Климактерический период (климактерий) – универсальный физиологический процесс, связанный с падением секреции овариальных гормонов (эстрогены, прогестерон). Фазы климактерия включают менопаузальный переход, менопаузу, перименопаузу и постменопаузу. Менопауза – последняя самостоятельная менструация, дата которой устанавливается ретроспективно после 12 месяцев отсутствия менструации. Возраст менопаузы колеблется от 45 до 55 лет, в среднем составляя 51–53 года [1]. Время наступления климактерия зависит от многих факторов, таких как социальный статус женщины, характер питания, образ жизни (курение) и масса тела.
Климактерический синдром характеризуется наличием симптомов в климактерическом периоде, проявляющихся вазомоторными, эмоционально-вегетативными или обменными нарушениями. К «локальным» проявлениям климактерического синдрома на уровне нижних отделов мочеполового тракта относят урогенитальные расстройства, включающие различные виды недержания мочи.
Урогенитальные атрофия или урогенитальные расстройства (УГА, УГР) второй по частоте «маркер» наступления климактерия и показание к назначению гормонотерапии. Несмотря на большое количество научных исследований на протяжении более 20 лет, до настоящего времени не закончены споры о виде заместительной гормонотерапии (локальная или системная) при развитии симптомов УГР, ее безопасности, длительности, возможностях альтернативных методов лечения.
В англоязычной литературе с 90-х годов XX века принят термин вульвовагинальная атрофия. В 2012 г. состоялась конференция по разработке консенсуса о замене термина «вульвовагинальная атрофия» на термин «менопаузальный генитоуринарный синдром» (genitourinary syndrome of menopause, GSM).
По мнению экспертов, GSM с медицинской точки зрения является более точным, всеобъемлющим и приемлемым для клиницистов, исследователей, преподавателей, пациенток и средств массовой информации. Потребность в новой терминологии обусловлена тем, что слово «атрофия» подразумевает что-то окончательно потерянное, а слово «влагалище» с трудом приживается в средствах массовой информации. Эксперты приводят в качестве примера замену принятого термина «импотенция» на более нейтральный «эректильная дисфункция». Кроме того, термин вульвовагинальная атрофия не охватывает мочевые нарушения (поллакиурию, ноктурию, императивный позыв к мочеиспусканию, недержание мочи, дизурию, рецидивирующие инфекции мочевых путей и др.).
Термин «менопаузальный генитоуринарный синдром» (GSM) будет представлен и обсужден на ведущих обществах по акушерству и гинекологии. Соответствующие Комиссии NAMS и ISSWSH формально уже утвердили новую терминологию в 2014 г. В русском языке нет благозвучного термина, который начинался бы со слова «генитальный» и нашему «уху» привычен термин «урогенитальные расстройства», включающий как вагинальные, так и мочевые симптомы. С нашей точки зрения, принятая в России терминология может не меняться или измениться на термин «урогенитальный синдром (УГС)».
УГС – комплекс вагинальных и мочевых симптомов, связанных с развитием атрофических и дистрофических процессов в эстрогенозависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: мочевом пузыре, мочеиспускательном канале (уретре), влагалище, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Синонимом УГС является термин «урогенитальная атрофия» (УГА) или «урогенитальные расстройства».
В клинической картине УГС в климактерическом периоде выделяют симптомы, связанные с атрофией влагалища (вагинальная атрофия) и расстройства мочеиспускания (цистоуретральная атрофия). Очень часто пациентки с симптомами УГС не обращаются за помощью и считают их естественными проявлениями старения [2].
Симптомы вагинальной атрофии включают:
- сухость, зуд, жжение во влагалище,
- диспареунию,
- рецидивирующие выделения из влагалища,
- контактные кровянистые выделения,
- опущение стенок влагалища,
- сексуальные нарушения.
Расстройства мочеиспускания при УГС включают:
- поллакиурию (мочеиспускание более 8 раз в сутки);
- ноктурию (более одного эпизода мочеиспускания за ночь);
- ургентные позывы к мочеиспусканию;
- ургентное недержание мочи;
- стрессовое недержание мочи;
- рецидивирующие инфекции мочевых путей.
Данные о распространенности симптомов УГС практически не отражают реальную ситуацию. Так в исследовании D.H. Barlow и соавт. [3], включающем 2045 женщин Великобритании в возрасте 55–85 лет, урогенитальные симптомы выявлены у каждой второй женщины, но лишь 11% пациенток акцентировали внимание врача на наличие этих симптомов.
Согласно ряду авторов [2, 4], частота УГС колеблется от 3% в перименопаузе до 60% в постменопаузе длительностью более 5 лет. В отличие от вазомоторных симптомов климактерического синдрома, зачастую нивелирующихся со временем, УГС имеют прогрессивный характер и, оказывая значительное влияние на сексуальное здоровье и качество жизни женщины, практически не корригируется без лечения. У 70% женщин с УГС отмечается снижение сексуальной активности, прогрессирующее с возрастом. Более 30% женщин предъявляли жалобы на диспареунию и/или сухость во влагалище и связывали именно с этими симптомами снижение сексуальности.
Наибольшая частота и выраженность УГС наблюдается у курящих женщин, а также у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы [4].
Появление симптомов УГС связано с дистрофическими изменениями эстроген-зависимых тканей урогенитального тракта и основано на особенностях эмбриогенеза. Показано, что мочевыводящие и половые пути имеют общее происхождение из промежуточной мезодермы раннего зародыша. Верхние три четверти влагалища формируются из мезодермы, дистальный отдел влагалища и вульва – из эндодермы, эпителий половых губ имеет эктодермальное происхождение.
Популяция и плотность рецепторов к половым стероидам в структурах мочевых путей и влагалища различна, что, по-видимому, является результатом тонкой дифференцировки тканей в процессе эмбриогенеза, а также, возможно, объясняет разновременный ответ различных структур на заместительную гормонотерапию.
Сравнительно недавно с помощью иммунологических и иммуноцитохимических методов во всех структурах урогенитального тракта выявлена локализация α- и β-эстрогеновых рецепторов (ERα, ERβ), прогестероновых рецепторов (А и В), рецепторов к андрогенам. Установлено, что рецепторы к половым гормонам располагаются в базальных и парабазальных клетках вагинального эпителия, гладкомышечных клетках сосудов, нижней трети влагалища, коже и поперечно-полосатых мышцах промежности, уротелии, эндотелии сосудов влагалища, стенки мочевого пузыря и уретры [5, 6]. Наибольшую плотность имеют рецепторы к эстрогенам, которые, располагаясь в производных эктодермы, вероятно, играют доминирующую роль в развитии заболеваний вульвы.
В 2008 г. опубликованы результаты исследования, значительно расширяющие наше представление о рецепции урогенитального тракта – в биоптатах влагалищной стенки выделена большая группа стероидных ядерных рецепторов эстроген-связанных рецепторов ERR, включающих три изоформы (ERRα, ERRβ, ERRγ) [7].
Авторами показано, что содержание ERα существенно не отличается у пациенток в пре- и постменопаузе, в отличие от ERβ, уровень которых снижается в постменопаузе. Показано, что терапия эстрогенами существенно не влияет на уровень рецепторов ERβ [7].
Выдвинуто предположение о коэкспрессии ERα и ERRα в эпителии влагалища, а также в тканях, чувствительных к эстрогенам. Установлено, что у женщин в постменопаузе снижается уровень м-РНК ERβ, ERRα и ERRγ в биоптатах влагалищной стенки, что может объяснить клинический эффект изофлавонов и натуральных компонентов заместительной гормонотерапии при развитии вагинальной атрофии. Присутствие рецепторов эстрогенов в области автономных и сенсорных нейронов влагалища и вульвы объясняет положительный эффект терапии эстрогенами. Показано, что в отличие от плотности андрогеновых рецепторов, плотность рецепторов к эстрогенам снижается по направлению от влагалища к коже наружных половых органов.
Прогестероновые рецепторы (ПР) функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых генов в ответ на прогестерон. ПР типа А играют минимальную роль и могут ингибировать активность ПР типа В. В разных клетках одного органа могут быть представлены разные изоформы ПР.
Среди выделенных рецепторов урогенитального тракта наименее изучены рецепторы к андрогенам. Известно, что их плотность меняется в течение жизни, снижаясь в менопаузе, и увеличивается на фоне терапии [8].
Основными звеньями патогенеза УГС являются:
- нарушение кровоснабжения стенки мочевого пузыря, мочеиспускательного канала, стенки влагалища, развитие ишемии детрузора, мочеиспускательного канала, влагалища, уменьшение транссудации;
- нарушение пролиферации эпителия влагалища и мочеиспускательного канала, уменьшение синтеза гликогена, изменение характера влагалищного секрета (исчезновение Lactobacillus, повышение pH), возможное присоединение вторичной инфекции;
- изменение синтеза и обмена коллагена в связочном аппарате малого таза, потеря эластичности, ломкость. Как следствие — опущение стенок влагалища и нарушение подвижности и положения мочеиспускательного канала, развитие стрессового недержания мочи;
- уменьшение количества α- и β-адренорецепторов в мочеиспускательном канале, шейке и дне мочевого пузыря;
- изменение чувствительности мускариновых рецепторов к ацетилхолину, снижение чувствительности миофибрил к норадреналину, уменьшение объема мышечной массы и сократительной активности миофибрилл, их атрофия;
- снижение кровоснабжения и оксигенации стенки влагалища, уменьшение транссудации приводит к возникновению симптомов диспареунии.
Появление симптомов вагинальной атрофии обусловлено изменениями в области вульвы и влагалища, характеризующимися истончением слизистых, снижением кровотока и секреции. Длина влагалища может уменьшаться, чаще при отсутствии половых контактов. Эластичность и складчатость влагалища снижаются, на слизистых появляются петехиальные кровоизлияния. Изменение клеточного состава слизистой оболочки влагалища приводит к нарушению микробиоценоза. В связи с исчезновением промежуточных клеток вагинального эпителия происходит уменьшение синтеза гликогена и изменение характера влагалищного секрета (исчезновение Lactobacillus, повышение рН), что способствует присоединению вторичной инфекции.
Установлено повышение частоты бактериального вагиноза у женщин в пременопаузе по сравнению c женщинами в постменопаузе, что объясняется доминированием в биоценозе последних вида лактобацилл – Atopobium vaginae, оказывающих протективное действие. К сожалению, зачастую выявление Atopobium vaginae приводит к назначению антибактериальной терапии, бесспорно, нерациональной у пациенток в постменопаузе [9]. Выявлено превалирование подвидов Lactobacillus iners и Lactobacillus crispatus в биотопе влагалища у здоровых женщин в постменопаузе.
Диагностика УГС происходит на основании жалоб пациентки, анамнеза, данных осмотра, расширенной кольпо- и вульвоскопии. При необходимости определяют Ph влагалищного содержимого, значение зрелости вагинального эпителия (ЗЗВЭ) и проводят комплексное микробиологическое исследование вагинального отделяемого. Для определения интенсивности симптомов вагинальной атрофии используют пятибальную шкалу по D. Barlow, где 0 – отсутствие симптомов, 5 – симптомы тяжелой степени.
Гормональные препараты включают системную гормонотерапию и локальные эстрогены (17β-эстрадиол, эстрадиол ацетат, эстрадиол гемигидрат, конъюгированные эстрогены, эстрон в виде вагинальных кремов, колец, таблеток). В США зарегистрирован единственный селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, рекомендованный для лечения умеренной и тяжелой диспареунии – оспемифен. В настоящее время проводят оценку эффективности лазофоксифена, комбинации базедоксифена с конъюгированными эстрогенами и интравагинальной формы дегидроэпиандростерона. Показано, что эффективность тестостерон-содержащего крема в купировании симптомов вагинальной атрофии не превышает плацебо.
Патогенетическая значимость заместительной гормонотерапии в лечении урогенитальных расстройств не вызывает сомнений. Многочисленные исследования, первые из которых были проведены еще в середине XX века, подтвердили безопасность и положительное влияние местных эстриолсодержащих средств на состояние мочеполового тракта при гормонозависимых процессах [10, 11]. В работах О. Al-Baghdadi и соавт. (2009) показано, что местные формы эстрогенов в лечении урогенитальных расстройств более эффективны, чем системная ЗГТ [4]. В метаанализе 34 рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований с участием более 7 тысяч женщин была показана различная эффективность терапии симптомов УГР препаратами эстрогенов в зависимости от типа эстрогена и формы введения. Установлено, что системные препараты на основе эстрадиола или конъюгированных эстрогенов являются малоэффективными в коррекции урогенитальной атрофии, а их назначение противопоказано части женщин в постменопаузе (уровень доказательности B). Что касается немедикаментозного лечения, то его результативность аналогична плацебо. Выявлена высокая эффективность локальных эстрогенов, в частности эстриола, в лечении атрофических изменений урогенитального тракта (уровень доказательности А). Препараты эстриола для местного применения имеют минимальную системную абсорбцию, положительный эффект от лечения наступает достаточно быстро – через 2–3 недели. Длительное наблюдение (до 24 месяцев) не выявило негативного влияния местных лекарственных форм эстрогенов на эндометрий [12].
Фундаментальными исследованиями, начиная с 80-х гг. прошлого века, показано, что наименьшим системным эффектом обладает эстриол (свечи, крем), по сравнению с вагинальной формой эстрадиола (уровни сывороточного эстриола и эстрадиола определяли до и после лечения), что подтверждается исследованиями последних лет, в том числе и полученными нами данными [1, 4, 13]. Преимущества эстриола перед другими эстрогенами в купировании симптомов урогенитальных расстройств обусловлены способностью этого гормона связываться преимущественно с рецепторами нижнего отдела полового тракта и не вызывать пролиферации эндометрия. Молекула эстриола в 100 раз менее активна по сравнению с молекулой эстрадиола, ввиду этого у женщин в постменопаузе эстриол при соблюдении терапевтической дозировки не вызывает менструальноподобную реакцию и при его назначении необходимости в добавлении прогестагенов нет.
Локальные формы эстриола стимулируют пролиферативные процессы эпителия влагалища и шейки матки, нормализуют микрофлору влагалища, повышают тонус сосудов, мышц, улучшают кровоснабжение нижних отделов половых путей и их резистентность к инфекции. Для практической медицины представляет интерес новый препарат, недавно появившийся на фармрынке – овипол клио в виде вагинальных суппозиториев, содержащих 500 мкг эстриола. Овипол клио рекомендовано применять в течение первых 2–3 недель по 1 свече ежедневно на ночь до купирования симптомов, затем дозу снижают, и свечи применяют 3 раза в неделю. В последующем женщине рекомендуется поддерживающая терапия с использованием 1 свечи 1 раз в неделю пожизненно, то есть препарат может назначаться женщинам как с лечебной (для лечения атрофического вульвовагинита и других проявлений урогенитальной атрофии), так и профилактической целью.
Таким образом, эстриол в виде вагинальных суппозиториев является препаратом выбора при лечении всех проявлений урогенитальных расстройств: как вагинальных, так и мочевых симптомов, особенно при необходимости длительной или пожизненной терапии.
