Приращение плаценты – одно из самых критических осложнений беременности, являющееся распространенной причиной материнской заболеваемости и смертности [1–7]. Впервые данную патологию описали в 1937 г. C. Irving и A.T. Hertig. Они определили, что патологической основой глубокой инвазии плаценты служит полное или частичное отсутствие decidua basalis. В исследование было включено только 20 случаев, и хотя все они описывали только поверхностное врастание, или так называемую placenta vera, ученые отмечали отдельные случаи, когда ворсинки хориона проникают глубоко в стенку матки и плацента, перфорируя всю матку, выходит за ее пределы (placenta increta и placenta percreta). Только у одной из этих пациенток в анамнезе было кесарево сечение (КС), а основными факторами риска в то время были предыдущее выскабливание матки, ручное удаление плаценты и эндометрит, которые могут привести к фиброзу эндометрия и плохой децидуализации [8]. В 1966 г. R.K. Luke et al. опубликовали свою серию случаев патологической инвазии, где уже 9 из 21 пациенток имели в анамнезе КС [9]. Так, крупное многоцентровое исследование в США показало, что риск глубокой инвазии плаценты у женщин с предлежанием и предыдущими родами путем КС зависит от числа оперативных вмешательств и составляет 3, 11, 40, 61 и 67% для 1, 2, 3, 4 и 5-й операции соответственно [10].
Механизмы, лежащие в основе патологической глубокой инвазии плаценты, до конца не изучены. Состояние децидуальной оболочки, миометрия, свойства трофобласта играют значительную роль в развитии приращения плаценты. Самая старая теоретическая концепция формирования приращения плаценты основана на первичном дефекте биологии самого трофобласта, ведущем к чрезмерному прикреплению или вторжению его в миометрий [11–13]. Другой преобладающей гипотезой служит гипотеза вторичного дефекта границы эндометрий/миометрий, что приводит к нарушению нормальной децидуализации в области маточного рубца или поврежденного базального эндометрия и делает возможной аномально глубокую инвазию [14–16]. В настоящее время предполагается также роль аномальной васкуляризации, возникающей в результате локальной гипоксии в процессе формирования рубца после операции на матке. Это приводит как к нарушению децидуализации, так и к чрезмерной трофобластической инвазии [17, 18].
Целью настоящего обзора явилось изучение современных представлений о патогенезе патологической инвазии плаценты по данным отечественной и зарубежной литературы и выявление параллелей между патогенетическими механизмами опухолевого роста и аномальной инвазии плаценты. По ключевым словам «плацента», «врастание плаценты», «глубокая инвазия плаценты», «приращение плаценты», «эпителиально-мезенхимальный переход», «имплантация», «апоптоз», «неоангиогенез», «митохондриальная дисфункция», «placenta accretа spectrum», «percreta», «increta», «accreta», «epithelial-mesenchymal transition» был проведен поиск литературных источников в базах данных: eLibrary, Medline/PubMed, Embase, Crossref.
Нормальная плацентация
Понимание нормальной структуры плаценты и нормального развития плаценты, начиная с момента имплантации, необходимо для анализа механизмов патологической инвазии и определения вектора будущих исследований по предотвращению данной патологии.
Имплантация – это высокоорганизованный процесс, который включает сложные взаимодействия между активированной бластоцистой и принимающим эндометрием [19]. Ограниченный период времени, в течение которого восприимчивость матки к имплантации является оптимальной, называется «окном имплантации». Именно в этот момент необходимые изменения бластоцисты и эндометрия создают в матке среду, благоприятную для развития эмбриона и иммунологически толерантную для полуаллогенного трансплантата [20]. Процесс имплантации состоит из «аппозиции», «адгезии» и «инвазии» [19, 21]. Дисфункция в этих процессах может привести, во-первых, к аномальной плацентации, а во-вторых, – к патологической инвазии.
Для успешной имплантации необходима трансформация эндометрия в хорошо васкуляризированную рецептивную ткань, которая характеризуется секреторной трансформацией желез и дифференцировкой стромальных клеток в децидуальные клетки, инфильтрацией материнских иммунных клеток и ремоделированием сосудов эндометрия [22–24]. Децидуализированные стромальные клетки происходят из фибробластоподобных клеток, которые находятся в эндометрии.
Во время аппозиции и адгезии бластоциста дифференцируется на внутреннюю клеточную массу, которая формирует эмбрион и ранние клетки трофобласта, представляющие собой трофэктодерму. Далее некоторые клетки трофэктодермы подвергаются пролиферации и объединяются в многоядерный синцитиотрофобласт. Синцитиотрофобласт проникает между эпителиальными клетками; в то же время децидуализированные стромальные клетки эндометрия растут и инкапсулируют зародыш. Комбинация этих действий приводит к тому, что зародыш вскоре становится полностью внедренным в компактный слой эндометрия. Вскоре после этого нити мононуклеарного цитотрофобласта начинают пролиферировать со стороны зародыша к имплантированной стенке бластоцисты. Таким образом, ранние ворсинки состоят из синцитиотрофобласта и цитотрофобласта. Наиболее дистальные клетки прорываются через синцитий и образуют вневорсинчатый трофобласт (EVT), который далее дифференцируется в интерстициальные и эндоваскулярные субпопуляции [18].
Интерстициальные клетки трофобласта проникают в стенку матки вплоть до внутренней трети миометрия матки, называемой соединительной зоной (JZ), где они сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки трофобласта (MNGs). Эндоваскулярные клетки участвуют в ремоделировании сосудов. Ремоделирование спиральных артерий характеризуется прогрессирующей потерей миоцитов, и их внутренняя эластическая пластинка заменяется фибриноидным материалом [25]. Следовательно, эти сосуды теряют свою чувствительность к циркулирующим вазоактивным соединениям и становятся сосудистой сетью с низким сопротивлением в результате дилатации, то есть спиральные сосуды малого калибра превращаются в вялые растянутые артерии с 5–10-кратным расширением в устье сосуда. Это явление создает среду физиологической гипоксии внутри пространства, которая необходима для нормальной плацентации и развития плода [26].
Как эндоваскулярная, так и интерстициальная инвазия EVT связаны с физиологическим преобразованием терминальной части маточного кровообращения, распространяясь до базальной части спиральных артерий на уровне JZ или внутренней трети миометрия [27].
Патологическая инвазия
Инвазия трофобласта становится патологической в случае непосредственного прикрепления ворсин хориона к миометрию, а не к децидуальной оболочке. Это вызвано отсутствием подлежащей ткани с нормальной сосудистой сетью и высоким кислородным напряжением, что вызывает длительное поддержание инвазивного фенотипа трофобласта и, следовательно, длительную инвазию.
Более глубокая, чем обычно, инвазия EVT на всю глубину миометрия трансформирует артериальную сосудистую сеть за пределы JZ. В случаях ранее существовавших рубцовых дефектов клетки EVT могут непосредственно проникать в ткань вокруг радиальной и даже аркуатной артерии, что приводит к их чрезмерной дилатации [26].
Инвазия трофобласта – это управляемый протеолизом процесс, в котором основную роль играют матриксные металлопротеиназы (ММP). ММP являются хорошо известными протеолитическими ферментами, представляющими собой группу цинк-зависимых ферментов, способных разрушать внеклеточный матрикс и компоненты базальной мембраны. Из них наибольшее внимание уделяется MMP-2 и MMP-9, которые расщепляют нативный коллаген IV и денатурированные коллагены. Оба секретируются трофобластом, но требуют расщепления мембраносвязанными MMP, такими как MMP-14 и ММР-15 для активации, что усложняет ситуацию. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ММP-2 является наиболее значимым на ранних сроках беременности, а ММP-9 становится более важным к концу I триместра [28]. Неактивные про- или пре-проформы MMP-2 и MMP-9 активируются проинвазивными факторами, которые первоначально продуцируются естественными клетками-киллерами, а на более поздних стадиях – децидуальными клетками. Обычно, когда инвазия трофобласта завершается, децидуальные клетки ингибируют активность MMP-2 и MMP-9 путем высвобождения их естественных антагонистов – антиинвазивных факторов, таких как тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМР) [29], и, соответственно, ТИМР являются не менее важными в регуляции плацентации. Специфика ТИМР варьирует: ТИМP-1 ингибирует все MMP, ТИМР-2 преимущественно ингибирует MMP-2, а ТИМР-3 противодействует MMP-9 и MMP-14. Было доказано, что экспрессия ТИМР-1 была снижена при патологической инвазии [30]. Децидуальные естественные киллеры (dNK) играют решающую роль в регуляции инвазии трофобласта, контролируя функцию EVT [31]. Сбалансированные взаимодействия между клетками dNK и EVT приводят к контролируемой инвазии [32]. DNK-клетки являются основными производителями цитокинов, факторов роста и ангиогенных факторов, облегчают иммунную толерантность, имплантацию, инвазию трофобласта и ремоделирование сосудов для обеспечения благоприятного развития беременности. Клетки dNK также известны как NK-клетки матки (uNK) или NK-клетки эндометрия (eNK) [33]. Инвазия трофобласта имеет функциональное сходство с патологическим ангиогенезом, инвазией и метастазированием рака [34], и жесткий контроль активности протеаз, возможно, имеет ключевое значение при приращении плаценты [35].
Можно провести ряд сравнений между микросредой инвазивной плаценты и поведением опухоли. Оба состояния требуют от клеток способности преодолевать локальный иммунологический ответ, активировать инвазию и индуцировать ангиогенез. Выделено несколько отличительных особенностей опухолей, которые позволяют им проникать и метастазировать [36]. И все они применимы к приращению плаценты.
Индукция ангиогенеза в виде обширной неоваскуляризации отчетливо видна в большинстве случаев приращения плаценты. Происходит активация ряда ангиогенных факторов роста, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиопоэтин-2 (Ang-2) в патологических сегментах при глубокой инвазии плаценты. Снижена экспрессия антиангиогенных белков, таких как рецептор VEGF-2 (VEGFR-2), рецептор тирозинкиназы эндотелиальных клеток Tie-2 и растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) в синцитиотрофобластических клетках [37].
Инвазивная плацентация приводит к глубокой имплантации и гиперперфузии и к снижению экспрессии sFlt-1 в EVT [38].
Ангиогенез, связанный с патологической инвазией, не ограничивается только трофобластом. Плацентарный релаксин (RLN) и его рецептор (RXFPI) играют важную роль в ангиогенезе в эндометрии, стимулируя экспрессию VEGF [39]. Отмечена повышенная экспрессия гена и белка RLN в базальном слое при приращении плаценты, а рецептор RFXP1 сверхэкспрессирован как в базальном слое, так и в EVT. Данные факты могут свидетельствовать о том, что при патологической инвазии плаценты может продуцироваться ряд аутокринных и паракринных факторов, которые способствуют активации факторов, стимулирующих ангиогенез, в сочетании с подавлением антиангиогенных факторов, что приводит к обширной неоваскуляризации [40].
Клетки EVT при нормальной беременности демонстрируют четкую направленную инвазию, при приращении плаценты демонстрируется хаотичная инвазия. Это может быть связано с рядом физиологических процессов, одним из которых является эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП).
ЭМП – это биологический процесс, с помощью которого эпителиальные клетки превращаются в мезенхимальный тип с инвазивными и мигрирующими свойствами [41]. ЭМП характеризуется изменениями в экспрессии генов, в клеточной полярности, нарушением плотных контактов, значительным увеличением продукции компонентов внеклеточного матрикса, продукцией MMР и трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), снижением экспрессии Е-кадгерина [42]. Ключевым же фактором в обеспечении процессов ЭМП и последующей диссеминации является снижение уровня экспрессии Е-кадгерина. К настоящему времени известно значительное число транскрипционных репрессоров Е-кадгерина, но для приращения плаценты наиболее значимыми явились ZEB1 и SNAIL2, которые и подавляют его экспрессию [43, 44].
Кроме того, наблюдаются повышенное выделение актина для образования стрессовых волокон и замена цитокератиновых промежуточных филаментов в реорганизованных клетках мезенхимальным маркером виментином. Эти изменения позволяют кубовидной или столбчатой клетке-предшественнику трансформироваться в веретеновидную клетку, что способствует проникновению клетки в окружающие ткани. Кроме того, некоторые факторы транскрипции, связанные с ЭМП, регулируют активность некоторых MMP [45].
В недавнем исследовании японских ученых Soyama H. et al. (2020) сообщается о положительной корреляция между ЭМП и MMP при патологической инвазии плаценты. Отмечено снижение экспрессии E-кадгерина, в то время как экспрессия ZEB1, SNAIL2, виментина, ММP-2, MMP-9 в ворсинах хориона и в децидуальных клетках увеличилась. И чем больше была степень инвазии, тем более выраженными были тенденции возрастания или убывания для каждого фактора [46].
В других исследованиях было идентифицировано несколько микроРНК, которые регулируют факторы ЭМП и MMP [47]. Согласно полученным результатам, виментин и экспрессия MMP-2 были выше при приращении плаценты. Связанные с ММP-2 miR-582-3p и miR-93 и связанная с виментином miR-509 являются потенциальными кандидатами для прогнозирования приращения плаценты [47, 48], однако необходимы дальнейшие исследования.
Другие пути, потенциально лежащие в основе инвазии трофобласта, включают систему активации плазминогена. Она состоит из нескольких компонентов: сериновой протеиназы – uPA, ее рецептора – uPAR и двух ее эндогенных ингибиторов – PAI-1 и PAI-2. uPA превращает плазминоген широкого спектра в полифункциональный протеазный плазмин, который, помимо регуляции фибринолиза, может гидролизовать ряд компонентов соединительнотканного матрикса (СТМ), а также активировать зимогены секретируемых MMP – про-ММР. ММР вместе могут гидролизовать все основные компоненты СТМ и, таким образом, играть ключевую роль в развитии инвазивных процессов, а также выполнять регуляторные функции, активируя и высвобождая из СТМ ряд биологически активных молекул, которые участвуют в инвазивном процессе [49].
Система uPA способствует прогрессированию инвазии не только через протеолитический каскад, но и через uPAR, PAI-1 и PAI-2, которые участвуют как в регуляции активности uPA/uPAR, так и в пролиферации, апоптозе, хемотаксисе, адгезии, миграции и активации ЭМП. Все вышеперечисленные процессы направлены на регуляцию инвазии, «метастазирования» и ангиогенеза. Компоненты системы uPA используются в качестве прогностических и диагностических маркеров многих онкологических заболеваний и также могут быть использованы для прогноза приращения плаценты [49].
Не менее важным физиологическим процессом, играющим важную роль в развитии плаценты, является апоптоз. Типичным признаком патологической инвазии является увеличение количества клеток промежуточного трофобласта (ISIT) в месте имплантации. Тем не менее степень пролиферации трофобластов и апоптоза не отличалась от степени нормальной плацентации. МикроРНК-125a (miR-125a) индуцирует апоптоз через ген лейкемии миелоидных клеток-1 (MCL1). В недавнем исследовании [50] был проведен анализ экспрессии miR-125a и MCL1. Отмечено, что уровень экспрессии miR-125a был значительно ниже в образцах с патологической инвазией по сравнению со здоровыми тканями, а экспрессия MCL1 была повышена; кроме того, иммуногистохимическое исследование показало, что увеличенное количество клеток ISIT при приращении плаценты было положительным для белка MCL1. Таким образом, можно предположить, что по уровню экспрессии miR-125a можно определить патологический инвазивный процесс и действие MCL1 – антиапоптотического белка на клетки ISIT при расстройствах приращения плаценты [50].
Ранее нами был выявлен дисбаланс между факторами, индуцирующими апоптоз, и его супрессорами. Было показано, что у женщин с морфологически подтвержденными аномалиями прикрепления плаценты при равном содержании одного из ингибиторов апоптоза белка NOXA снижена экспреcсия белка bcl-2 в децидуальной ткани и повышена экспрессия клетками трофобласта его индукторов (p53), что может быть свидетельством нарушения регуляции апоптотических механизмов в децидуальной ткани и в трофобласте [51].
Любая успешная беременность зависит от формирования иммунологической толерантности, опосредованной фетоплацентарным комплексом, для предотвращения отторжения эмбриона. Патологическая инвазия часто связана с хроническим базальным воспалением. У женщин с повреждением базального эндометрия и JZ, в том числе с наличием рубца на матке, часто наблюдаются аномальный рекрутинг лейкоцитов в эндометрий, а также повышенное сопротивление в кровеносных сосудах эндометрия и миометрия за счет стромального фиброза и ангиосклероза, что приводит к плохой васкуляризации вокруг рубцовой области. Эти изменения могут вызвать необратимую очаговую дегенерацию миометрия, а также снижение или отсутствие повторной эпителизации в области рубца. Все эти процессы могут способствовать преимущественному прикреплению бластоцисты к зоне рубца и глубокому проникновению в плацентарное русло трофобласта при приращении плаценты [52].
Увеличение лимфоцитарной инфильтрации в месте имплантации при патологической инвазии было представлено в недавнем исследовании [53]. Иммуногистохимическая оценка образцов глубокой инвазии показала значительно меньшее количество CD4+ T-клеток, но значительное увеличение клеток FoxP3+ Tregs, а также небольшое увеличение CD25+ T-клеток по сравнению с нормальной беременностью, что свидетельствует о супрессивном Т-клеточном ответе [54]. В случаях приращения плаценты также было выявлено значительно меньшее количество незрелых неактивированных дендритных клеток CD209+. Концентрация Treg, коррелирующая с повышенной инвазией EVT и с различиями в плотности дендритных клеток, позволяет предположить, что повышенная инвазия трофобластов может быть связана с иммунологической дисфункцией децидуальной оболочки, характеризующейся подавлением Т-клеточного ответа.
Еще одна область, которая требует дальнейшего изучения в аспекте формирования патологической инвазии плаценты, – внутриклеточный энергетический метаболизм. Немаловажное значение в данном процессе имеют митохондрии. Митохондрии, помимо участия в функции дыхания и синтезе АТФ, играют ключевую роль в процессе программируемой гибели клеток – апоптозе [55]. В недавних публикациях сообщается, что недостаточный трансплацентарный перенос питательных веществ и кислорода из-за аномального характера плацентации может изменять функцию митохондрий плаценты [56]. Митохондриальная дисфункция плаценты, в свою очередь, может иметь решающее значение при формировании целого ряда осложнений беременности, которые имеют важные последствия для здоровья матери и плода [56]. Метаболические и митохондриальные пути тесно взаимосвязаны с экспрессией генов, регулирующих рост, дифференцировку и иммунное распознавание клеток. Митохондриальные метаболиты регулируют ферменты, модифицирующие и ремоделирующие хроматин, и регуляторы транскрипции. Описано, что дизрегуляция митохондриальных путей метаболизма может приводить к изменениям в экспрессии ряда генов, которые способствуют развитию, прогрессированию опухолевого роста и уклонению опухоли от иммунологического контроля [57].
Патогенетические параллели опухолевого роста и патологической инвазии плаценты
Основным сходством патологической инвазии и опухолевого процесса является, во-первых, патологическая инвазия в окружающие ткани (таблица). Как во время плацентации, так и при опухолевом росте происходит процесс инвазии, необходимый для обеспечения кровоснабжения и поддержания прогрессивного роста. Для успешного процесса инвазии должны произойти различные события: изменения в экспрессии молекул клеточной адгезии, активация протеаз и синтез проангиогенных факторов роста. Общей чертой для обоих патологических процессов является наличие ЭМП, о котором подробно говорилось выше. Кроме того, EVT и инвазивные клетки опухоли также имеют общие ферменты, в том числе сериновые протеазы, катепсины, ММР, необходимые для деградации барьерных мембран, что делает возможным процесс инвазии.
Во-вторых, следует отметить сходство процессов патологической инвазии плаценты и опухолевого роста, которое заключается в изменении тканевой иммуногенности. Для правильного развития трофобласт и опухолевые клетки формируют определенный фенотип иммунологической толерантности. В течение I триместра иммунные клетки, расположенные в базальной децидуальной оболочке, представляют собой натуральные киллеры (uNK, 70%), макрофаги (20–25%) и Т-лимфоциты (3–10%) [58]. uNK-клетки обладают более выраженными гуморальными свойствами, чем цитотоксическими; они секретируют факторы роста, ангиогенные факторы и цитокины, обеспечивающие иммунологическую толерантность. Данный факт предполагает, что uNK играют роль в имплантации, инвазии и ремоделировании сосудов спиральных артерий, регулируя инвазию EVT [59, 60]. Макрофаги способны регулировать процесс ремоделирования спиральных артерий, регенерацию тканей, воспаление и распознавание антигенов плода. Кроме того, они могут влиять на функцию EVT, так как их больше в зоне инвазии и в месте имплантации [61].
Известно, что при опухолевом росте NK-клетки способствуют развитию опухоли с помощью секреции цитокинов, помимо этого, злокачественные клетки экспрессируют ассоциированные с опухолью макрофаги, которые могут играть воспалительную и иммунодепрессивную роль – ключевую в прогрессировании опухоли и метастазировании [62]. Регуляторные Т-клетки участвуют в опосредованной толерантности при онкологических заболеваниях и беременности. При беременности регуляторные Т-клетки индуцируются аллоантигенами отца/плода, что имеет решающее значение для толерантности матери и плода. При раке регуляторные Т-клетки участвуют в нарушении противоопухолевого иммунитета, подавлении пролиферации эффекторных Т-лимфоцитов и увеличении плотности кровеносных сосудов опухоли, что свидетельствует о существенной связи между иммунитетом и ангиогенезом.
В заключение как трофобластные, так и опухолевые клетки активно модулируют иммунный ответ хозяина с помощью различных механизмов, которые индуцируются сходными клетками и молекулами, в конечном итоге способствуя клеточной инвазии.
В-третьих, способность к неоангиогенезу также является общей чертой трофобласта и раковых клеток, поскольку обильное кровоснабжение необходимо как для роста опухоли, так и для развития эмбриона. В течение I триместра беременности васкулогенез и ангиогенез являются последовательными процессами. При раке неоангиогенез имеет решающее значение для новообразованного опухолевого узла, поскольку он непрерывно обеспечивает кровью, чтобы инициировать прогрессирование и рост опухоли [63]. Интересно, что EVT человека и инвазивные раковые клетки имеют схожие паттерны экспрессии интегринов, что позволяет EVT принимать сосудистый фенотип, способный вторгаться в спиральные артериолы матери. Этот процесс аналогичен тому, что происходит в эндотелиальных клетках, когда они мигрируют к опухоли. Такое преобразование эндотелиальных клеток в новые сосуды требует различных регуляторов ангиогенеза, сходных между EVT и опухолевыми клетками [64]. Основные – это VEGF и PLGF, которые способствуют ангиогенезу и регулируются гипоксией, а также фактор роста фибробластов (FGF), который может инициировать ангиогенез в клетках обоих типов. Фибронектин и ТИМР, наоборот, действуют как ингибиторы ангиогенеза [65–67]. Кроме того, оба типа клеток способны напрямую участвовать в кровоснабжении, индуцируя сосудистую мимикрию, улучшая паттерны экспрессии генов и сигнальные пути, общие для двух типов клеток [68].
Таким образом, процесс ангиогенеза важен как при инвазии эмбриона, так и в развитии опухоли. При онкологическом заболевании он стимулирует рост опухоли и метастазирование, а при беременности обеспечивает правильную имплантацию эмбриона и плацентацию, однако при приращении плаценты васкулогенез, ангиогенез недостаточно контролируются супрессорами, так же как и при онкологическом процессе [64].
Заключение
Выявленные в настоящей статье параллели между некоторыми патогенетическими механизмами опухолевого роста и аномальной инвазии плаценты могут послужить поводом для дальнейших углубленных исследований патогенеза данного осложнения беременности с целью расширения научных представлений о патофизиологии глубокого приращения плаценты, усовершенствования моделей прогнозирования данной патологии для предотвращения материнской заболеваемости и смертности.
