Матриксная металлопротеиназа-11 как потенциальный опухолевый маркер лейомиомы матки
Кузнецова М.В., Позднякова Н.В., Быкова Д.В., Карягина В.Е., Тоноян Н.М., Трубникова Е.В.
Цель. Оценка специфической активности иммуноглобулинов сывороток крови в отношении белка матриксная металлопротеиназа-11 (matrix metalloproteinase-11, MMP11) в группах многодетных матерей и пациенток с миомой матки.
Материалы и методы. Клонирован фрагмент кДНК, содержащий ген MMP11 из клеточной линии с повышенной экспрессией данного белка, получен продуцент белка MMP11 в E. coli, проведена очистка рекомбинантного белка, после чего он был использован для исследования предельного титра антител в сыворотках крови пациентов с применением непрямого иммуноферментного анализа. Сыворотки доноров крови (100 образцов) отбирали среди пациентов, проходивших лечение в НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова МЗ РФ, давших информированное согласие на участие в исследовании. Для исследования иммунологической активности сывороток в отношении белка MMP11 было сформировано четыре группы пациентов: контрольная группа мужчин; группа женщин без диагностированных миом, у которых в анамнезе имелось пять или более успешно завершившихся беременностей; группа женщин с миомами, также с пятью или более успешно завершившимися беременностями, а также женщины с рецидивирующими миомами. Экспрессионная конструкция, содержащая ген MMP11, была встроена в геном E. coli, в результате чего данный белок был получен в препаративных количествах, достаточных для изучения его реакции с антителами из сывороток крови различных групп пациенток.
Результаты. Анализ данных, полученных с помощью иммуноблоттинга, показал, что в сыворотках крови многодетных женщин без миом содержатся антитела на белок MMP11, что дало основания для более широкого исследования иммунологической реактивности сывороток крови различных групп пациентов в отношении данного белка. Наиболее высокую реактивность в отношении MMP11 показали сыворотки многодетных женщин в целом (при этом среднее значение для подгруппы многодетных женщин с миомами было выше, но статистически не значимо); у пациенток с миомами реактивность была ниже, чем в первой подгруппе, у контрольной группы (мужчины) – самой низкой. При этом статистический анализ выявил значимые различия между группами при всех разведениях, то есть имеет место дозозависимость иммунологической реакции.
Полученные результаты подтверждают наличие статистически значимых различий в реактивности сывороток между исследованными группами; при этом выявленная дозозависимая динамика соответствует ожидаемым иммунологическим закономерностям.
Заключение. Согласно полученным данным, белок MMP11 вступает в реакции с антителами из сывороток различных групп пациентов, при этом в группе многодетных матерей был выявлен более высокий уровень иммунного ответа на данный белок. Белок ММP11 может в дальнейшем быть полезен в процессе разработки и тестирования новой таргетной профилактической терапии миомы матки.
Вклад авторов. Кузнецова М.В. – обзор литературы, концепция и дизайн исследования; Позднякова Н.В. – клонирование белка; Карягина В.Е. – идентификация белков, блот-анализ; Тоноян Н.С – сбор биоматериала; Быкова Д.В. – проведение иммуноферментного анализа; Трубникова Е.В. – статистическая обработка данных; Кузнецова М.В., Трубникова Е.В. – написание и редактирование текста.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование. Проект РНФ 23-15-00069 «Разработка профилактической вакцины для предотвращения развития лейомиомы матки у пациенток, планирующих беременность».
Одобрение этического комитета. Исследование было одобрено Комиссией по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол от 23.05.2024).
Генеративный искусственный интеллект. При создании данной статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.
Согласие пациентов на публикацию. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на публикацию полученных данных.
Обмен исследовательскими данными. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Кузнецова М.В., Позднякова Н.В., Быкова Д.В., Карягина В.Е., Тоноян Н.М., Трубникова Е.В. Матриксная металлопротеиназа-11 как потенциальный опухолевый маркер лейомиомы матки.
Акушерство и гинекология. 2026; 6: 125-134
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.322
Ключевые слова
миома матки
экспрессия генов
MMP11
Список литературы
- Миома матки. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 2025; 8 (Приложение). https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.234
- Pavone D., Clemenza S., Sorbi F., Fambrini M., Petraglia F. Epidemiology and risk factors of uterine fibroids. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 46: 3-11. https://dx.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2017.09.004
- Уварова Е.В., Адамян Л.В., Стрижакова М.А. и др. Рецидивирующая миома матки у юной пациентки (клиническое наблюдение). Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2005; 1: 53-7.
- Maekawa R., Sato S., Tamehisa T., Sakai T., Kajimura T., Sueoka K., Sugino N. Different DNA methylome, transcriptome and histological features in uterine fibroids with and without MED12 mutations. Sci. Rep. 2022; 12(1): 8912. https://dx.doi.org/10.21203/rs.3.rs-1041773/v1
- Navarro A., Yin P., Monsivais D., Lin S.M., Du P., Wei J.J. et al. Genome-wide DNA methylation indicates silencing of tumor suppressor genes in uterine leiomyoma. PLoS One. 2012; 7(3): e33284. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0033284
- Andreini C., Bertini I., Cavallaro G., Holliday G.L., Thornton J.M. Metal ions in biological catalysis: from enzyme databases to general principles. JBIC J. Biol. Inorg. Chem. 2008; 13(8): 1205-18. https://dx.doi.org/10.1007/s00775-008-0404-5
- Lefebvre O., Régnier C., Chenard M.P., Wendling C., Chambon P., Basset P. et al. Developmental expression of mouse stromelysin-3 mRNA. Development. 1995; 121(4): 947-55. https://dx.doi.org/10.1242/dev.121.4.947
- Okada A., Saez S., Misumi Y., Basset P. Rat stromelysin 3: cDNA cloning from healing skin wound, activation by furin and expression in rat tissues. Gene. 1997; 185(2): 187-93. https://dx.doi.org/10.1016/S0378-1119(96)00615-4
- Wang Z., Brown D.D. Thyroid hormone-induced gene expression program for amphibian tail resorption. J. Biol. Chem. 1993; 268(22): 16270-8.
- Basset P., Bellocq J.P., Wolf C., Stoll I., Hutin P., Limacher J.M. et al. A novel metalloproteinase gene specifically expressed in stromal cells of breast carcinomas. Nature. 1990; 348(6303): 699-704. https://dx.doi.org/10.1038/348699a0
- Chen C., Liu X., Jiang J., Li S., Wang G., Ju L. et al. Matrix metalloproteinase 11 is a potential biomarker in bladder cancer diagnosis and prognosis. Onco Targets Ther. 2020; 13: 9059-69. https://dx.doi.org/10.2147/OTT.S243452
- Panara K., Hui T.L., Keshari D., Tong C.C.L., Palmer J.N., Adappa N.D. et al. Matrix metalloproteinase-11 regulates inverted papilloma epithelial cell migration and invasion. Int. Forum Allergy Rhinol. 2024; 14(11): 1714-23. https://dx.doi.org/10.1002/alr.23405
- Denys H., De Wever O., Nusgens B., Kong Y., Sciot R., Le A.T. et al. Invasion and MMP expression profile in desmoid tumours. Br. J. Cancer. 2004; 90(7): 1443-9. https://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6601661
- Yoon M.L., Kim S.Y., Chun H., Park J., Seo W.J., Lee J.Y. et al. Diagnostic accuracy of serum biomarkers MMP11 and SPP1 in non-small cell lung cancer: an analysis of sensitivity, specificity, and area under the curve. Transl. Lung Cancer Res. 2025; 14(4): 1197-211. https://dx.doi.org/10.21037/tlcr-2024-1068
- Xu W., Liang T., Fang H., Fu L., Deng D., Tan X. et al. Single-cell RNA Sequencing identifies MMP11+cancer-associated fibroblasts as drivers of angiogenesis and bladder cancer progression. Adv. Sci. (Weinh). 2025; 12(32): e02774. https://dx.doi.org/10.1002/advs.202502774
- von Marschall Z., Riecken E.O., Rosewicz S. Stromelysin 3 is overexpressed in human pancreatic carcinoma and regulated by retinoic acid in pancreatic carcinoma cell lines. Gut. 1998; 43(5): 692-8. https://dx.doi.org/10.1136/gut.43.5.692
- Perret A.G., Duthel R., Fotso M.J., Brunon J., Mosnier J.F. Stromelysin-3 is expressed by aggressive meningiomas. Cancer. 2002; 94(3): 765-72. https://dx.doi.org/10.1002/cncr.10270
- Xu J., Fang Y., Chen K., Li S., Tang S., Ren Y. et al. Single-cell RNA sequencing reveals the tissue architecture in human high-grade serous ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 2022; 28(16): 3590-602. https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-0296
- Chu J., Wang D., Guo F., Li D., Li Z., Ding H. et al. Expression and clinical significance of FOXQ1, MMP11, and CST1 in colorectal cancer. Clin. Lab. 2026; 72(2). https://dx.doi.org/10.7754/Clin.Lab.2025.250764
- Акуленко Л.В., Нерсесян Е.А., Кузнецова М.В., Адамян Л.В. Профилирование дифференциальной экспрессии генов в миоматозных узлах и миометрии при первичной и рецидивной миоме матки. Медицинская генетика. 2025; 24(8): 29-31. https://dx.doi.org/10.25557/2073-7998.2025.08.29-31
- Кузнецова М.В., Трофимов Д.Ю., Тихончук Е.Ю., Согоян Н.С., Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Молекулярные механизмы патогенеза миомы матки: анализ мутаций гена MED12 в российской популяции. Акушерство и гинекология. 2016; 10: 73-9. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.10.73-9
- Kuznetsova M.V., Tonoyan N.M., Trubnikova E.V., Zelensky D.V., Svirepova K.A., Adamyan L.V. et al. Novel approaches to possible targeted therapies and prophylaxis of uterine fibroids. Diseases. 2023; 11(4): 156. https://dx.doi.org/10.3390/diseases11040156
- Peruzzi D., Mori F., Conforti A., Lazzaro D., De Rinaldis E., Ciliberto G. et al. MMP11: a novel target antigen for cancer immunotherapy. Clin. Cancer Res. 2009; 15(12): 4104-13.
- Umezawa K., Lin Y. Inhibition of matrix metalloproteinase expression and cellular invasion by NF-κB inhibitors of microbial origin. Biochim. Biophys. Acta Proteins Proteom. 2020; 1868(6): 140412. https://dx.doi.org/10.1016/j.bbapap.2020.140412
- Kou Y.B., Zhang S.Y., Zhao B.L., Ding R., Liu H., Li S. Knockdown of MMP11 inhibits proliferation and invasion of gastric cancer cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2013; 26(2): 361-70. https://dx.doi.org/10.1177/039463201302600209
- Goad J., Rajkovic A. Uterine fibroids at single-cell resolution: unveiling cellular heterogeneity to improve understanding of pathogenesis and guide future therapies. Am. J. Obstet. Gynecol. 2025; 232(4S): S124-34. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2024.08.037
- Wang Z., Guo X., Li X., Wang J., Zhang N., Amin B. et al. Cancer-associated fibroblast-derived MMP11 promotes tumor progression in pancreatic cancer. Cancer Sci. 2025; 116(3): 643-55. https://dx.doi.org/10.1111/cas.16418
Поступила 07.11.2025
Принята в печать 09.06.2026
Об авторах / Для корреспонденции
Кузнецова Мария Владимировна, к.б.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов Института репродуктивной генетики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации,117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, mkarja@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-3790-0427
Позднякова Наталья Владимировна, исполнитель по гражданско-правовому договору Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, к.б.н., с.н.с. лаборатории радионуклидных и лучевых технологий в экспериментальной онкологии, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России, 115230, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23, +7(977)767-99-90, natpo2002@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-5765-3016
Быкова Дарья Викторовна, исполнитель по гражданско-правовому договору Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, н.с. Центральной патологоанатомической лаборатории, Научноисследовательский институт морфологии человека им. академика А.П. Авцына ФГБНУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», 117418, Россия, Москва, ул. Цюрупы, д. 3, +7(916)594-89-06, dashasam@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5639-0835, dashasam@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-5639-0835
Карягина Виктория Евгеньевна, к.б.н., с.н.с. Института трансляционной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4,
vypryazhkina.viktoriya@mail.ru
Тоноян Нарине Марзпетуновна, к.м.н., врач, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Россия, Москва, ул. Ак. Опарина, д. 4, tonnar.13@bk.ru, SPIN РИНЦ: 8547-9399,
Scopus Author ID: 57213609878, https://orcid.org/0000-0002-1631-1829
Трубникова Елена Владимировна, д.б.н., исполнитель по гражданско-правовому договору Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Министерства здравоохранения Российской Федерации, д.б.н., доцент, главный н.с. НИЛ генетики,
Курский государственный университет, 305000, Россия, Курск, ул. Радищева, д. 33; в.н.с., Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, 119991, Россия, ГСП-1, Москва, ул. Губкина, д. 3, +7(910)311-18-86, tr_e@list.ru, https://orcid.org/0000-0001-5025-9406
Автор, ответственный за переписку: Мария Владимировна Кузнецова, mkarja@mail.ru
Также по теме
