1.jpg (303 KB)

Общий оптимальный порог отсечения в созданной модели при проведении ROC-анализ составил 0,794 (табл. 4).

Процент верной переклассификации (точности модели) составил 98,0 %. Коэффициент Somers’D равен 0,800 (р=0,001). Критерий согласия Хосмера–Лемешова – χ2=1,064, р=0,998. Приведенные показатели демонстрируют высокую валидность модели.

Согласно полученным показателям, диагностика СПКЯ возрастает при увеличении дней олиго/аменореи, повышении уровня АМГ, количества фолликулов и объема яичников.

138-1.jpg (81 KB)Ранжирование значимости представленных предикторов на основании статистики Вальда продемонстрировало следующие результаты: наиболее значимым является объем правого яичника, затем по значимости следуют показатели уровень АМГ, количество фолликулов в правом яичнике, объем левого яичника, количество фолликулов в левом яичнике (табл. 5).

Площадь под ROC-кривыми оцениваемых предикторов составила: для олиго/аменореи 0,92 (95% ДИ 0,88; 0,97), для уровня АМГ – 0,91 (95% ДИ 0,86; 0,97), для количества фолликулов в левом яичнике – 0,79 (95% ДИ 0,72; 0,86), для количества фолликулов в правом яичнике – 0,77 (95% ДИ 0,70; 0,84), для объема левого яичника – 0,85 (95% ДИ 0,80; 0,91), для объема правого яичника – 0,86 (95% ДИ 0,81; 0,91) (рис. 2).

Были сформированы диапазоны качественной оценки диагностики СПКЯ. Значения прогностической вероятности диагностики СПКЯ находится в диапазоне от 0 до 1. Если прогностическая вероятность больше 0,794, то вероятность диагностики СПКЯ высокая, если прогностическая вероятность находится в пределах от 0,5 до 0,794 – вероятность диагностики СПКЯ оценивается как средняя, и менее 0,5 – вероятность диагностики СПКЯ оценивается как низкая.

Представленная модель, наряду с существующими методами, позволяет проводить комплексную диагностику СПКЯ.

138-2.jpg (48 KB)Для оптимизации работы практического врача на основе разработанной прогностической модели была создана прикладная программа для ЭВМ «Клинико-анамнестическая, лабораторная и ультразвуковая диагностика СПКЯ». При использовании компьютерной программы «на входе» вводится фамилия, имя, отчество, возраст обследуемой, затем показатели: количество дней олиго/аменореи, уровень АМГ, количество фолликулов в яичниках и объем яичников (рис. 3). После этого на выходе выдается прогностическая вероятность в качественном и количественном эквивалентах, делается заключение о вероятности диагностики СПКЯ. Разработанная программа обладает высокой чувствительностью – 97,9% и специфичностью – 96,6 %. Общая процентная доля корректно предсказанных значений составляет 97,3%.

На основании клинических факторов, лабораторных и ультразвуковых маркеров и компьютерной программы диагностики СПКЯ проведен сравнительный анализ их информативности (рис. 4).

Такие факторы, как олиго/аменорея, маркеры уровень АМГ и количество фолликулов в яичниках, обладали высокой чувствительностью (соответственно 97,7%, 87,7%, 100,0%). Наименьшей специфичностью обладал такой маркер, как количество фолликулов в правом яичнике (58,1%).

139-1.jpg (193 KB)

Программа диагностики СПКЯ «Клинико-анамнестическая, лабораторная и ультразвуковая диагностика СПКЯ», основанная на определении клинико-анамнестических факторов, лабораторных и ультразвуковых маркеров обладает высокой чувствительностью – 97,7% и специфичностью – 87,5 %.

Программа «Клинико-анамнестическая, лабораторная и ультразвуковая диагностика СПКЯ» тестирована на независимой выборке (200 женщин) – 3-я группа. Отбор пациентов проводили среди женщин, обратившихся по поводу олиго/аменореи и бесплодия различного генеза в ГАУЗ Кемеровской области «Клиническая поликлиника № 5, женская консультация № 1».

Медиана возраста независимой выборки составила 31,0 год (Q 26,0; Q 35,0). Олиго/аменорею более 40 дней имели 54,0 % женщин. Медиана уровня АМГ независимой выборки составила 7,4 нг/мл (Q 5,4; Q 15,4). Медиана количества фолликулов в левом яичнике составила 9 (Q4,0;Q12,0). Медиана количества фолликулов в правом яичнике составила 6,0 (Q4,0; Q10,0). Медиана объема левого яичника составила 8,6, см3 (Q 6,1; Q 11,0). Медиана объема правого яичника составила 8,3, см3 (Q5,9; Q10,2). Результаты тестирования программы на независимой выборке приведены в табл. 6.

Чувствительность данного способа диагностики СПКЯ составила 70,9%, а специфичность – 75,7%.

Ниже приведен пример применения программы, демонстрирующий диагностику СПКЯ у гипотетической пациентки с конкретными индивидуальными характеристиками (рис. 5).

У пациентки И., 27 лет был диагностирован СПКЯ с высокой степенью точности. Даны рекомендации по лечению согласно клиническому протоколу.

Заключение

Таким образом, программа диагностики СПКЯ «Клинико-анамнестическая, лабораторная и ультразвуковая диагностика СПКЯ», основанная на определении клинических факторов, лабораторных и ультразвуковых маркеров, может быть рекомендована к рутинному применению для диагностики СПКЯ и более дифференцированного подхода к проведению лечебных мероприятий.

СПКЯ является распространенным женским эндокринным заболеванием, которое до сих пор остается в значительной степени нерешенным с точки зрения этиологии и патогенеза, несмотря на важные достижения в понимании его генетических, эпигенетических или экологических факторов.

Ранняя диагностика и индивидуальный подход к ведению пациенток с СПКЯ является необходимым для возможности подбора лечения, прогнозирования течения заболевания.

Список литературы

  1. Соснова Е.А. Синдром поликистозных яичников. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2016; 3 (3): 116–29. [Sosnova E.A. Polycystic ovary syndrome. Arkhiv Akusherstva i Ginekologii im. V.F. Snegireva V.F. Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology, Russian journal. 2016; 3(3): 116–29. (In Russ.). doi:10.18821/2313-8726-2016-3-3-116-129
  2. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. Бесплодие и возраст: пути решения проблемы. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 216 c.

  3. De Leo V., Musacchio M.C., Cappelli V., Massaro M.G., Morgante G., Petraglia F. Genetic, hormonal and metabolic aspects of PCOS: an update. Reprod Biol Endocrinol. 2016; 14(1): 38. doi: 10.1186/s12958-016-0173-x.
  4. Dumesic D.A., Oberfield S.E., Stener-Victorin E., Marshall J.S., Legro R.S. Scientific Statement on the Diagnostic Criteria, Epidemiology, Pathophysiology, and Molecular Genetics of Polycystic Ovary Syndrome. Endocr Rev. 2015; 36(5): 487–525. doi: 10.1210/er.2015-1018.
  5. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению): клинические рекомендации (протокол лечения). Минздрав Российской Федерации. М., 2015. 22 с.

  6. Vembu R., Reddy N.S. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), Diagnostic Criteria and AMH. Endocr Rev. 2017; 18(1): 17–21. doi: 10.22034/APJCP.2017.18.1.17
  7. Гоготадзе И.Н., Федорова А.И. Синдром поликистозных яичников в практике подросткового гинеколога: возможности профилактики, принципы терапии. Гинекология. 2017; 19(2): 23–7.

  8. Дубровина С.О. Синдром поликистозных яичников: современный обзор. Гинекология. 2016; 18(5): 14–7. Dubrovina S.O. Polycystic ovarian syndrome: a modern overview. Gynecology. 2016; 18 (5): 14–19.(In Russ.)].
  9. Назаренко Е.А. Стимуляция функции яичников. 4-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 38–46.

  10. Хащенко Е.П., Уварова Е.В., Мамедова Ф.Ш. Фенотипические особенности синдрома поликистозных яичников у девочек подросткового возраста. Журнал Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017; 1: 37–50.

  11. Elgina S., Artymuk N, Вeglova A. Indicators of an ovarian reserve in women of early reproductive age with PCOS depending on the phenotype. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation.2019: 39(3): 20180081. doi: https://doi.org/10.1515/hmbci-2018-0081
  12. Lizneva D., Suturina L., Walker W., Brakta S., Gavrilova-Jordan L., Azziz R. Criteria, prevalence, and phenotypes of polycystic ovary syndrome. Endocr Rev. 2016; 106(1): 6–15. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.05.003
  13. Conway G., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E., Escobar-Morreale H.F., Franks S., Gambineri A., Kelestimur F., Macut D., Micic D., Pasquali R., Pfeifer M.,Pignatelli D., Pugeat M., Yildiz B.O.; ESE PCOS Special Interest Group. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol. 2014; 171(4):P1–29. doi: 10.1530/EJE-14-0253.
  14. Bani Mohammad M., Majdi Seghinsara A. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), Diagnostic Criteria and AMH. Endocr Rev. 2017; 18(1): 17–21. doi: 10.22034/APJCP.2017.18.1.17
  15. Romualdi D. The role of anti-Mullerian hormone in the characterization of the different polycystic ovary syndrome phenotypes. ReprodSci. 2016; 23 (5): 655–6. doi: 10.1177/1933719115611751.
  16. Yildiz B.O. Polycystic ovary syndrome: is obesity a symptom. Women’s Health. 2013; 9(6): 505–7. doi: 10.2217/whe.13.53.
  17. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R., Welt C.K. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2013; 98 (12): 4565–92. doi: 10.1210/jc.2013-2350

Поступила 12.11.2019

Принята в печать 29.11.2019

Об авторах / Для корреспонденции

Беглова Анжелика Юрьевна, заочный аспирант кафедры акушерства и гинекологии им. Г.А. Ушаковой, ФГБУО ВО Кемеровского государственного медицинского университета, Россия, Кемерово. Тел.: +7(903)9074757. Е-mail: angelik-1986@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5574-4275.
650056 Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22 А.
Елгина Светлана Ивановна, д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии им Г.А. Ушаковой, ФГБУО ВО Кемеровского государственного медицинского университета. Тел.: +7(3842)734856. Е-mail: elginas.i@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6966-2681.
650056 Россия, Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22 А.

Для цитирования: Беглова А.Ю., Елгина С.И. Диагностика синдрома поликистозных яичников на основе клинико-анамнестических факторов, гормональных и ультразвуковых маркеров с применением компьюторной программы.
Акушерство и гинекология. 2020; 3:133-40.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2020.3.133-140

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.