Молекулярно-генетические предикторы и состояние овариального резерва при глубоком инфильтративном эндометриозе

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.11.175-186

Мелкозерова О.А., Окулова Е.О., Михельсон А.А., Третьякова Т.Б.
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения РФ, Екатеринбург, Россия

Цель: Изучить молекулярно-генетические предикторы и состояние овариального резерва у пациенток с инфильтративной формой наружного генитального эндометриоза. Материалы и методы: Проведено исследование «случай–контроль». Основную группу составили 70 пациенток репродуктивного возраста с глубоким инфильтративным эндометриозом, группу сравнения – 50 фертильных пациенток. У всех пациенток проводилась оценка овариального резерва. Выполнено молекулярно-генетическое типирование полиморфных вариантов генов, кодирующих белки, участвующие в регуляции апоптоза (C-KIT: 2600 G>A, KITLG: 80441 C>T, TP53: Ex4+119 G>C (Arg72Pro)) и ангиогенеза (VEGF-A: +12143 C>А, VEGF-A: -2578 C>A, VEGF-A: -634 G>C, VEGF-A: +936 C>T). Результаты: Уровень антимюллерова гормона (АМГ) был значимо ниже у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом (2,4 (2,0) нг/мл), чем у пациенток группы сравнения (3,8 (3,2) нг/мл), р<0,05. Количество антральных фолликулов в яичниках также было значимо ниже у женщин основной группы (8,3 (4,5)), чем группы сравнения (11,8 (4,1)), р<0,001. У женщин основной группы выявлена статистически значимо большая, чем у женщин группы сравнения, частота полиморфного аллеля Ex4+119 G>C гена TP53 (ОШ 2,43 (95% ДИ 1,12; 5,27); p<0,03). Носительство полиморфного аллеля +12143 C>А гена VEGF-A в гомо- или гетерозиготном состоянии повышает риск развития глубокого инфильтративного эндометриоза (ОШ 2,18 (95% ДИ 1,03–4,61); p<0,05). По данным многофакторного анализа сформирована трехлокусная модель, согласно которой в патогенезе глубокого инфильтративного эндометриоза играет роль сочетание однонуклеотидных полиморфизмов генов-регуляторов апоптоза (C-KIT: 2600 G>A, TP53: Ex4+119 G>C) и ангиогенеза (VEGF-A: -2578 C>A). Заключение: Наличие глубокого инфильтративного эндометриоза без видимого поражения яичников может быть ассоциировано со значительным снижением овариального резерва. Дисрегуляция процессов апоптоза и ангиогенеза при глубоком инфильтративном эндометриозе может являться одним из ключевых механизмов снижения овариального резерва вследствие преждевременной активации примордиальных фолликулов и раннего их истощения.

ангиогенез

апоптоз

бесплодие

глубокий инфильтративный эндометриоз

межгенные взаимодействия

овариальный резерв

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Эндометриоз. 2020. 60c.
Адамян Л.В., Салимова Д.Ф., Кондратович Л.М. Патогенетические аспекты эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Проблемы репродукции. 2015; 21(6): 90-6.
Ashrafi M., Arabipoor A., Hemat M., Salman-Yazdi R. The impact of the localisation of endometriosis lesions on ovarian reserve and assisted reproduction techniques outcomes. J. Obstet. Gynaecol. 2019; 39(1): 91-7. https://dx.doi.org/10.1080/01443615.2018.1465898.
Romanski P.A., Brady P.C., Farland L.V., Thomas A.M., Hornstein M.A. The effect of endometriosis on the antimüllerian hormone level in the infertile population. J. Assist. Reprod. Genet. 2019; 36(6): 1179-84. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-019-01450-9.
Муфтайдинова Ш.К., Буралкина Н.А., Файзуллин Л.З. Эндометриоз и рак. Акушерство и гинекология. 2021; 3: 12-7.
Wilson R.B. Hypoxia, cytokines and stromal recruitment: parallels between pathophysiology of encapsulating peritoneal sclerosis, endometriosis and peritoneal metastasis. Pleura Peritoneum. 2018; 3(1): 20180103. https://dx.doi.org/10.1515/pp-2018-0103.
Králíčková M., Laganà A.S., Ghezzi F., Vetvicka V. Endometriosis and risk of ovarian cancer: what do we know? Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 301(1): 1-10. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-019-05358-8.
Башмакова Н.В., Мелкозерова О.А., Михельсон А.А., Акулова Е.О. Роль средовых факторов в патогенезе бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019; 25(5): 42-8.
Kajiyama H., Suzuki S., Yoshihara M., Tamauchi S., Yoshikawa N., Niimi K. et al. Endometriosis and cancer. Free Radic. Biol. Med. 2019; 133: 186-92. https://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.015.
Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Окулова Е.О. Генетические и эпигенетические механизмы бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2019; 8: 26-32.
Kitajima M., Dolmans M.M., Donnez O., Masuzaki H., Soares M., Donnez J. Enhanced follicular recruitment and atresia in cortex derived from ovaries with endometriomas. Fertil. Steril. 2014; 101(4): 1031-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.12.049.
Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L., ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum. Reprod. 2011; 26(7): 1616-24. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/der092.
Sealed Envelope Ltd. 2012. Power calculator for binary outcome superiority trial. Available at: https://www.sealedenvelope.com/power/binary-superiority
Clarke G.M., Anderson C.A., Pettersson F.H., Cardon L.R., Morris A.P., Zondervan K.T. Basic statistical analysis in genetic case-control studies. Nat. Protoc. 2011; 6(2): 121-33. https://dx.doi.org/10.1038/nprot.2010.182.
Zang Y., Zhang H., Yang Y., Zheng G. Robust genomic control and robust delta centralization tests for case-control association studies. Hum. Hered. 2007; 63(3-4): 187-95. https://dx.doi.org/10.1159/000099831.
Khan M., Khalil A., Rashid H. Evaluation of the p53 Arg72Pro polymorphism and its association with cancer risk: a HuGE review and meta-analysis. Genet. Res. (Camb.). 2015; 97: e7. https://dx.doi.org/10.1017/S0016672315000075.
Diakite B., Kassogue Y., Dolo G., Wang J., Neuschler E., Kassogue O. et al. p.Arg72Pro polymorphism of P53 and breast cancer risk: a meta-analysis of case-control studies. BMC Med. Genet. 2020; 21(1): 206. https://dx.doi.org/10.1186/s12881-020-01133-8.
Zhang A., Shi T.Y., Zhao Y., Xiang J., Yu D., Liang Z. et al. No association between TP53 Arg72Pro polymorphism and ovarian cancer risk: evidence from 10113 subjects. Oncotarget. 2017; 8(68): 112761-9. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.22603.
Yan Y., Wu R., Li S., He J. Meta-analysis of association between the TP53 Arg72Pro polymorphism and risk of endometriosis based on case-control studies. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015; 189: 1-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.03.015.
Li J., Chen Y., Mo Z., Li L. TP53 Arg72Pro polymorphism (rs1042522) and risk of endometriosis among Asian and Caucasian populations. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2015; 189: 73-8. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.03.026.
Vagnini L.D., Renzi A., Oliveira-Pelegrin G.R., Canas Mdo C., Petersen C.G., Mauri A.L. et al. The TP73 gene polymorphism (rs4648551, A>G) is associated with diminished ovarian reserve. PLoS One. 2015; 10(3): e0120048. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120048.
Barreta A., Sarian L.O., Ferracini A.C., Costa L.B.E., Mazzola P.G., de Angelo Andrade L. et al. Immunohistochemistry expression of targeted therapies biomarkers in ovarian clear cell and endometrioid carcinomas (type I) and endometriosis. Hum. Pathol. 2019; 85: 72-81. https://dx.doi.org/10.1016/j.humpath.2018.10.028.
Sekiguchi K., Ito Y., Hattori K., Inoue T., Hosono K., Honda M. et al. VEGF receptor 1-expressing macrophages recruited from bone marrow enhances angiogenesis in endometrial tissues. Sci. Rep. 2019; 9(1): 7037. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-019-43185-8.
Li C., Zhao H.L., Li Y.J., Zhang Y.Y., Liu H.Y., Feng F.Z. et al. The expression and significance of leukemia inhibitory factor, interleukin-6 and vascular endothelial growth factor in Chinese patients with endometriosis. Arch. Gynecol. Obstet. 2021; 304(1): 163-70. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-021-05980-5.
Tang T., Lai H., Huang X., Gu L., Shi H. Application of serum markers in diagnosis and staging of ovarian endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2021; 47(4): 1441-50. https://dx.doi.org/10.1111/jog.14654.
Huang Y., Zhang T., Chen L., Yu M., Liu Q., Zhou C. et al. Elevated expressions of SHP2 and GAB2 correlated with VEGF in eutopic and ectopic endometrium of women with ovarian endometriosis. Gynecol. Endocrinol. 2020; 36(9): 813-8. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2020.1787378.
Méar L., Herr M., Fauconnier A., Pineau C., Vialard F. Polymorphisms and endometriosis: a systematic review and meta-analyses. Hum. Reprod. Update. 2020; 26(1): 73-102. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmz034.
Cardoso J.V., Abrão M.S., Vianna-Jorge R., Ferrari R., Berardo P.T., Machado D.E. et al. Combined effect of vascular endothelial growth factor and its receptor polymorphisms in endometriosis: a case-control study. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017; 209: 25-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.10.046.
Rashidi B.H., Sarhangi N., Aminimoghaddam S., Haghollahi F., Naji T., Amoli M.M. et al. Association of vascular endothelial growth factor (VEGF) Gene polymorphisms and expression with the risk of endometriosis: a case-control study. Mol. Biol. Rep. 2019; 46(3): 3445-50. https://dx.doi.org/10.1007/s11033-019-04807-6.
Pergialiotis V., Fanaki M., Bellos I., Stefanidis K., Loutradis D., Daskalakis G. The impact of vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphisms in the development and severity of endometriosis: a systematic review of the literature. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod. 2020; 22: 101732. https://dx.doi.org/10.1016/j.jogoh.2020.101732.
Liu P., Zhang X., Hu J., Cui L., Zhao S., Jiao X. et al. Dysregulated cytokine profile associated with biochemical premature ovarian insufficiency. Am. J. Reprod. Immunol. 2020; 84(4): e13292. https://dx.doi.org/10.1111/aji.13292.
Fabregues F., Ferreri J., Calafell J.M., Moreno V., Borrás A., Manau D. et al. Pregnancy after drug-free in vitro activation of follicles and fresh tissue autotransplantation in primary ovarian insufficiency patient: a case report and literature review. J. Ovarian Res. 2018; 11(1): 76. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-018-0447-3.
Rehnitz J., Alcoba D.D., Brum I.S., Hinderhofer K., Youness B., Strowitzki T. et al. FMR1 and AKT/mTOR signalling pathways: potential functional interactions controlling folliculogenesis in human granulosa cells. Reprod. Biomed. Online. 2017; 35(5): 485-93. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.07.016.

Поступила 08.10.2021

Принята в печать 08.11.2021

Мелкозерова Оксана Александровна, д.м.н., заместитель директора института по науке, Уральский НИИ ОММ Минздрава России, +7(343)371-24-27, +7(922)219-45-06, abolmed1@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-4090-0578, 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1.
Окулова Екатерина Олеговна, аспирант, м.н.с. отделения сохранения репродуктивной функции, Уральский НИИ ОММ Минздрава России, +7(343)371-24-27,
cat93_07@mail.ru, http://orcid.org/0000-0002-3035-2862, 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1.
Михельсон Анна Алексеевна, д.м.н., руководитель отделения сохранения репродуктивной функции заведующая отделением гинекологии, Уральский НИИ ОММ Минздрава России, +7(343)371-24-27, ann_lukach@list.ru, https://orcid.org/0000-0003-1709-6187, 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1.
Третьякова Татьяна Борисовна, к.м.н., с.н.с. отделения биохимических методов исследования с группой генетики, Уральский НИИ ОММ Минздрава России,
+7(343)371-08-78, tbtretyakova@yandex.ru, http://orcid.org/0000-0002-5715-7514, 620028, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1.
Автор, ответственный за переписку: Екатерина Олеговна Окулова, cat93_07@mail.ru

Вклад авторов: Мелкозерова О.А., Третьякова Т.Б. – концепция и дизайн исследования; Окулова Е.О.,
Михельсон А.А., Мелкозерова О.А. – cбор и обработка материала; Окулова Е.О. – статистическая обработка данных; Окулова Е.О., Мелкозерова О.А. – написание текста; Мелкозерова О.А., Третьякова Т.Б., Михельсон А.А. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Финансирование исследования проводилось за счет средств федерального бюджета, выделяемых в рамках выполнения федерального государственного задания по научно-исследовательской работе № 0056-00128-21-05.
Согласие пациентов на публикацию. Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Мелкозерова О.А., Окулова Е.О., Михельсон А.А., Третьякова Т.Б. Молекулярно-генетические предикторы и состояние овариального резерва
при глубоком инфильтративном эндометриозе.
Акушерство и гинекология. 2021; 11: 175-186
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.11.175-186

Молекулярно-генетические предикторы и состояние овариального резерва при глубоком инфильтративном эндометриозе

Мелкозерова О.А., Окулова Е.О., Михельсон А.А., Третьякова Т.Б.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме