Проблеме изучения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин менопаузального периода посвящено немало работ, что обусловлено высокой заболеваемостью и смертностью женщин от ССЗ в этом возрастном периоде [1, 2]. Вместе с тем гормональные изменения у женщин начинаются достаточно рано, еще за несколько лет до угасания функции яичников и наступления менопаузы, что приводит к широкому спектру метаболических и сосудистых изменений, существенно увеличивающих сердечно-сосудистый риск [3].
Несмотря на значительную вариабельность проявлений климактерического синдрома (КС), большинство женщин менопаузального периода отмечают появление вазомоторных симптомов; при этом только четверть из них обращаются к специалистам за медицинской помощью [4, 5], хотя именно этот период времени наиболее оптимален для принятия превентивных мер по снижению сердечно-сосудистого риска [3, 6].
Вазомоторные симптомы – наиболее типичные и яркие проявления КС, связаны не только с ухудшением качества жизни. Проведенные недавние исследования указывают на возможность повышения сердечно-сосудистого риска у женщин при наличии тяжелых вазомоторных симптомов [7–9].
В некоторых исследованиях была отмечена взаимосвязь между тяжестью вазомоторных проявлений КС и повышением риска развития метаболического синдрома [10].
Вместе с тем в других исследованиях не было выявлено взаимосвязи вазомоторных симптомов с повышением кардиоваскулярного риска [11, 12].
Немногочисленность и противоречивость результатов исследований [13, 14], касающихся взаимосвязи между тяжестью КС и риском развития ССЗ, способствовали проведению данного исследования.
Целью настоящего исследования было изучение характера и выраженности изменений функциональной активности эндотелия и метаболических нарушений (выраженности висцерального ожирения и инсулинорезистентности, липидных нарушений) у женщин климактерического периода в зависимости от тяжести КС.
Материалы и методы
Проведено одномоментное открытое нерандомизированное сравнительное исследование, в которое были включены 384 женщины в возрасте 51,1 (48,0;56,0) года с клиническими проявлениями КС. На основании универсальных критериев старения репродуктивной системы женщин STRAW+10 включенные в исследование пациентки были разделены на две группы: в 1-ю группу вошли 168 женщин, отнесенных к позднему периоду менопаузального перехода, во 2-ю группу – 216 женщин в раннем постменопаузальном периоде [15].
Критериями исключения из исследования явились: клинически манифестные проявления атеросклероза, включавшие в себя развитие острых сердечно-сосудистых событий в настоящее время и в прошлом, хронические формы ишемической болезни сердца, сахарный диабет, артериальная гипертензия в репродуктивном периоде, преждевременная, ранняя менопауза и гистеровариэктомия, заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции, другие тяжелые соматические заболевания.
Исследование проводилось в соответствии с основными положениями Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России (протокол № 2 от 04.10.2016 г.). Все женщины, включенные в исследование, имели подписанное информированное согласие на участие в проводимом исследовании.
Исходно всем женщинам проводилось определение основных биохимических показателей крови, в том числе исследование показателей липидного обмена.
Для оценки степени тяжести и выраженности вазомоторных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных проявлений КС проводилась оценка модифицированного менопаузального индекса (ММИ) Kupperman в модификации Е.В. Уваровой.
Для нейровегетативных нарушений значение суммы баллов менее 10 рассматривалось как отсутствие вазомоторных проявлений КС; слабая степень выраженности нейровегетативных симптомов диагностировалась при 10–20 баллах; средняя – при сумме от 21 до 30 баллов и тяжелая степень – при сумме свыше 30 баллов. Обменно-эндокринные и психоэмоциональные нарушения оценивались одинаковым образом: при нуле баллов нарушения отсутствовали, при сумме в пределах 1–7 баллов диагностировалась слабая степень; при сумме 8–14 баллов – средняя степень нарушений, и тяжелая форма проявлений КС диагностировалась при сумме свыше 14 баллов [16].
Оценивались антропометрические показатели – индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ), коэффициент ОТ/ОБ.
Всем женщинам определяли уровень глюкозы в плазме крови натощак, уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в плазме крови методом иммуноферментного анализа. Рассчитывали индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) по формуле:
HOMA-IR = ИРИ натощак (мкЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5.
На основании полученных значений ИРИ и НОМА-IR судили о наличии синдрома инсулинорезистентности (ИР), который диагностировался при значениях ИРИ≥12 мкЕД/мл, индексе НОМА >2,77 у.е.
Функциональное состояние сосудистого эндотелия исследовалось неинвазивным способом – проводилось дуплексное исследование с оценкой потокзависимой вазодилатации (ПЗВД) плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией на аппарате MEDISON EKO 7. Об отсутствии нарушений вазорегулирующей функции эндотелия свидетельствовало увеличение диаметра плечевой артерии на 10% и более от исходного уровня.
Лабораторные биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции (ЭД) исследовались в плазме крови, взятой утром натощак, методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов ELISA (США) согласно инструкции. Определяли содержание: эндотелина-1 (ЭТ-1), метаболитов оксида азота (нитритов, NO2 и нитратов, NO3) и количественный уровень суммарного содержания стабильных метаболитов оксида азота (NOx), уровень антигена фактора фон Виллебранда (vWF:Ag) и асимметричного диметиларгинина (ADMA).
Статистический анализ
Статистическую обработку полученных данных исследования производили с помощью пакета компьютерных прикладных программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США).
Нормальность распределений признаков оценивалась при помощи W-критерия Шапиро–Уилка. Описание данных представлено в случае нормального распределения признаков вариационного ряда в формате средней арифметической и стандартного отклонения M (SD), в случае распределения признаков, отличного от нормального, – в формате медианы (Ме) и интерквартильного размаха – Ме (Q1;Q3). Качественные показатели представлялись в виде абсолютных и относительных величинах (процент от общего числа наблюдений).
Для сравнения средних значений показателей в двух независимых выборках в случае нормального распределения признаков в каждой из выборок использовался параметрический t-критерий Стьюдента. В случае отличного от нормального распределения признаков применялся непараметрический U-критерий Манна–Уитни для двух независимых выборок. Для перекрестного сравнения трех независимых групп использовался ранговый критерий Краскела–Уоллиса с использованием поправки Бонферрони. Анализ различий по качественным признакам оценивался с использованием критерия Пирсона χ2.
Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (r) применялся для выявления и оценки тесноты связи между изучаемыми признаками. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В таблице 1 представлены основные клинико-демографические характеристики включенных в исследование женщин.
У женщин 2-й группы в сравнении с женщинами 1-й группы выявлено нарастание встречаемости и выраженности кардиоваскулярных факторов риска, нарушений липидного обмена. Наиболее типичными изменениями у женщин климактерического периода были быстрое прибавление в весе с висцеральным распределением жировой ткани, более выраженное у женщин в периоде постменопаузы.
Выраженность КС у постменопаузальных женщин была большей по сравнению с женщинами в периоде менопаузального перехода (рисунок).
В структуре жалоб женщин в пременопаузе чаще встречались психоэмоциональные нарушения; у постменопаузальных женщин преобладали нейровегетативные вазомоторные симптомы. Жалобы нейроэндокринного характера встречались в основном у женщин в постменопаузальном периоде.
Оценивали степень выраженности ЭД у обследованных женщин в зависимости от степени тяжести климактерических нарушений. В зависимости от выраженности проявлений КС нами были сформированы две группы женщин: с умеренными и тяжелыми проявлениями КС (1-а группа, n=115) и легким течением КС (1-б группа, n=269).
ММИ Kupperman в модификации Е.В. Уваровой у женщин обследованных групп составил 38,0 (6,5) и 24,4 (4,6) балла соответственно (р<0,0001).
У женщин 1-а группы выявлены значимо более выраженные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия (показатель ПЗВД плечевой артерии составил 10,1 (5,2)% и 12,2 (6,5)% для женщин 1-а и 1-б групп соответственно, р<0,01) и отмечены более низкие уровни метаболитов оксида азота по сравнению с женщинами 1-б группы (табл. 2). Уровни других маркеров ЭД – ЭТ-1, vWF:Ag и ADMA у женщин обследованных групп значимо не отличались.
В проведенном исследовании установлена взаимосвязь между тяжестью вазомоторных проявлений КС и изменением вазорегулирующей функции эндотелия плечевой артерии (r=-0,25; р=0,03).
Для оценки тяжести климактерических нарушений в зависимости от выраженности нарушений жирового обмена были сформированы три группы женщин: женщины с нормальной массой тела, избыточной массой тела и ожирением (табл. 3).
Выраженность и характер ожирения у женщин обследованных групп значимо отличались.
У 78/168 (46,4%) женщин в периоде менопаузального перехода отмечалась нормальная масса тела. У женщин в постменопаузальном периоде чаще встречались избыточная масса тела (у 114/216 (52,8%) женщин) и ожирение (у 100/216 (46,3%) женщин).
Несмотря на то что при попарном сравнении у женщин обследованных групп не было выявлено значимых отличий в выраженности климактерических нарушений (с учетом поправки Бонферрони уровень значимости отличий при р<0,017), отмечалась отчетливая тенденция нарастания выраженности вазомоторных и обменно-эндокринных нарушений с увеличением массы тела. У большинства женщин с нормальной массой тела отмечались легкие проявления КС (у 99/127 (78%) женщин); тяжелых проявлений КС в этой группе женщин выявлено не было.
У 98/145 (67,6%) женщин с избыточной массой тела отмечалось легкое течение КС (реже, чем у женщин с нормальной массой тела, χ2=3,63; p=0,056), среднетяжелое течение КС встречалось в этой группе у 31/145 (21,4%) женщины, тяжелое течение КС отмечено у 16/145 (11%) женщин (χ2=14,8, p<0,001).
Наиболее тяжелые проявления КС отмечены в группе женщин с ожирением. В этой группе женщин легкое течение КС отмечено у 52/112 (46,4%) женщин, чаще встречалось среднетяжелое и тяжелое течение КС – у 40/112 (35,7%) и 20/112 (17,9%) женщин соответственно, что значимо чаще по сравнению с женщинами, имевшими избыточную массу тела (χ2=2,46; p=0,081).
Выявлены взаимосвязи между показателем ИМТ и вазомоторными нарушениями (r=0,41; p<0,0001), обменно-эндокринными расстройствами (r=0,42; p<0,0001), тяжестью КС (r=0,38; p<0,0001). Схожие взаимосвязи отмечены между выраженностью абдоминального ожирения, вазомоторными (r=0,32; p=0,006) и обменно-эндокринными проявлениями КС (r=0,38; p<0,0001), тяжестью КС (r=0,31; p=0,008).
Для изучения взаимосвязи тяжести КС и выраженности ИР были сформированы две группы женщин: в 2-а группу вошли женщины без ИР, 2-б группу составили женщины, имевшие ИР. Критерии диагностики ИР были представлены выше.
У 60/168 (35,7%) женщин в периоде менопаузального перехода и 147/216 (68%) женщин в периоде раннего постменопаузального периода выявлялась ИР (χ2=39,7; р<0,0001).
Возраст женщин 2-а и 2-б групп значимо отличался – 49 (46;55) и 52 (49;56) года соответственно (р=0,02). У женщин с ИР значимо чаще выявлялся абдоминальный характер ожирения: при сравнимом показателе ИМТ у женщин обследованных групп (26,0 (24,2;30,8) кг/м2 и 28,1 (25,7;31,2) кг/м2 у женщин 2-а и 2-б группы соответственно; р=0,392), у пациенток 2-б группы по сравнению с женщинами 2-а группы выявлены более высокие величины ОТ – 92 (85;104) и 85 (82;95) см (р=0,054) и отношение ОТ/ОБ – 92 (85;104) и 85 (82;95) см соответственно (р=0,009).
Тяжесть КС с учетом наличия ИР у обследованных женщин представлена в таблице 4.
Несмотря на то что структура и тяжесть климактерических нарушений у обследованных женщин были сопоставимы, у женщин с ИР отмечена отчетливая тенденция к увеличению выраженности вазомоторных симптомов и тяжести климактерических расстройств.
Важно отметить, что в проведенном нами исследовании дислипидемия чаще выявлялась у пациенток с умеренными и тяжелыми проявлениями КС (у 69/115 (60%) пациенток) по сравнению с женщинами с легкими климактерическими нарушениями (у 127/269 (47,2%) женщин), χ2=5,27; p=0,021. Значимые отличия выявлялись и по частоте встречаемости метаболического синдрома – у 64/269 (23,8%) и у 91/115 (79,1%) с легким и умеренным и тяжелым течением КС соответственно (χ2=100,1; p<0,001).
Обсуждение
В более ранних исследованиях не прослеживалась четкая взаимосвязь между выраженностью вазомоторных проявлений КС и повышением риска возникновения ССЗ. Представлялось, что эти состояния возникали независимо друг от друга [13, 14, 17].
Некоторыми исследователями сообщалось о снижении риска общей и сердечно-сосудистой смертности у женщин с ночными приливами, независимо от имеющихся кардиоваскулярных факторов риска [11].
Однако в последние годы появляется все больше доказательств того, что тяжесть КС может ассоциироваться с увеличением сердечно-сосудистого риска, а выраженность вазомоторных проявлений – отражать тяжесть метаболических и сосудистых нарушений, однако механизмы такой взаимосвязи нуждаются в дальнейшем изучении [7–9, 18].
Представляют интерес результаты недавнего объединенного анализа шести проспективных исследований, включавших в себя 23 365 женщин климактерического периода с различной степенью тяжести КС. Оценивалась связь частоты, тяжести и времени наступления менопаузы с повышением риска развития ССЗ.
Повышенная интенсивность приливов или ночного потоотделения была связана с более высоким риском развития ССЗ, независимо от времени появления симптомов (в период менопаузального перехода или после наступления менопаузы). Отношение рисков ССЗ у женщин с выраженными приливами, ночным потоотделением и любыми вазомоторными симптомами составило 1,83 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,22–2,73), 1,59 (95% ДИ 1,07–2,37) и 2,11 (95% ДИ 1,62–2,76) соответственно [19].
В качестве одного из механизмов взаимосвязи тяжести КС и повышенного риска развития ССЗ некоторые исследователи указывают на нейрогуморальный дисбаланс, возникающий у женщин с КС.
Вазомоторные симптомы связаны с повышенной активностью симпатической нервной системы, которая, в свою очередь, связана с метаболическим синдромом – известным фактором риска ССЗ [10].
В проведенном нами исследовании было установлено, что по мере роста выраженности ожирения и увеличения ИР происходит нарастание тяжести вазомоторных симптомов КС, выявлены взаимосвязи между выраженностью и характером ожирения и тяжестью вазомоторных проявлений КС.
В нашем исследовании дислипидемия значимо чаще выявлялась у женщин с более тяжелым течением КС. Некоторыми исследователями отмечено увеличение уровня триглицеридов крови у женщин с тяжелыми вазомоторными симптомами [20].
Полученные данные согласуются с результатами других исследований, в которых также была отмечена взаимосвязь между выраженностью вазомоторных проявлений КС и риском развития метаболического синдрома [10]. В нашем исследовании метаболический синдром также значимо чаще выявлялся у женщин с более тяжелым течением КС.
В качестве другого возможного механизма такой взаимосвязи рассматриваются нарушения эндотелиальной функции у женщин с тяжелым течением КС [21].
В проведенном нами исследовании выраженность КС у обследованных женщин была связана с изменениями функциональной активности сосудистого эндотелия. У пациенток с умеренным и тяжелым течением КС выявлено значимое снижение вазорегулирующей функции эндотелия плечевой артерии, уровней метаболитов оксида азота по сравнению с женщинами с легким течением КС. При проведении регрессионного анализа установлена связь между выраженностью вазомоторных симптомов и тяжестью КС с уровнем NO2.
По нашему мнению, тяжесть вазомоторных проявлений КС может предоставлять дополнительную информацию о выраженности нарушений функции эндотелия (помимо факторов риска ССЗ) у женщин климактерического периода.
Заключение
Тяжесть КС ассоциировалась с более выраженными метаболическими изменениями (увеличением массы тела и выраженности абдоминального ожирения, повышением ИР и липидными нарушениями), выраженностью ЭД. Можно предположить, что тяжесть вазомоторных проявлений КС может отражать выраженность нарушений функции эндотелия у женщин периода климактерия.
Ограничения исследования
Особенностью нашего исследования явилась попытка установления механизмов взаимосвязи тяжести климактерических нарушений с повышением кардиоваскулярного риска у женщин периода климактерия.
Одним из ограничений исследования является исходная неоднородность исследуемых групп женщин по основным клиническим характеристикам (возраст, масса тела и выраженность абдоминального ожирения, тяжесть КС). Это обусловлено прежде всего различным менопаузальным статусом женщин, делая практически невозможным подбор клинически сопоставимых групп без привнесения дополнительных систематических ошибок. В работе оценка изучаемых показателей в дальнейшем проводилась в зависимости от выраженности КС, ожирения и ИР без учета менопаузального статуса женщин.
