Влияние терапии селективным модулятором прогестероновых рецепторов на синтез факторов, регулирующих апоптоз и протеолиз, в миоматозных узлах пациенток с лейомиомой больших размеров

Малышкина А.И., Воронин Д.Н., Анциферова Ю.С., Нагорный С.Н., Кирсанов А.Н.

ФГБУ Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России, г. Иваново, Московская область
Цель исследования. Определить молекулярные механизмы воздействия in vivo улипристала ацетата на апоптоз клеток миоматозных узлов и протеолиз компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также выявить особенности ответа опухолевых клеток на препарат при различной клинической эффективности терапии улипристала ацетатом
Материал и методы. Обследованы 32 женщины с лейомиомой матки (17 пациенток без предоперационной подготовки, 15 женщин получали в предоперационном периоде в течение 3 месяцев 5 мг улипристала ацетата ежедневно). В биоптатах миометрия и миоматозных узлов определяли уровень экспрессии мРНК XIAP, PPARγ, PTEN и MMP-2 методом ПЦР.
Результаты. В миоматозных узлах пациенток без медикаментозного лечения выявлено усиление экспрессии мРНК XIAP, PPARγ, PTEN и ММР-2 по сравнению с показателями миометрия. После лечения улипристала ацетатом в лейомиомах снижался синтез XIAP, ММР-2 и повышалась экспрессия мРНК PPARγ по сравнению с показателями женщин без лечения. Уменьшение размеров узлов под влиянием улипристала ацетата ассоциировалось с максимально высокими показателями синтеза в опухоли PPARγ, PTEN.
Заключение. Уменьшение размеров лейомиомы матки под действием улипристала ацетата происходит в результате индукции апоптоза в опухоли за счет усиления синтеза проапоптотических факторов PPARγ и PTEN.

Ключевые слова

лейомиома матки
селективные модуляторы рецепторов прогестерона
улипристала ацетат
апоптоз
XIAP
PPARγ
PTEN
матриксная металлпротеиназа-2

Список литературы

1. Ciarmela P., Islam M.S., Reis F.M., Gray P.C., Bloise E., Petraglia F. et al. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(6): 772-90.

2. Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Красильникова А.К. Иммунные механизмы быстрого роста миомы матки. Иваново: Издательство Иваново; 2010. 272с.

3. Donnez J., Donnez O., Matule D., Ahrendt H.J., Hudecek R., Zatik J. et al. Long-term medical management of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil. Steril. 2016; 105(1): 165-73.

4. Horak P., Mara M., Dundr P., Kubinova K., Kuzel D., Hudecek R. et al. Effect of a selective progesterone receptor modulator on induction of apoptosis in uterine fibroids in vivo. Int. J. Endocrinol. 2012; 2012: 436174.

5. Donnez J., Tatarchuk T.F., Bouchard P., Puscasiu L., Zakharenko N.F., Ivanova T. et al.; PEARL I Study Group. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery. N. Engl. J Med. 2012; 366(5): 409-20.

6. Donnez J., Vázquez F., Tomaszewski J., Nouri K., Bouchard P., Fauser B.C. et al.; PEARL III and PEARL III Extension Study Group. Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate. Fertil. Steril. 2014; 101(6): 1565-73.

7. Тихомиров А.Л., Казенашев В.В. Улипристала ацетат — новые возможности в лечении лейомиомы матки. Акушерство и гинекология. 2013; 9: 97-100.

8. Леваков С.А., Зайратьянц О.В., Боровкова Е.И. Эффективность и безопасность применения ингибиторов прогестероновых рецепторов в терапии больных простой и пролиферирующей миомой матки. Акушерство и гинекология. 2015; 3: 94-9.

9. Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., Тихомиров А.Л., Манухин И.Б., ОпаленовК.В., Казенашев В.В., Алиева Т.Д. Антипролиферативное и проапоптотическое действие селективного модулятора рецепторов прогестерона улипристала на лейомиому матки in vivo. Проблемы репродукции. 2014; 3: 41-4.

10. Yun B.S., Seong S.J., Cha D.H., Kim J.Y., Kim M.L., Shim J.Y. et al. Changes in proliferating and apoptotic markers of leiomyoma following treatment with a selective progesterone receptor modulator or gonadotropin-releasing hormone agonist. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015; 191: 62-7.

11. Courtoy G.E., Donnez J., Marbaix E., Dolmans M.M. In vivo mechanisms of uterine myoma volume reduction with ulipristal acetate treatment. Fertil. Steril. 2015; 104(2): 426-34.

12. Korompelis P., Piperi C., Adamopoulos C., Dalagiorgou G., Korkolopoulou P., Sepsa A. et al. Expression of vascular endothelial factor-A, gelatinases (MMP-2, MMP-9) and TIMP-1 in uterine leiomyomas. Clin. Chem. Lab. Med. 2015; 53(9): 1415-24.

13. Morikawa A., Ohara N., Xu Q., Nakabayashi K., DeManno D.A., Chwalisz K. et al. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil down-regulates collagen synthesis in cultured human uterine leiomyoma cells through up-regulating extracellular matrix metalloproteinase inducer. Hum. Reprod. 2008;23(4): 944-51.

14. Беженарь В.Ф., Комличенко Э.В., Ярмолинская М.И., Дедуль А.Г., Шевелева Т.С., Малушко А.В., Калинина Е.А., Зубарева Т.М., Гамзатова З.Х., Кондратьев А.А. Инновационные подходы к восстановлению репродуктивной функции у больных с миомой матки. Акушерство и гинекология. 2016; 1: 80-87. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.1.80-87 [Bezhenar V.F., Komlichenko E.V., Yarmolinskaya M.I., Dedul A.G., Sheveleva T.S., Malushko A.V., Kalinina E.A., Zubareva T.M., Gamzatova Z.Kh., Kondratyev A.A. Innovative approaches to reproductive function recovery in patients with uterine myoma. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (1): 80-87. (in Russian) http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.1.80-87

15. Obexer P., Ausserlechner M.J. X-linked inhibitor of apoptosis protein – a critical death resistance regulator and therapeutic target for personalized cancer therapy. Front. Oncol. 2014; 4: 197.

16. Nam D.H., Ramachandran S., Song D.K., Kwon K.Y., Jeon D.S., Shin S.J. et al. Growth inhibition and apoptosis induced in human leiomyoma cells by treatment with the PPAR gamma ligand ciglitizone. Mol. Hum. Reprod. 2007; 13(11): 829-36.

17. Zhang C.H., Wen Z.Q., Li J.F., Li C.Z., Shi M., Yang G.W. et al. Inhibition of proliferation and transforming growth factor beta3 protein expression by peroxisome proliferators-activated receptor gamma ligands in human uterine leiomyoma cells. Chin. Med. J. (Engl.). 2008; 121(2): 166-71.

18. Zhang S., Yu D. PI(3)king apart PTEN’s role in cancer. Clin. Cancer Res. 2010; 16(17): 4325-30.

19. Korompelis P., Piperi C., Adamopoulos C., Dalagiorgou G., Korkolopoulou P., Sepsa . et al. Expression of vascular endothelial factor-A, gelatinases (MMP-2, MMP-9) and TIMP-1 in uterine leiomyomas. Clin. Chem. Lab. Med. 2015; 53(9): 1415-24.

20. Mueller M.M., Fusenig N.E. Friends or foes – bipolar effects of the tumour stroma in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4(11): 839-49.

21. Ciarmela P., Islam M.S., Reis F.M., Gray P.C., Bloise E., Petraglia F. et al. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(6): 772-90.

Поступила 08.04.2016

Принята в печать 27.05.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Малышкина Анна Ивановна, д.м.н., доцент, директор ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России.
Адрес: 153731, Россия, г. Иваново, ул. Победы, д. 20. Телефон: 8 (4932) 33-62-63. E-mail: ivniimid@mail.ru
Воронин Дмитрий Николаевич, к.б.н., научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России. Адрес: 153731, Россия, г. Иваново, ул. Победы, д. 20. Телефон: 8 (4932) 33-83-20. E-mail: niimid.immune@mail.ru
Анциферова Юлия Станиславовна, д.б.н., с.н.с. лаборатории клинической иммунологии ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова
Минздрава России. Адрес: 153731, Россия, г. Иваново, ул. Победы, д. 20. Телефон: 8 (4932) 33-83-20. E-mail: niimid.immune@mail.ru
Нагорный Сергей Николаевич, врач-рентгенолог рентгенологического диагностического отделения ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России. Адрес: 153731, Россия, г. Иваново, ул. Победы, д. 20. Телефон: 8 (4932) 33-83-20. E-mail: nagornomu@gmail.com
Кирсанов Алексей Николаевич, к.м.н., врач акушер-гинеколог 4-го гинекологического отделения ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова Минздрава России. Адрес: 153731, Россия, г. Иваново, ул. Победы, д. 20. Телефон: 8 (4932) 33-62-63. E-mail: drkirsanov@gmail.com

Для цитирования: Малышкина А.И., Воронин Д.Н., Анциферова Ю.С., Нагорный С.Н., Кирсанов А.Н. Влияние терапии селективным модулятором прогестероновых рецепторов на синтез факторов, регулирующих апоптоз и протеолиз, в миоматозных узлах пациенток с лейомиомой больших размеров. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 64-70.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.64-70

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.