Одной из важнейших функций всех живых организмов как в физиологических условиях, так и при патологических состояниях является регуляция энергообеспечения жизнедеятельности. Данная функция обеспечивается эволюционно закрепленным феноменом инсулинорезистентности (ИР), реализующимся путем снижения чувствительности тканей к инсулину при его достаточной концентрации. Применительно к человеческому виду в процессе филогенетического становления ключевых механизмов контроля клеточного энергообеспечения нередко возникало чередование периодов пищевого изобилия и недостаточного поступления энергетического субстрата [1, 2]. Изучая проблему возрастающей распространенности ожирения в современной цивилизации, J.V. Neel еще в 1962 г. выдвинул теорию «бережливого генотипа», определяющую ИР как результат естественного отбора; при этом жировая ткань выступает в роли энергетического аккумулятора, а ключевым механизмом его «подзарядки» является селективная ИР мышечной и печеночной ткани [3, 4]. ИР страдают от 15 до 45% взрослого населения мира, с самой высокой распространенностью в Азии (в Ливане — 45%, в Таиланде — 39%) и самой низкой — в Европе (15,5%) [5]. Выделяют физиологическую и патологическую ИР [6, 7]. Несмотря на широкое присутствие инсулиновых рецепторов на поверхности большинства клеток организма, понятие ИР в первую очередь применительно к адипоцитам, гепатоцитам, скелетной мускулатуре, эндотелию [8, 9]. Существует взгляд, рассматривающий физиологическую ИР как периферическую (мышечную), а патологическую — как центральную (печеночную) [10]. Повышенная потребность в энергетических субстратах при голодании, обезвоживании, беременности, нейрообмен- но-эндокринных нарушениях, инфекциях требует гомеостатической универсальности и может вызывать состояние обратимой ИР, опосредованной гормонами и цитокинами, способствующими подавлению действия инсулина в тканях-мишенях [11, 12]. Доказаны изменение чувствительности тканей к инсулину в цикле «сон-бодрствование», динамике менструального цикла с увеличением ИР во II фазу, ее колебания в зависимости от циркадных и сезонных биоритмов, возрастных периодов жизни [13].
Несмотря на важность физиологических эффектов ИР, внимание клиницистов сконцентрировано на патологической ИР ввиду стремительного расширения ассоциированной с ней патологии [9]. Помимо общеизвестных метаболических заболеваний (артериальная гипертензия (АГ) и атеросклероз, сахарный диабет (СД) 2 типа, неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром (МС), синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гестационный СД и др.), патологическая ИР участвует в развитии болезней Альцгеймера, Паркинсона, ревматоидного артрита, сердечной недостаточности, подагры, обструктивного апноэ сна, осложнений беременности, повышает риск смерти от онкологических заболеваний (рак молочной железы, эндометрия, колоректальный рак), контролирует репликативное старение клеток [14, 15]. К развитию ИР могут привести лекарственные препараты (антиретровирусные, глюкокортикоиды, оральные контрацептивы) или другие факторы, такие как липодистрофия, генетические дефекты проводящих путей передачи сигналов инсулина (ИР типа А) и синтез аутоантител против рецептора инсулина (ИР типа B) [11, 16].
Появляется все больше доказательств в пользу индукции ИР микробиомом кишечника, оказывающим значительное влияние на его барьерную функцию, расщепление неперевариваемых пищевых компонентов, модификацию желчных кислот и других веществ, развитие кишечника и формирование иммунной системы в детском возрасте, что в последующем может влиять на продолжительность жизни. Данные эффекты способствуют высвобождению бактериальных белков, эндотоксинов и цитокинов в кровоток, вызывают изменения в сотнях продуктов обмена веществ, включая желчные кислоты, короткоцепочечные жирные кислоты, аминокислоты и многие другие классы молекул. Вместе они приводят к тканеспецифической метаболической дисрегуляции и активации иммунитета, формированию ИР [12, 17].
Учитывая универсальность ИР и гиперинсулине- мии (ГИ) в адаптационных и патологических процессах, современный этап развития науки ставит перед исследователями задачу поиска скрытых молекулярных основ данных состояний, поняв которые, представится возможным предложение новых теорий развития, методов диагностики, лечения и профилактики различных заболеваний, включая патологию репродуктивной системы, неразрывно связанных с общебиологическим феноменом ИР.
Методической основой проведенного анализа послужило изучение отечественной и зарубежной литературы по данной проблеме в базах данных PubMed, eLlibrary.Ru, Cochrane, Medline, Hinari, Scopus за период 2013-2021 гг.
Молекулярные механизмы инсулинорезистентности
Сложность биологических систем определяет нерациональность объяснения ИР с помощью единой, лаконичной и простой модели. Системы жизнеобеспечения организма стремятся к физиологическому равновесию, поэтому концепцию ИР следует рассматривать через широкую призму гомеостаза. Поскольку эволюция не происходила в условиях постоянного избытка калорий, физиологические последствия ИР в лучшем случае должны быть временными, а в худшем — случайными. Единого мнения о первопричине и патофизиологии ИР нет; тем не менее существуют гипотезы («портальная», «эндокринная», «эктопического накопления жира»), рассматривающие ИР как неслучайный закономерный гомеостатический механизм [18, 19].
Протективная роль физиологической ИР наиболее ярко представлена при физической активности, сопровождающейся усилением гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, повышением синтеза свободных жирных кислот в жировой ткани и увеличением утилизации полученных энергосубстратов мышцами [20]. Разнонаправленность изменений (повышение чувствительности к инсулину в скелетной мускулатуре и ИР жировой ткани и печени) обусловлена дуальным действием миокина интерлейкина (IL)-6, выделяющегося в ответ на снижение резерва гликогена в миоците; причем данное влияние имеет место при резком кратковременном повышении IL-6, в отличие от хронического высокого уровня при патологии с провоспалительным статусом [21, 22]. Воздействие IL-6 на адипоциты приводит к подавлению трансмембранного транспортера глюкозы GLUT-4 и ингибированию субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) — ключевого звена внутриклеточной передачи инсулинового сигнала путем активации фосфорилирования его сериновых остатков (Ser36, Ser38, Ser111), в результате чего происходит усиление липолиза [23]. В гепатоцитах IL-6 способствует глюконеогенезу, гликогенолизу и подавлению гликоге- ногенеза за счет активации гликогенфосфорилазы и синтеза SOSC-3, блокируя проведение инсулинового сигнала [15, 22]. Повышение утилизации энергосубстратов в скелетных мышцах опосредовано действием IL-6 на АМФ-киназу и независимой от действия инсулина стимуляцией PKB/Akt (протеинкиназа В/ серин-треониновая киназа), что ведет к активации механизмов внутриклеточной трансдукции инсулина [24].
Основными причинами формирования патологической ИР является наличие избытка энергосубстратов, жировой ткани, генетических дефектов, приводящих к функциональной неполноценности молекул сигнального пути инсулина (IRS, PKB/Akt, PI3Ks, гли- когенсинтетаза, гормончувствительная липаза), транспортеров глюкозы в клетке (GLUT) [25, 26]. Однако ряд авторов утверждают, что ИР, независимо от своей направленности, развивается по схожим механизмам; только при физиологических процессах она локализована (периферическая ИР), непродолжительна и имеет обратное развитие при удалении воздействующего фактора, а характерные для патологической ИР персистентность и закономерность возникающих изменений по типу «порочной восходящей спирали» приводят к генерализации процесса с исходом в развитие различных заболеваний [27]. Важную роль в замыкании «порочного круга» играет компенсаторная хроническая ГИ, принимающая патологический характер. Показано, что перманентное воздействие повышенных доз инсулина на адипоциты вызывает дозозависимое снижение инсулиновых рецепторов на поверхности клеток и нарушение транспорта глюкозы [7].
Каждый механизм патологической ИР вызывает ее либо за счет токсичных метаболитов из питательных веществ (DAG, церамид, ацилкарнитин, BCAA), чрезмерного использования продуктов питания (стресс ER, окислительный стресс), либо в ответ на внутриклеточные воспаление и оксидативный стресс. Описанная митохондриальная дисфункция у лиц с ИР способствует положительному энергетическому балансу и накоплению липидов. Воспаление жировой ткани стимулирует липолиз, увеличивая доставку субстрата в ткани. Поэтому оправдано рассмотрение интегрированной модели ИР, в которой несколько реакций, например, избыток питательных веществ, синтез плацентарных гормонов с атерогенной дислипидемией в период гестации, патологические изменения (снижение половых стероидов в постменопаузе, эндокринная патология и др.) способствуют эктопическому накоплению липидов и последующей резистентности к инсулину [18, 23].
Естественной моделью для изучения первопричины ИР является СД 2 типа. T.M. Batista et al. [28] продемонстрировали механизмы индукции ИР на биопта- тах мышц и первично культивированных миобластах, полученных от людей с СД 2 типа. Были объективизированы дефекты в передаче сигналов инсулина на уровне фосфорилирования AKT/GSK3/FOXO1, снижение поглощения глюкозы и изменение дыхания митохондрий, аналогичное дефектам при СД 2 типа in vivo. Глобальная фосфопротеомика показала, что эти дефекты являются частью многомерной сети сигнальных изменений, включающих более 1000 сайтов фосфорилирования Ser/Thr на более чем 700 различных белках. Лишь небольшая часть этих аномалий связана с классическим фосфорилированием, регулируемым инсулином. Наибольшее количество изменений произошло в путях, выходящих за рамки сигнального пути последнего. Результаты показывают, что существует первичный клеточный дефект, лежащий в основе ИР. Определение причины этого дефекта на клеточном уровне поможет понять патогенез заболеваний, откроет возможности для новых методов лечения [18, 24].
Инсулинорезистентность у женщин с патологией репродуктивной системы
Защитную роль в метаболическом здоровье женщин играют эстрогены, особенно в отношении распределения жировой массы тела, мобилизации жирных кислот, реакции на глюкозу различных тканей и органов. Снижение уровня эстрогенов может значительно повлиять на энергетический обмен и общий метаболический гомеостаз [1]. Установлено, что по сравнению с женщинами в пременопаузе у женщин в постменопаузальном периоде значительно чаще наблюдается повышенная резистентность к инсулину. Менопауза является потенциальным фактором риска развития ИР независимо от возраста, вероятно, из-за снижения циркулирующих эстрогенов. Доказано, что женщины в пострепродуктивном периоде более подвержены развитию дислипидемии, увеличению массы тела и нарушению толерантности к глюкозе [8, 29]. ИР непосредственно стимулирует выработку андрогенов клетками теки яичников, что в условиях ГИ на фоне ИР может привести к преждевременному половому созреванию у детей. Реакция тканей яичников на ГИ реализует каскад гормональных нарушений с изменением реципрокных взаимоотношений в иерархии репродуктивной системы. Последние литературные данные свидетельствуют о том, что преждевременное половое созревание является предвестником гиперандрогении яичников в подростковом возрасте и способствует развитию СПКЯ во взрослом возрасте [30].
Эффекты ГИ, обусловленной ИР, на центральные механизмы регуляции репродуктивной системы заключаются в усилении чувствительности клеток гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону с повышением секреции ЛГ и дисбалансом гонадотропинов, что приводит к ановуляции, олигоменорее, гипер- андрогении, поликистозной структуре яичников [1, 13]. Женщин с хронической ановуляцией и гиперан- дрогенией следует относить к группе высокого риска метаболических нарушений, ассоциированных с ИР. Яичниковый стероидогенез на фоне ИР приводит не только к избытку андрогенов, но и монотонному характеру секреции эстрадиола при увеличении периода полураспада ЛГ. Кроме того, ИР и ГИ способствуют снижению концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению фракции активных андрогенов и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) [8, 31]. Следовательно, периферические эффекты ГИ на фоне ИР приводят к нарушению синтеза половых стероидов, усилению гонадотропинстимулирующих эффектов.
СПКЯ является распространенным гинекологическим эндокринным расстройством, диагностируемым у 8—13% женщин и сопровождающимся инфер- тильностью [2, 25, 32]. Кроме того, СПКЯ связан с более высоким риском метаболических нарушений, включая нарушение толерантности к глюкозе, СД 2 типа, дислипидемию и сердечно-сосудистые заболевания [33, 34]. Исследования выявили его многофакторное происхождение, которое включает генетические и нейроэндокринные причины, образ жизни, иммунные и метаболические дисфункции. Одним из основных патологических изменений СПКЯ является ИР, которая может присутствовать как при повышенной, так и при нормальной массе тела [35, 36]. Учитывая сильную связь между микробиомом кишечника и ИР, крайне важно дополнительно выявлять и анализировать специфические функциональные бактериальные профили, связанные с развитием СПКЯ. Это позволит выяснить, могут ли манипуляции с микробиотой кишечника быть полезными для персонифицированного лечения СПКЯ [17].
ИР, трансформировавшуюся в СД 2 типа, хроническую АГ, ожирение, МС рассматривают в качестве действующего независимого фактора риска онкопатологии органов репродуктивной системы («смертельный квартет») [37, 38]. Гистохимическими исследованиями доказана рецепторная гетерогенность эндометрия при гиперпластических процессах, предраке эндометрия, выражающаяся в нарушении рецепторного статуса как за счет рецепторов к половым стероидам, так и к инсулину [13, 39]. Схожие исследования эутопического эндометрия при эндометриозе также подтвердили значимые особенности в функционировании системы инсулин/ИФР-1, заключающиеся в относительной ИР эндометрия за счет снижения экспрессии рецепторов к инсулину и увеличении в эндометрии рецепторов к ИФР-1 — мощному ростовому фактору [40]. Следовательно, как системная ИР, так и ее локальные проявления играют существенную роль в механизмах формирования патологии репродуктивной системы, изучение которых нацеливает на новые подходы к прогнозированию и профилактике гинекологических заболеваний с неблагоприятным прогнозом.
Как резистентность к инсулину, так и МС (синдром инсулинорезистентности) являются мощными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа [41]. Распространенность ИР и МС варьирует от 20 до 45% в разных популяциях [6, 8]. Хотя существуют сильные факторы, определяющие образ жизни, для развития как ИР, так и МС все очевиднее становится роль генетических особенностей. В последнее время достигнут прогресс в идентификации генетических локусов, связанных с ИР и МС [11, 12]. Для некоторых из них подтвердилось непосредственное участие в биоэффектах инсулина и метаболизме глюкозы, в то время как требуются дальнейшие исследования для определения функциональных взаимосвязей между генетическими вариантами и действием инсулина. Идентификация доказательств участия генетических факторов в механизмах ИР сложна. Во-первых, фенотипы (ИР и МС) зависят от образа жизни и факторов окружающей среды, которые необходимо учитывать при изучении лежащей в их основе генетической структуры. Во-вторых, сам фенотип ИР трудно поддается количественной оценке в связи с тем, что нет прямой зависимости между уровнем циркулирующего инсулина и выраженностью ИР [40].
Понимание генетических маркеров ИР и МС, применение их в клинической практике является перспективной задачей по прогнозированию и управлению такими состояниями, определяющими качество и продолжительность жизни, как СД 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, онкопатология.
Инсулинорезистентность -
универсальный регулятор энергетических и пластических потребностей при беременности и родах, базовый механизм энергообеспечения плодаДетерминанты и причинно-следственные механизмы ИР во время беременности сложны и до сих пор не полностью раскрыты [42]. Как и гормон инсулин, резистентность к нему — одна из самых ранних, древних регуляторных функций организма, являющаяся универсальной находкой эволюции. Развитие ИР во время беременности обусловлено необходимостью ограничения использования глюкозы матерью с целью обеспечения достаточным количеством энергетических и пластических субстратов растущего плода, которому в виде основного источника энергии требуется глюкоза [43—45]. Известно, что степень ИР матери связана со степенью потока глюкозы от матери к плоду. С развитием беременности наблюдается снижение чувствительности к инсулину на 50-60% [42]. В эмбрио-(фето-)плацентарном комплексе за счет механизмов компенсации ИР значительно возрастают синтез белка, образование энергии и клеточная активность. К механизмам компенсации ИР относят усиление активности нейроэндокринной системы, синтеза лигандов, аутокринной, паракринной, интракринной, юкстакринной регуляции клеточного метаболизма [46].
Механизмы ИР, характерные для неосложненной беременности, аналогичны механизмам вне беременности при СД 2 типа [47]. Для беременности характерно переключение клеточного энергообеспечения организма матери с углеводного компонента — глюкозы на жировой, что в процессе естественного отбора закреплено для создания более благоприятных условий для роста и развития плода. Исследования последних лет показали, что физиологическую гестацию сопровождает статистически значимое нарастание индексов ИР, уровня инсулина, показателей липидного профиля, что свидетельствует о диабетогенном и атерогенном сдвиге метаболизма с формированием физиологических ИР и ГИ [8, 10]. Это указывает на схожесть физиологической беременности с функциональной фазой синдрома ИР. Выявленный при физиологической гестации дисметаболический паттерн, а также умеренное провоспалительное и гиперкоагуляционное состояния, активация эндотелиально-тромбоцитарного звена при срыве перманентных механизмов адаптации могут превышать физиологический характер нарастания с реализацией в структурные нарушения и выступать предпосылками осложнений гестации [44]. В отличие от материнского организма, в маточно-плацентарно-плодовом комплексе усвоение энергопластического материала происходит чрезвычайно эффективно, что обеспечивается выработкой и компенсаторным влиянием на ИР гормонов, белков беременности, цитокинов, окси- дативных молекул и др. [2, 37]. Вследствие неравномерной ИР в функциональной системе «мать- плацента-плод» пластические процессы у плода и в плаценте различаются на два и три порядка соответственно по сравнению с такими органами-мишенями, как матка и молочные железы. Данные факты подтверждают важность регуляторного и неравномерного характера влияния ИР на разные органы и системы [27, 43]. В динамике физиологически протекающей беременности компенсация ИР наиболее уязвима в плаценте, что реализуется в ее старении, уменьшении продукции белков и ферментов, факторов роста, образования энергии. Существует мнение о том, что плацентарная декомпенсация ИР служит одним из индукторов начала родовой деятельности [46]. Энергообеспечение сократительной активности миометрия в родах осуществляется образованием АТФ, так же, как и при сокращении скелетной мускулатуры. Усиление синтеза глюкокортикоидов у рожениц способствует нарастанию ИР, регулируя гликогенолиз в плаценте и печени, глюконеогенез и гликемию. Естественной профилактической мерой возможной гипогликемии является активация симпатико-адреналовой системы со снижением концентрации инсулина. Повышение уровня последнего к концу второго периода родов отражает активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы [37]. В целом изменение ИР, степени ее компенсации в динамике гестации и родов указывает на компенсаторно-приспособительный характер процессов.
Согласно результатам исследований, патофизиологические предпосылки развития акушерской патологии заложены в закономерностях формирования неосложненной беременности, направленных на первостепенное энергопластическое обеспечение плода через становление физиологической ИР и компенсаторной ГИ [44]. Срыв гестационной адаптации к плацентарным контринсулярным факторам (плацентарный лактоген, кортизол, прогестерон, эстрогены, фактор некроза опухоли-а, белки «зоны беременности» и др.) приводит к выраженной эскалации физиологических сдвигов c трансформацией в патогенетические звенья гестационных осложнений, нозологическая направленность которых обеспечивается девиациями генных сетей, эпигенетической дисрегуляцией, соматической патологией [2, 43, 45]. В последние годы появились исследования, подтвердившие связь патологической ИР с самопроизвольным выкидышем, угрозой прерывания беременности, синдромом потери плода, плацентарной недостаточностью, задержкой роста плода, преэклампсией, тромбоэмболическими осложнениями, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, истинным перенашиванием беременности, гестационным СД [1, 37, 47]. Считается, что доминирующим взглядом на развитие эндотелиоза при преэклампсии является плацентарная ишемия вследствие ограничения гестационного метаморфоза спиральных артерий. Однако в ряде работ в формировании оксидатив- ного стресса и эндотелиально-гемостазиологиче- ских нарушений при преэклампсии показана роль ИР, ГИ, лептина, дислипидемии [6, 48]. Характер метаболического паттерна у беременных подтверждает положение «беременность — естественная модель МС» [44, 47]. Вне беременности указанные метаболические маркеры наиболее значимы в развитии МС, СД 2 типа, эссенциальной гипертензии и ее осложнений [8, 12]. По данным метаанализов, с преэклампсией ассоциировано развитие вышеназванных осложнений, а также в постменопаузе — хронической болезни почек, ранних инсультов и инфарктов, сосудистой деменции, выраженных обменных нарушений [1, 49]. Кроме того, следует учитывать, что во всем мире у 80% людей с эссенциальной гипертензией причиной ее является синдром ИР; при этом пониженная чувствительность к инсулину является не только базовым механизмом энергопластического обеспечения плода, но и ведущим механизмом формирования гестационной АГ [41, 46]. Согласно результатам исследования последних лет, базовыми патофизиологическими механизмами развития преэклампсии выступают патологические ИР, ГИ, реализующие свое действие через вторично ассоциированные с ними дислипидемию атерогенного характера, гиперлептинемию и гиперури- кемию, метавоспаление и иммунометаболические нарушения, оксидативный стресс, протромботи- ческий статус, гиперсимпатикотонию, антианги- огенное состояние, которые приводят к структурно-функциональной дестабилизации сосудистого эндотелия с последующей реализацией симптомо- комплекса в виде АГ, протеинурии и полиорганной недостаточности [37, 43]. Наличие дополнительных альтернативных факторов, таких как плацентарная ишемия, иммунные, инфекционные, токсические, генные девиации, эпигенетическая дисрегуляция, потенцирует базовые (дисметаболические) механизмы патогенеза, что определяет срок клинической манифестации преэклампсии [27, 45].
Целостный взгляд на возникающие при беременности изменения показывает, что инвазия трофобласта и формирование ИР — процессы одного порядка, направленные на создание местных условий для энергообеспечения плода путем цитотрофобластической трансформации спиральных артерий, и системных условий — путем переключения энергообеспечения беременной с углеводного на жировой компонент с преимущественным поступлением глюкозы к плоду по градиенту плотности. Различное сочетание их физиологического или нарушенного становления реализуется в различные большие акушерские синдромы разных сроков манифестации [21, 49].
В настоящее время идет активный поиск причин эндотелиальной дисфункции при беременности. Широкое распространение получает взгляд на гестационный эндотелиоз, как проявление патологической ИР и ГИ и ассоциированных с ними, системного воспалительного ответа, нарушений в системе гемостаза и фибринолиза, оксидативного стресса [2, 48, 50].
Плацентарные контринсулярные факторы, несомненно, являются «нагрузочным тестом» в отношении реализации гестационного СД у беременных с первичными дефектами клеточного реагирования на стимулы инсулина. Гипергликемия при гестационном СД связана с повышенной заболеваемостью матери и плода, высокими показателями смертности [37]. Результаты обследования беременных с гипертензией, индуцированной беременностью, и беременных с гестационным СД показывают, что на фоне патологической ИР при гестационном СД уровни инсулина значительно ниже, чем при гестационной АГ, что, возможно, и объясняет различия между «гипертензивным» и «гипергликемическим» фенотипами осложненной беременности со схожими базовыми механизмами в виде патологических ИР и ГИ [40, 42]. Учитывая значение ИР для физиологических и патофизиологических процессов при различных уровнях инсулина, практически важно объективизировать ее влияние на органы и системы. В этом направлении обращают внимание на оценку скорости клубочковой фильтрации, постпранди- альной гликемии и проявлений эндотелиальной дисфункции [46].
Следовательно, углубленное изучение роли ИР как регуляторного и связующего звена в функционировании отдельно взятых систем организма позволяет более детально и целостно понимать адаптационные процессы при физиологической беременности и патогенетические механизмы формирования ее осложнений, сформировать системный взгляд на закономерности гестации.
Заключение
ИР является эволюционно закрепленным механизмом регуляции и перераспределения энергии в организме. Однако в настоящее время в ситуации изменения технологии сельского хозяйства, образа жизни избыток энергии перенаправляется и сохраняется в виде биоресурса, что впоследствии приводит к нейроэндокринным и метаболическим нарушениям. Очевидна ключевая роль ИР как интегратора метаболизма, роста и продолжительности жизни; при этом ИР может выступать как в качестве защитного, так и патологического механизма. Среди причин смерти от осложнений хронических неинфекционных заболеваний сердечно-сосудистая патология, ассоциированная с патологической ИР, находится на третьем ранговом месте. ИР оказывает существенное влияние на адаптационные процессы и формирование патологии женской репродуктивной системы. Общебиологический подход к рассмотрению роли феномена ИР, жизненно важного для баланса реципрокных связей в сложной иерархически выстроенной репродуктивной системе и нормального функционирования системы «мать-плацента-плод», позволяет более углубленно объяснять адаптационные процессы и патогенетические механизмы формирования гинекологической, акушерской и перинатальной патологии, сформировать целостный взгляд с позиции тесно взаимосвязанного функционирования отдельно взятых систем организма.
Таким образом, несмотря на значительные достижения, повышенный интерес к проблеме, важно понимать, что многое еще предстоит узнать в данном направлении для совершенствования подходов к предикции, превенции, персонализации лечения заболеваний, связанных с ИР, то есть в полной мере реализовать «5П-модель» современного этапа медицины.
