Экспрессия компонентов SMAD-зависимого сигнального пути в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия при доброкачественных заболеваниях тела матки
Саркисян Р.М., Гаврилова Т.Ю., Асатурова А.В., Адамян Л.В.
Гиперпластические процессы эндометрия, включая полипы эндометрия и гиперплазию эндометрия, являются одними из наиболее распространенных патологий женской репродуктивной системы. Современные исследования патогенеза гиперпластических изменений акцентируют внимание на молекулярных механизмах, регулирующих клеточную пролиферацию и апоптоз. Среди ключевых сигнальных путей особую роль играет сигнальный путь трансформирующего фактора роста
(TGF-β), который регулирует процессы клеточного роста, дифференцировки и апоптоза через SMAD-зависимые и SMAD-независимые каскады.
Цель: Уточнение патогенетических аспектов развития гиперпластических процессов эндометрия в сочетании с доброкачественными поражениями тела матки (лейомиома тела матки и аденомиоз) с помощью изучения экспрессии компонентов SMAD-зависимого TGF-β сигнального пути.
Материалы и методы: Проведено комплексное обследование 90 пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия (1-я группа, n=15), полипом эндометрия (2-я группа, n=15), полипом эндометрия и миомой матки (3-я группа, n=15), полипом эндометрия и аденомиозом (4-я группа, n=15), гиперплазией эндометрия и миомой матки (5-я группа, n=15) и гиперплазией эндометрия и аденомиозом (6-я группа, n=15). Были оценены клинико-лабораторные, инструментальные данные, морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия до и после хирургического лечения.
Результаты: Выявлено, что экспрессия компонентов TGF-β сигнального пути значимо повышается при гиперпластических процессах эндометрия, особенно в сочетании с аденомиозом и лейомиомой матки. Также установлена корреляция между уровнями экспрессии компонентов пути и клинико-морфологическими характеристиками, что подтверждает важность TGF-β в патогенезе гиперпластических процессов.
Заключение: Исследование показало, что сигнальный путь TGF-β, особенно его SMAD-зависимый каскад, играет важную роль в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Эти данные подтверждают значимость компонентов TGF-β сигнального пути как потенциальных диагностических маркеров, а также подчеркивают необходимость дальнейших исследований для разработки эффективных таргетных подходов в лечении и профилактике рецидивов гиперпластических процессов эндометрия.
Вклад авторов: Адамян Л.В., Асатурова А.В., Саркисян Р.М. – концепция и дизайн исследования; Саркисян Р.М., Гаврилова Т.Ю., Асатурова А.В. – сбор и обработка материала; Саркисян Р.М., Асатурова А.В. – статистический анализ данных; Саркисян Р.М., Асатурова А.В., Гаврилова Т.Ю. – написание текста; Адамян Л.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований
ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу
у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Саркисян Р.М., Гаврилова Т.Ю., Асатурова А.В., Адамян Л.В. Экспрессия компонентов SMAD-зависимого сигнального пути в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия при доброкачественных заболеваниях тела матки.
Акушерство и гинекология. 2025; 3: 102-112
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2025.14
Ключевые слова
гиперплазия эндометрия
полип эндометрия
миома матки
аденомиоз
иммуногистохимическое исследование
репродуктивный возраст
компоненты сигнального пути трансформирующего фактора роста бета
TGF- β
Список литературы
- Адамян Л.В., ред. Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Клинические рекомендации по ведению больных. М.; 2015.
- Собивчак М.С., Протасова А.Э., Раскин Г.А., Кавун А.М. Клинико-морфологические особенности гиперпластических процессов эндометрия у пациенток разных возрастных групп. Онкогинекология. 2021; 4: 27-34.
- Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Асатурова А.В. Гиперплазия эндометрия: поиск оптимальных решений и стратегий. Акушерство и гинекология. 2021; 4: 23-31.
- Liu J., Liang Y., Ouyang J., Yang S. Analysis of risk factors and model establishment of recurrence after endometrial polypectomy. Ann. Palliat. Med. 2021; 10(11): 11628-34. https://dx.doi.org/10.21037/apm-21-2747.
- Ciscato A., Zare S.Y., Fadare O. The significance of recurrence in endometrial polyps: a clinicopathologic analysis. Hum. Pathol. 2020; 100: 38-44. https://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2020.03.005.
- Eritja N., Felip I., Dosil M.A., Vigezzi L., Mirantes C., Yeramian A. et al. A Smad3-PTEN regulatory loop controls proliferation and apoptotic responses to TGF-β in mouse endometrium. Cell. Death Differ. 2017; 24(8): 1443-58. https://dx.doi.org/10.1038/cdd.2017.73.
- Aashaq S., Batool A., Mir S.A., Beigh M.A., Andrabi K.I., Shah Z.A. TGF-β signaling: A recap of SMAD-independent and SMAD-dependent pathways. J. Cell Physiol. 2022; 237(1): 59-85. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.30529.
- Gold L.I., Saxena B., Mittal K.R., Marmor M., Goswami S., Nactigal L. et al. Increased expression of transforming growth factor beta isoforms and basic fibroblast growth factor in complex hyperplasia and adenocarcinoma of the endometrium: evidence for paracrine and autocrine action. Cancer Res. 1994; 54(9): 2347-58.
- Faraji A., Shamsadinimoghadam R., Jahromi M.A., Namazi N. TGF-β1 role in uterine leiomyoma and endometrial polyp: an insight to drug-based treatment instead of surgical techniques. Obstet. Gynecol. Sci. 2021; 64(1): 107-13. https://dx.doi.org/10.5468/ogs.20191.
- Ito I., Hanyu A., Wayama M., Goto N., Katsuno Y., Kawasaki S. et al. Estrogen inhibits transforming growth factor beta signaling by promoting Smad2/3 degradation. J. Biol. Chem. 2010; 285(19): 14747-55. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M109.093039.
- Wilson M.R., Reske J.J., Holladay J., Wilber G.E., Rhodes M., Koeman J. et al. ARID1A and PI3-kinase pathway mutations in the endometrium drive epithelial transdifferentiation and collective invasion. Nat. Commun. 2019; 10(1): 3554. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-019-11403-6.
- Pavlidou A., Vlahos N.F. Molecular alterations of PI3K/Akt/mTOR pathway: a therapeutic target in endometrial cancer. ScientificWorldJournal. 2014; 2014: 709736. https://dx.doi.org/10.1155/2014/709736.
- Кондриков Н.И., Силакова А.В. Гиперпластические изменения и предраковые состояния эндометрия: вопросы терминологии и классификации. Архив патологии. 2010; 1: 60-2.
- Mohamed M.Z., Baky M.A.E., Hassan O.A., Mohammed H.H., Abdel-Aziz A.M. PTEN/PI3K/VEGF signaling pathway involved in the protective effect of xanthine oxidase inhibitor febuxostat against endometrial hyperplasia in rats. Hum. Exp. Toxicol. 2020; 39(9): 1224-34. https://dx.doi.org/10.1177/0960327120914977
- Supriya A., Kiran A.V.V.V.R., Krishnamurthy P.T. Adipokine modulation in endometrial hyperplasia by polyunsaturated fatty acids. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2024; 15(3): 237-52. https://dx.doi.org/10.1177/0976500X241259578.
- Zhao J., Hu Y., Zhao Y., Chen D., Fang T., Ding M. Risk factors of endometrial cancer in patients with endometrial hyperplasia: implication for clinical treatments. BMC Womens Health. 2021; 21(1): 312. https://dx.doi.org/10.1186/s12905-021-01452-9.
- Cousins F.L., Filby C.E., Gargett C.E. Endometrial stem/progenitor cells-their role in endometrial repair and regeneration. Front. Reprod. Health. 2022; 3: 811537. https://dx.doi.org/10.3389/frph.2021.81153.
- Tempest N., Maclean A., Hapangama D.K. Endometrial stem cell markers: current concepts and unresolved questions. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(10): 3240. https://dx.doi.org/10.3390/ijms19103240.
- Gurung S., Ulrich D., Sturm M., Rosamilia A., Werkmeister J.A., Gargett C.E. Comparing the effect of TGF-β receptor inhibition on human perivascular mesenchymal stromal cells derived from endometrium, bone marrow and adipose tissues. J. Pers. Med. 2020; 10(4): 261. https://dx.doi.org/10.3390/jpm10040261.
- Lucciola R., Vrljicak P., Gurung S., Filby C., Darzi S., Muter J. et al. Impact of sustained transforming growth factor-β receptor inhibition on chromatin accessibility and gene expression in cultured human endometrial MSC. Front. Cell. Dev. Biol. 2020; 8: 567610. https://dx.doi.org/10.3389/fcell.2020.567610.
- Korkut A., Zaidi S., Kanchi R.S., Rao S., Gough N.R., Schultz A. et al.; Cancer Genome Atlas Research Network; Weinstein J.N., Mishra L., Akbani R. A pan-cancer analysis reveals high-frequency genetic alterations in mediators of signaling by the TGF-β superfamily. Cell. Syst. 2018; 7(4): 422-437.e7. https://dx.doi.org/10.1016/j.cels.2018.08.010.
- Akimoto Y., Fujii W., Naito K., Sugiura K. The effect of ACVR1B/TGFBR1/ACVR1C signaling inhibition on oocyte and granulosa cell development during in vitro growth culture. J. Reprod. Dev. 2023; 69(5): 270-8. https://dx.doi.org/10.1262/jrd.2023-041.
- Li Q., Agno J.E., Edson M.A., Nagaraja A.K., Nagashima T., Matzuk M.M. Transforming growth factor β receptor type 1 is essential for female reproductive tract integrity and function. PLoS Genet. 2011; 7(10): e1002320. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1002320.
- Soyal S.M., Mukherjee A., Lee K.Y., Li J., Li H., DeMayo F.J. et al. Cre-mediated recombination in cell lineages that express the progesterone receptor. Genesis. 2005; 41(2): 58-66. https://dx.doi.org/10.1002/gene.20098.
- Kriseman M., Monsivais D., Agno J., Masand R.P., Creighton C.J., Matzuk M.M. Uterine double-conditional inactivation of Smad2 and Smad3 in mice causes endometrial dysregulation, infertility, and uterine cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2019; 116(9): 3873-82. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1806862116.
- Inagaki N., Ung L., Otani T., Wilkinson D., Lopata A. Uterine cavity matrix metalloproteinases and cytokines in patients with leiomyoma, adenomyosis or endometrial polyp. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003; 111(2): 197-203. https://dx.doi.org/10.1016/s0301-2115(03)00244-6.
- Kishi Y., Shimada K., Fujii T., Uchiyama T., Yoshimoto C., Konishi N. et al. Phenotypic characterization of adenomyosis occurring at the inner and outer myometrium. PLoS One. 2017; 12(12): e0189522. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0189522.
- Jacobo A., Borges R.F., de Souza C.A.B., Genro V.K., Cunha-Filho J.S. Transforming growth factor beta-1 (TGF-β1) expression in patients with adenomyosis. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2024; 46: e-rbgo31. https://dx.doi.org/10.61622/rbgo/2024rbgo31.
- Liu F.S., Chen J.T., Hsieh Y.T., Ho E.S., Hung M.J., Lu C.H. et al. Loss of Smad4 protein expression occurs infrequently in endometrial carcinomas. Int. J. Gynecol. Pathol. 2003; 22(4): 347-52. https://dx.doi.org/10.1097/01.pgp.0000092131.88121.0a.
- Richards E.G., El-Nasharb S.A., Schoolmeester J.K., Hopkins M.R., Famuyide A.O., Daftary G.S. Adenomyosis is associated with diminished endometrial expression of bone morphogenetic proteins BMPR1B and SMAD4. Fertil. Steril. 2016; 106(3): e211. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.07.608.
- Salama S.A., Diaz-Arrastia C.R., Kilic G.S., Kamel M.W. 2-Methoxyestradiol causes functional repression of transforming growth factor β3 signaling by ameliorating Smad and non-Smad signaling pathways in immortalized uterine fibroid cells. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 178-84. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.04.002.
- Chegini N., Luo X., Ding L., Ripley D. The expression of Smads and transforming growth factor beta receptors in leiomyoma and myometrium and the effect of gonadotropin releasing hormone analogue therapy. Mol. Cell. Endocrinol. 2003; 209: 9-16. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2003.08.007.
- Dai J.L., Schutte M., Bansal R.K., Wilentz R.E., Sugar A.Y., Kern S.E. Transforming growth factor-beta responsiveness in DPC4/SMAD4-null cancer cells. Mol. Carcinog. 1999; 26(1): 37-43. https://dx.doi.org/10.1002/(sici)1098-2744(199909)26:1<37::aid-mc5>3.0.co;2-6.
- Hocevar B.A., Brown T.L., Howe P.H. TGF-beta induces fibronectin synthesis through a c-Jun N-terminal kinase-dependent, Smad4-independent pathway. EMBO J. 1999; 18(5): 1345-56. https://dx.doi.org/10.1093/emboj/18.5.1345.
- Matsuda T., Yamamoto T., Muraguchi A., Saatcioglu F. Cross-talk between transforming growth factor-beta and estrogen receptor signaling through Smad3. J. Biol. Chem. 2001; 276(46): 42908-14. https://dx.doi.org/10.1074/jbc.M105316200.
Поступила 27.01.2025
Принята в печать 26.02.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Саркисян Рита Мисаковна, аспирант, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4, ritamisakovna@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-4097-5537Гаврилова Татьяна Юрьевна, д.м.н., акушер-гинеколог, гинекологическое отделение, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4, t_gavrilova@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0001-7424-4292
Асатурова Александра Вячеславовна, д.м.н., заведующая 1-м патологоанатомическим отделением, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4, a.asaturova@gmail.com.,
https://orcid.org/0000-0001-8739-5209
Адамян Лейла Владимировна, академик РАН, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4; главный внештатный специалист по гинекологии Минздрава России; заведующая кафедрой репродуктивной медицины и хирургии факультета постдипломного образования, Российский университет медицины Минздрава России, adamyanleila@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-3253-4512
Автор, ответственный за переписку: Рита Мисаковна Саркисян, ritamisakovna@mail.ru
Также по теме
