Злокачественные опухоли яичников занимают значимое место в структуре онкогинекологических заболеваний. Рак яичников, в группе которого до 70% составляет серозный гистотип [1], занимает первое место по числу смертей среди заболеваний женских репродуктивных органов. В Российской Федерации смертность при раке яичников (стандартизованный показатель) составляет 4,89 на 100 000 женского населения, заболеваемость (стандартизованный показатель) – 11,02 на 100 000 женского населения [2, 3]. В 2019 г. почти у 60% злокачественное новообразование яичников было выявлено на распространенной стадии: у 38,3% – на III стадии, у 20,0% – на IV стадии. По разным данным, в структуре пациентов с диагностированным заболеванием от 3 до 14% составляют женщины репродуктивного возраста [2, 4–6]. Лишь 20,3% всех зарегистрированных случаев впервые выявленного рака яичников в 2019 г. подлежали радикальному лечению (37,4% – хирургическому, 62,5% – комбинированному или комплексному) [2], 25% всех случаев сопровождаются резистентностью к лечению препаратами платины, отмечается высокий риск рецидивирования и прогрессирования [7]. Летальность больных в течение года после установления диагноза достигает 19,4% [2].
Область иммунологии опухолевого роста и модификаторов биологических реакций прогрессивно развивается. В последнее время активные исследования ведутся в поиске маркеров, информативность, точность и доступность которых позволит внедрить их в качестве скринингового метода диагностики. Однако низкая иммуногенность большинства маркеров, гетерогенность гистологических типов рака яичников, физико-химические технические трудности выделения опухолевых антигенов – спектр проблем, решение которых является важным как для качественной диагностики, так и для своевременного надлежащего лечения злокачественных новообразований яичников. Точность диагностических методов существенно определяет своевременность и объем лечения. Ключевое значение отведено повышению чувствительности и специфичности клинических методов диагностики, а также разработке новых, в том числе, малоинвазивных тестов.
На сегодняшний день очевидна необходимость разработки новых, более точных методов диагностики, поскольку прогноз значительно более благоприятен при выявлении заболевания на ранней стадии [7]. Хорошо известно, что лечение I стадии рака яичников ассоциировано со значительно более благоприятными результатами (пятилетняя выживаемость выше 90%), чем лечение распространенного процесса (25%) [8].
В перечень стандартных предоперационных методов диагностики входят: определение онкомаркеров (CA-125 (cancer antigen 125), HE4 (human epididymis protein) и других), проведение ультразвукового исследования органов малого таза, расчет индексов ROMA (Risk of Malignancy Algorithm) и RMI (Risk of Malignancy Index) [3]. Однако определение СА-125 даже при расчете в составе комплексных шкал (табл. 1) не обладает достаточными показателями чувствительности и специфичности при ранних стадиях рака яичников. По данным нескольких исследований, одним из перспективных биомаркеров является аполипопротеин А1 – белок липопротеинов высокой плотности и хиломикронов, состоящий из 243 аминокислот. Несмотря на низкую специфичность (определяется повышенная концентрация у пациентов с различными злокачественными новообразованиями), данный белок может использоваться в составе многомерной диагностической панели, применимой к диагностике рака яичников, в состав которой могут быть включены такие биомаркеры, как СА-125 и HE4. На сегодняшний день при применении биоинформатических методов сложного анализа данных аполипопротеин А1 демонстрирует максимальное соотношение массы иона к его заряду (mass/charge ratio (m/z)). Кроме этого, аполипопротеин А1 входит в состав одобренных FDA комплексных тестов OVA1 и OVERA [9].
Отсутствие определенности на этапе формулирования клинического диагноза приводит к интраоперационным ошибкам: проведению операции в неадекватном объеме (удаление чрезмерного объема яичника у пациенток, ориентированных на реализацию репродуктивной функции, оставление опухолевой ткани, вскрытие и излитие содержимого кист в брюшную полость с риском диссеминации процесса), субъективизму в оценке морфологических препаратов и, как следствие, риску допущения ошибок при назначении дальнейшего лечения. Также неизвестна польза от скрининга, в процессе которого выявляются доброкачественные цистаденомы. В общей популяции женщин риск оперативного вмешательства составляет 5–10%, при этом большинство новообразований являются доброкачественными [10], а в ряде случаев хирургический диагноз существенно расходится с клиническим. По данным рандомизированного исследования 570 женщин, у которых был заподозрен рак яичников, лишь у 20 из них (3,5%) диагноз был подтвержден [3]. Таким образом необходимо усовершенствование диагностических методов, которое позволит избежать необоснованных оперативных вмешательств.
С другой стороны, в связи с отсутствием разработанных эффективных скринингово-диагностических программ заболевания яичника диагностируются на стадиях, лечение которых сопряжено с менее благоприятным прогнозом для продолжительности и качества жизни в целом; в связи с этим необходимы разработка и внедрение новых методов диагностики – переход на высокоточную молекулярную визуализацию [11].
По мере накопления исследований в сфере постгеномных технологий последние два десятилетия ознаменованы появлением нового раздела биомедицины – липидомики, изучающей липиды и молекулы, с которыми они взаимодействуют. Развитие злокачественной опухоли, в том числе рака яичников, сопровождается выраженными метаболическими изменениями, что обусловлено возрастающим энергетическим запросом активно пролиферирующей опухолевой ткани. Дисрегуляция на любом из этапов передачи ростового сигнала ведет к многочисленным клеточным изменениям: увеличению пролиферативной активности, адгезивных свойств клеток и экспрессии некоторых генов, а также изменению метаболизма липидов.
Роль дисрегуляции липидов в онкогенезе рака яичников
Липиды формируют мембраны, обеспечивают окружение гидрофобным белкам, выполняют транспортную функцию для липофильных веществ, принимают активное участие в энергетическом обмене, выступая в роли источника энергии, являются гормонами и вторичными мессенджерами. Онколипидомика является разделом метаболомики, предметом изучения которого являются специфические или неспецифические сдвиги в механизмах модификации липидного состава жидкостей и тканей при онкологическом процессе [12–14]. По данным опубликованных исследований, дисрегуляция метаболизма липидов наблюдается при различных видах онкологических заболеваний: мочевого пузыря, молочной железы, пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, щитовидной железы, легких, почек, предстательной железы и при колоректальном раке [15].
Известно, что канцерогенез, метастатический потенциал опухоли, а также ее чувствительность к терапии во многом определяются изменением метаболической активности опухолевых клеток и их микроокружения [1, 16]. Наибольшее количество исследований посвящено таким классам липидов, как фосфатидилхолины (ФХ) и сфингомиелины, поскольку данные липиды превалируют в клетках [15]. Интерпретация полученных данных возможна благодаря унифицированной классификации липидов, доступной в базах данных Lipid Maps и Human Metabolome Database [17].
Ряд липидов обладает опухоль-инициирующей активностью, в связи с чем был введен термин «онколипид» [16]. Было показано, что высокое содержание разнообразных онколипидов в микроокружении опухоли отображает их способность инициировать и поддерживать процессы инвазии [13, 16].
Наиболее изученными липидами в онкогенезе рака яичников являются фосфо- и сфинголипиды (церамиды, сфингомиелины и др.). Мембранно-липидный класс сфинголипидов включает несколько биоактивных малых молекул, которые участвуют в контроле воспаления, пролиферации и миграции клеток [18]. В этом аспекте интересно отметить значимую роль липидов для опухолевого роста как в качестве мощных индукторов, так и модуляторов воспаления, способствующих неоангиогенезу.
Сфинголипиды, в частности церамиды, благодаря способности запускать апоптоз и модулировать рост, обладают как про-, так и антиканцерогенной активностью [19, 20]. Например, следует отметить роль церамидов в индукции первичной локальной ишемии в основе опухолевой трансформации прогениторных клеток, в конечном итоге приводящей к формированию первичных опухолевых очагов. Для других сфинголипидов, сфингозин-1-фосфатов, характерна противоположная способность, направленная на активацию путей «выживания» клетки [19]. В целом биоактивные метаболиты сфинголипидов являются важными вторичными мессенджерами в опухолевом процессе [7].
Имеются данные о вкладе нарушения метаболизма липидов в процесс метастазирования [21, 22].
Известно, что при гидролизе триацилглицеридов (ТАГ) в адипоцитах сальника образуются свободные жирные кислоты, обеспечивающие возрастающий энергетический запрос при метастазировании рака яичников [15].
Изменения липидного состава являются патогенетическим результатом ускоренного клеточного деления [23], нарушения активации инозитол-3-фосфатного пути, а также более интенсивного β-окисления жирных кислот. Выработка свободных жирных кислот, опосредованная фосфолипазой, и последующее β-окисление способствуют осуществлению биологических процессов неопластических клеток, несмотря на блокирование PI3K-AKT-mTOR-сигнального пути [21].
M.A. Cuello et al. выдвинули гипотезу, что выявление у пациентов с раком яичников кластеров, отвечающих за экспрессию генов, ассоциированных с нарушением жирового обмена, сопровождается сокращением времени до прогрессирования [24]. Одним из ключевых факторов в процессе опухолевой прогрессии рака яичников является воздействие лизофосфатидной кислоты (ЛФК). ЛФК образуется в процессе аутокринного гидролиза лизофосфатидилхолина (ЛФХ) мембраносвязанным ферментом аутотаксином, а затем подвергается деградации под действием внеклеточных фосфатаз [13]. Обмен сигналами между липидами опосредован рецепторами, связанными с протеином G [16]. Данные рецепторы активируются различными химическими лигандами, в том числе лизофосфолипидами, а затем передают сигналы через ряд поверхностных клеточных рецепторов в клетку [15]. ЛФК передает сигналы через ряд рецепторов, в том числе через рецепторы, связанные с G-белком; было отмечено, что в клетках рака яичников плотность данных рецепторов повышена, особенно 4-го и 7-го типов. Описанное воздействие запускает каскад внутриклеточных изменений (активацию протеинкиназ (MAPKs – mitogen-activated protein kinases), Ras-белков, малой ГТФ-азы (семейство генов Ras homolog, член A) и фосфатидил-инозитол 3-киназы (phosphatidyl inositol 3-kinase (PtdIns3K)) [13], что приводит к прогрессированию заболевания [16].
Экспозиция ЛФК в клетках рака яичников подавляет процессы окислительного фосфорилирования (аналогично изменениям в клетках в условиях гипоксии) и стимулирует гликолиз [16]. U. Ray et al. провели профилирование транскриптома клеток рака яичников (линии SKOV-3, PA-1 и OAW-42) после воздействия ЛФК в определенных условиях, в результате чего ими были получены данные об изменении регуляции ряда генов, и, кроме того, был установлен ряд тенденций, характерных для метаболизма клеток рака яичников, а именно: повышение содержания лактата и снижение потребления кислорода вследствие адаптивного ослабления окислительного фосфорилирования в митохондриях, снижение экспрессии мембранных белков Е-кадгерина и клаудина-7, реорганизация актина. Полученные результаты демонстрируют механизмы развития высокой инвазивной способности клеток рака яичников вследствие генетически-опосредованных изменений, в том числе утраты межклеточных контактов. Таким образом, ЛФК-индуцированные изменения обусловлены онкогенным медиатором с прометастатическим действием фактора транскрипции ETS-1, активацией инозитол-3-фосфатного пути – киназного сигнального пути и матриксных металлопротеиназ [16].
Кроме того, было показано, что в процессе метастазирования рака яичников в сальник и брюшину ЛФК является одним из хемоаттрактантов (помимо цитокинов и факторов роста) [13]. Главным источником ЛФК плазмы крови являются ЛФХ тромбоцитов [25]. Паранеопластический тромбоцитоз является причиной и следствием активации ЛФК в связи с тромбопоэтической активностью данного липида, с одной стороны, и в связи с повышением его концентрации в условиях интенсивного тромбопоэза – с другой [13]. Кроме того, в исследовании K. Hiramatsu et al. было показано, что повышенная экспрессия белковых рецепторов цитоплазматической мембраны к ЛФХ наблюдается чаще при метастатическом поражении сальника и лимфатических узлов и ассоциирована с менее благоприятным прогнозом (снижение общей выживаемости на 41,6 месяцев) [26].
При поиске липидных биомаркеров опухолевого микроокружения рака яичников, помимо ЛФК, в ряде исследований также показана роль гидроксибутирата [27], сфингозин-1-фосфата [13], церамидов (особенно d18:1/18:0, d18:0/20:0, d18:1/24:1, d20:1/24:1) и ТАГ (особенно 18:1/18:1/20:4, 18:1/18:1/22:6) [27, 28]. В исследовании M. Hilvo et al. было установлено повышение уровня гидроксибутирата в сыворотке крови пациентов с раком яичников высокой степени злокачественности, а также предположено прогностическое значение данного потенциального маркера [27, 29]. Было отмечено, что при наличии метастазов повышаются уровни специфических церамидов и ТАГ [27].
Возможно предположить взаимосвязь между изменением липидного профиля и лимфогенным метастазированием [26]. Сведения по данному вопросу в доступной литературе ограничены. Однако, согласно результатам исследований F. Ghahremanfard et al., липидный состав (ТАГ, холестерол, липопротеины низкой плотности, липопротеины высокой плотности) не отображает степень поражения лимфатических узлов при раке яичников [30].
Изменения концентрации липидов были зарегистрированы в сыворотке крови, в плазме, в моче, а также в опухолевой ткани и культурах клеток [16]. Все данные относительно роли липидов в опухолевом процессе получены при исследовании как биологических жидкостей [31], так и тканей [27, 32]. Наиболее часто в качестве объекта исследования использовалась кровь. Жидкостная биопсия обеспечивает определение циркулирующих опухолевых клеток, их ДНК, микроРНК и экзосом, циркулирующих в крови. Значительно меньшее число исследований посвящено анализу перитонеальной жидкости, мочи, слюны и менструального отделяемого. Биологические жидкости содержат опухолевые стромальные клетки (опухоль-ассоциированные макрофаги и фибробласты, регуляторные Т-клетки и супрессорные клетки костного мозга, клетки эндотелия и мезотелия, адипоциты, перициты), компоненты внеклеточного матрикса, а также перечень факторов и молекул, включая провоспалительные цитокины, хемокины, матриксные металлопротеиназы, интегрины и биоактивные факторы липидов.
D.A. Gaulet et al. при масс-спектрометрическом исследовании сыворотки крови 46 пациентов с ранними стадиями эпителиального рака яичников (I–II) выявили 255 метаболитов, отличимых от группы контроля («здоровые добровольцы») [33]. Включение в прогностические модели лизофосфолипидов (лизофосфатидилэтаноламина и лизофосфатидилинозитола), мембранного липида фосфатидилинозитола и других липидов и жирных кислот (n=16) позволило дифференцировать группу контроля и ранние стадии заболевания.
При сравнении профиля липидов при злокачественных и доброкачественных серозных опухолях яичников M.F. Buas et al. отметили изменение содержания липидов в плазме крови [34], а M. Hilvo et al. [27], E.I. Braicu et al. [29] отметили изменение липидного профиля сыворотки крови. В исследовании Y. Hou et al. проведено профилирование плазмы крови пациентов с эпителиальным раком яичников (n=139); группу контроля составили пациенты с доброкачественными образованиями яичников (n=38) и миомой матки (n=38) [35]. Критериями исключения были заболевания печени, почек, новообразования и пролиферативные процессы любой локализации, прием медикаментов. При муцинозном, эндометриоидном и светлоклеточных гистотипах отмечается повышение глицерофосфолипидов (PC (36:4), LysoPC (18:2) и PE (P-40:5)) по сравнению с серозным гистотипом. Кроме того, авторами была показана возможность повышения точности анализа маркера СА-125 при дополнении к данному исследованию анализа панели из пяти липидов (PC (P-38:4), PC (35:5), PC (34:3), SM (d18:1/17:0) и SM (d18:0/16:1)) до 87,91% (по сравнению с исходным 80,47%). Особенную значимость имеет определение липидов при ранних стадиях (повышение СА-125 не отмечено у 58,33% пациентов с I стадией заболевания).
В исследовании E.I. Braicu et al. также было установлено статистически значимое повышение чувствительности и специфичности при применении комбинации диагностических методов: авторы определяли уровень СА-125 и концентрацию липидов [29]. Аналогичные данные получены в исследованиях R.G. Niemi et al. – было показано повышение диагностической точности при сочетании липидов и маркера СА-125 для выявления I–II стадии рака яичников [28]. Авторы также предложили наиболее информативные комбинации липидов (церамиды, ЛФХ) и CA-125.
Следует отметить, что большинство исследований выполнено на биологическом материале женщин менопаузального возраста, и лишь некоторые посвящены группе пременопаузы [29]. Отмечено, что изменения ряда липидов (например, церамидов) у постменопаузальных пациенток более выражены [28].
Снижение концентрации липидов может быть ассоциировано со снижением липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина A1 [29]. Однако данный механизм не объяснят повышение ряда других липидов. Согласно гипотезе, выдвинутой P. Knapp et al., повышенное содержание церамидов обусловлено высокой агрессивностью отдельных опухолей [36]. Кроме того, в исследовании С. Ke et al. было показано повышение содержания в плазме крови на ранних стадиях ЛФХ и лизофосфатидилэтаноламинов [31] и истощение их пула при метастазировании, что предположительно может быть связано с повышением потребности в данных субстратах для построения и поддержания целостности мембран и обеспечения метаболической активности клеток [37].
При раке яичников повышается концентрация лизофосфолипидов и сфинголипид-1-фосфата [38]. Были получены данные, согласно которым повышение концентрации липидов наблюдается в 39% случаев, снижение – в 4%, изменения концентрации не наблюдается в 57% случаев [39]. Снижение концентрации ряда липидов может быть связано с повышением интенсивности окисления жирных кислот, что также обусловливает повышение содержания кетоновых тел и ацил-карнитинов, а повышение – с синтезом de novo жирных кислот для мембран быстро пролиферирующих клеток [28].
В исследованиях C. Wefers [40], Y. Xu et al. [41] получены данные о повышении концентрации ЛФК в асцитической жидкости (или перитонеальных смывах) пациентов со злокачественными новообразованиями яичников по сравнению с пациентами без данного диагноза. Асцитическая жидкость является динамически меняющейся субстанцией, отображающей опухолево-стромальное взаимодействие и аутокринно/паракринные механизмы. Помимо опухолевых и стромальных клеток, асцитическая жидкость при раке яичников содержит цитокины, хемокины, матриксные металлопротеиназы, интегрины и другие секретируемые молекулы, включая биоактивные липиды [13].
Проведенный анализ позволил обобщить данные исследований об изменении содержания субстратов в биологических жидкостях при перечисленных заболеваниях яичников и состояниях (табл. 2).
Интраоперационная диагностика и верификация диагноза
В ряде исследований были построены прогностические модели, чувствительность и специфичность которых превышала 90% [11]. Совершенствование методов интраоперационной верификации является перспективным и важным направлением в дифференциальной диагностике новообразований яичников. На сегодняшний день изучается информативность гистологического и цитологического методов исследования. Согласно ряду исследований, риск расхождения интраоперационного и послеоперационного заключений минимален при доброкачественных и злокачественных опухолях яичников (точность 94 и 99% соответственно), в то время как при пограничных опухолях наблюдается высокий процент неточных выводов, причем при цитологическом исследовании отпечатков он выше, чем при исследовании замороженных образцов (точность при использовании методов 16,6% и 66,6% соответственно). В целом при всех видах опухолей точность цитологической диагностики уступает методу замороженных образцов [42]. Согласно данным Кохрейновского обзора, включившего 38 исследований (11 181 пациент), метод интраоперационного исследования образцов является более быстрым, но менее прецизионным, по сравнению с исследованием парафиновых срезов, однако, его совершенствование, безусловно, приблизит специалистов к достижению эталонного сценария «одна обоснованная операция» в будущем. Папиллярные цистаденомы с эвертирующим ростом сосочков могут сопровождаться асцитом, наличием диссеминатов на брюшине, что приводит к сложностям интерпретации интраоперационной картины и обусловливает актуальность привлечения дополнительных методов интраоперационной диагностики. Ряд заключений о выявлении пограничной опухоли впоследствии пересматривался в пользу инвазивного рака яичников, – данный диссонанс продиктовал требование авторов клинических рекомендаций к выполнению хирургического стадирования при получении заключения о наличии промежуточной опухоли для исключения ложноположительного результата и для надлежащего ведения пациента в дальнейшем. Таким образом, необходимо усовершенствование интраоперационной диагностики, что потенциально может быть перспективным для органосбережения у женщин репродуктивного возраста без риска снижения диагностической точности и радикализма. Масс-спектрометрия демонстрирует высокую информативность, однако требуется дальнейшее изучение данного метода и его стандартизация для последующего потенциального внедрения для верификации рака яичников на основании интраоперационного анализа профиля биологической жидкости и/или образца ткани [43, 44].
Мониторинг проводимого лечения
Липидный профиль обладает потенциалом стать дополнением к уже существующим прогностическим моделям X.H. Liu et al. [45], A.E.W. Hendrickson et al. [46] и других. Изменение ряда физических свойств опухолевой клетки (плотности, текучести и функционирования мембран), обусловленное нарушениями процессов быстрой или пролонгированной модификации жирнокислотного состава различных мембранных липидов, приводит к нарушению ответа на проводимую химиотерапию [12].
Было показано, что повышенная экспрессия церамид-киназ коррелирует с ранним рецидивированием эстроген-негативного рака молочной железы [47]. Несмотря на то, что эпителиальный рак яичников является платино- и таксаночувствительной опухолью, встречается также феномен химиорезистентности, который приводит к рецидивированию. Масс-спектрометрический анализ липидома плазмы крови позволяет выявить изменения, характерные, как для заболевания до начала специального лечения, так и после него, то есть в процессе мониторинга эффективности проводимого лечения. Контроль над процессом лечения заключается в мониторинге липидного состава плазмы крови, который возвращается к нормальному состоянию в случае реконвалесценции, либо продолжает изменяться в результате неэффективности проводимой терапии и дальнейшего развития заболевания. В частности, было показано, что концентрация отдельных классов фосфолипидов четко коррелирует со степенью развития колоректального рака [48, 49]. Такая же ситуация наблюдалась и в случае рака почки, а именно было установлено, что уровень снижения ЛФХ крови пропорционален степени развития заболевания [50]. В работах E.J. Sherubin et al. и L. Wang et al. была показана взаимосвязь между снижением уровня общей фракции липидов, триглицеридов, липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности и тяжестью рака ротовой полости [51]. В исследовании N. Vinayavekhin et al. было показано, что после овариэктомии повышается содержание церамидов и фосфолипидов в связи с дефицитом эстрогенов, в то время как концентрация триглицеридов снижается [52].
В исследовании J. Li et al. было показано, что снижение концентрации ТАГ, ЛФК, ЛФХ, фосфатидилинозитолов, лизофосфатидилглицерола, плазменилхолина и плазменилэтаноламина в плазме крови пациентов с эпителиальным раком яичников связано с более высоким риском раннего, в том числе платинорезистентного, рецидива заболевания [7]. В связи с установленной предикторной ценностью, липидный профиль может быть использован уже на предоперационном этапе, а также для мониторинга эффективности в составе многофакторной прогностической модели лечения пациентов с раком яичников.
Преимущества, ограничения и перспективы анализа изменения липидома
Полученные данные свидетельствуют также о специфичности сдвигов в отмеченных процессах для отдельных форм неоплазий, в зависимости от типа исследуемых жирных кислот. При раке яичников отмечается преимущественное (70–80%) накопление метки во фракции моноацилглицеринов плазматической мембраны мононуклеарных клеток на фоне многократного понижения уровней 1,2-диацилглицеринов, содержащих олеиновую кислоту и ТАГ. Эти данные указывают на возможное блокирование механизмов межфракционного перераспределения олеиновых кислот при исследованных двух формах неоплазий, вследствие подавления активности моноацилглицеринов-ацилтрансферазы, инициирующей последующие реакции поэтапного ацилирования нейтральных липидов в мононуклеарных клетках. Характерно, что отмеченная закономерность нарушений в процессах пролонгированной олеинокислой модификации нейтральных липидов не была обнаружена при различных гемобластозах, исследованных ранее в идентичных условиях эксперимента [12]. Обобщая представленные выше и полученные ранее экспериментальные данные, можно заключить о значимости роли липидов в патогенезе различных форм онкологических заболеваний, как быстрых, так и относительно пролонгированных процессов модификации жирнокислотного состава фосфолипидов и нейтральных липидов клеточных мембран мононуклеарных клеток.
Как было изложено выше, выраженность изменений липидного состава коррелирует со стадией и степенью распространения заболевания [28].
Изменения липидного состава более выражены при злокачественных опухолях яичников, чем при пограничных [27], что было показано в том числе в исследовании C. Denkert et al., выполненном с помощью газовой хроматографии/времяпролетной масс-спектрометрии, однако выборка составила всего 9 образцов [23]. Их митотическая активность повышается, однако склонность к стромальной инвазии отсутствует [53]. Данные опухоли чаще встречаются у молодых женщин, сопровождаются более благоприятным прогнозом (10-летняя выживаемость более 90%) в первую очередь благодаря низкому риску рецидивирования. В связи с вышеописанным, у пациентов возможно проведение хирургического лечения в органосберегающем объеме [53].
По данным R.J. Niemi et al., при межгрупповом сравнении сыворотки/плазмы крови пациентов с серозным, муцинозным и эндометриоидным раком яичников значимых различий состава получено не было, в связи с чем авторы утверждают, что изменения липидного профиля не зависят от гистологического типа рака яичников, однако отмечают, что диагностическая ценность определения липидного профиля при муцинозном раке яичников приобретает дополнительную ценность с учетом низкой чувствительности и специфичности определения маркера СА-125 для данного гистологического типа [28].
Было показано, что изменение метаболизма липидов характерно для целого перечня заболеваний. Например, изменения содержания церамидов (d18:1/18:0 и d18:0/18:0) и повышение концентрации кетоновых тел [27] характерны не только для рака яичников, но и для сахарного диабета 2 типа, что указывает на метаболическое сходство двух патологических процессов [28].
По данным исследования Y. Guo et al., значимые изменения обмена липидов могут быть получены при ранних (фосфолипиды, 36:2) и поздних (сфингомиелины (34:1), фосфолипиды (34:2, 34:1), ФХ (36:4, 36:3, 36:2) стадиях рака легкого; однако, данные различались в зависимости от гендерной принадлежности, а также при колоректальном раке (сфингомиелины (34:1), ФХ (34:2, 34:1, 36:3, 36:2), раке желудка (сфингомиелины (34:1), ФХ (34:2, 34:1, 36:4, 36:3, 36:2, причем ФХ (36:4, 36:3, 36:2) были повышены у мужчин с ранней стадией заболевания, а ФХ (34:2) у женщин при прогрессирующей стадии рака желудка), раке поджелудочной железы: при поздней стадии у мужчин отмечено повышение ФХ (34:1) и снижение (36:4), у женщин – снижение ряда липидов (сфингомиелины (34:1), ФХ (34:2, 36:4, 36:3, 36:2) [14].
Липидные составы здорового человека и пациента с онкологическим заболеванием отличаются [30]. Однако на липидный состав также оказывают влияние такие факторы как особенности питания (и индекс массы тела), циркадианный ритм, гормональный профиль, особенности консервации плазмы и ее дальнейшей обработки. Все вышеперечисленное побуждает к разработке единого протокола для учета перечисленных различий в процессе каждого исследования [15, 21].
Поскольку выше были описаны механизмы онколипид-опосредованной агрессивности рака яичников, в том числе вследствие индукции ETS-1, предполагается перспективная возможность воздействия на данные звенья канцерогенеза при формировании стратегии персонифицированной терапии, в том числе прицельное воздействие на сигнальные пути и применение моноклональных антител в будущем [1, 16, 20, 26].
Заключение
Представленный обзор литературы обобщает данные о вовлечении липидов в процесс инициации и прогрессирования серозного рака яичников, о диагностическом и прогностическом значении выявления изменений липидома при помощи масс-спектрометрии, о взаимосвязи изменений с агрессивностью заболевания и его чувствительностью к химиотерапии, а также демонстрирует возможности выявления заболевания на ранних стадиях.
Таким образом, определение изменений липидного профиля на различных стадиях заболевания современными методами может повысить чувствительность и специфичность применяемых стандартных методов диагностики в клинической практике и усовершенствовать ведение пациентов со злокачественными новообразованиями яичников.
