ISSN 0300-9092 (Print)
ISSN 2412-5679 (Online)

Тератогенное действие цитомегаловируса

Лаврухина М.А., Касьянова Г.В.

1) ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия; 2) Клинический госпиталь Лапино-1 ГК «Мать и дитя», Москва, Россия
Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ВЦМВИ) часто вызывает пороки развития и патологию органов плода; встречается с частотой 0,2–2,2%. По мере увеличения срока беременности возрастает вероятность вертикальной передачи. При этом тяжесть последствий для новорожденного обратно пропорциональна сроку гестации при инфицировании. Выделяют три формы ВЦМВИ: клиническую (легкую, среднетяжелую, тяжелую и изолированное снижение слуха) – симптоматическую, субклиническую (бессимптомную) и осложнения ВЦМВИ. Раннее инфицирование плода, первичная ЦМВИ у матери – условия, повышающие риск появления симптомов у новорожденных. Симптоматическая форма развивается в 10% наблюдений и приводит к более тяжелым нарушениям развития плода. ЦМВ, обладая тропностью к клеткам нервной и ретикулоэндотелиальной систем, наиболее часто вызывает нейросенсорную тугоухость, офтальмологические осложнения, церебральную патологию. ЦМВ способен поражать печень, вызывая желтуху, асцит; желудочно-кишечный тракт, вызывая некротизирующий энтероколит, спонтанную перфорацию кишки, мальротацию кишечника; дыхательную систему, вызывая цитомегаловирусную пневмонию, легочную гипертензию, бронхолегочную дисплазию, некротический фиброзирующий пневмонит; сердечно-сосудистую систему; приводить к снижению массы и длины тела плода. Отдаленными последствиями врожденной ЦМВИ являются аутизм, умственная отсталость.
Заключение: ЦМВ передается плоду трансплацентарно. Тяжесть поражения плода напрямую зависит от сроков гестации, в которые произошло заражение: при инфицировании плода в I триместре формируются пороки развития; в более позднем периоде гестации – патология органов-мишеней. Интранатальное и постнатальное инфицирование (приводит к развитию ЦМВИ, которая не классифицируется как врожденная инфекция) вызывает поражения внутренних органов и систем, манифестирующие в неонатальном периоде.

Вклад авторов: Лаврухина М.А. – написание текста; Касьянова Г.В. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Лаврухина М.А., Касьянова Г.В.
Тератогенное действие цитомегаловируса.
Акушерство и гинекология. 2023; 9: 34-42
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.49

Ключевые слова

врожденная цитомегаловирусная инфекция
пороки развития плода
неврологическая патология
нейросенсорная тугоухость
хориоретинит
аутизм
кисты мозжечка
некротизирующий энтероколит
мальротация
спонтанная перфорация кишки
цитомегаловируная пневмония
кисты легких
пороки сердца

Цитомегаловирус (ЦМВ) – возбудитель врожденной цитомегаловирусной инфекции (ВЦМВИ) – относится к пятому типу семейства герпесвирусов. Среди беременных женщин частота выявления антител к ЦМВ находится в интервале от 2,6 до 94,5% [1]. Из анамнеза беременной женщины, которой поставлен диагноз ЦМВИ, будет известно, была женщина до беременности серонегативной (в таком случае во время беременности у женщины разовьется первичная форма ЦМВИ) или серопозитивной (вторичная форма) в отношении ЦМВ. В случае серопозитивности до беременности пациентка либо заражается новым штаммом ЦМВ (к которому у нее нет иммунитета), что обеспечивается значительным антигенным разнообразием ЦМВ (формирование специфического иммунитета будет сходно с таковым при первичном контакте), либо в ее организме происходит реактивация вируса, к которому у нее есть иммуноглобулин (Ig)G. Основную часть всех случаев ВЦМВИ в Российской Федерации формируют новорожденные, инфицированные от матерей с вторичной формой ЦМВИ, поскольку частота серопозитивности в Российской Федерации – 50–80% [2].

Первичная форма ЦМВИ у матери чаще всего развивается в возрасте до 20–25 лет, в то время как возраст старше 35 лет (как и наличие в анамнезе соматической патологии, отягощенный гинекологический анамнез и осложнения беременности) повышает риск развития вторичной ЦМВИ [1]. Кроме того, фактором, достоверно повышающим риск развития внутриутробной инфекции плода (в том числе, ВЦМВИ), является количество беременностей в анамнезе ≥2 [3]. Если у матери развивается вторичная форма ЦМВИ, то видо- и группоспецифические антитела (Ат), способные проникать через трансплацентарный барьер, обеспечивают развитие у плода менее тяжелой формы ВЦМВИ, чем при заражении от матери с первичной формой ЦМВИ. При вторичной форме ЦМВИ вместе с вирусом в организм плода попадают IgG, инактивирующие вирусные частицы; при первичной форме вирус в организме матери реплицируется более активно, что обусловлено физиологическим снижением иммунной системы беременной, то есть вирусная нагрузка для плода будет больше. Кроме того, Ат при первичной форме начнут передаваться плоду в достаточной концентрации только через 14–28 дней от начала трансплацентарной передачи вирусных частиц.

Согласно определению, данному в действующих клинических рекомендациях, ВЦМВИ – инфекционное заболевание, развившееся в результате антенатальной передачи [2]. Из чего следует, что единственный путь инфицирования, приводящий к развитию ВЦМВИ, – трансплацентарный. Поражение желудочно-кишечного тракта обеспечивается при заглатывании плодом инфицированных околоплодных вод (ЦМВ реплицируется в пораженных эпителиоцитах канальцев почек плода и попадает в амниотические воды). Вероятность трансплацентарной передачи возрастает от 30% в I триместре гестации до 72% – в III, поскольку восприимчивость цитотрофобласта к вирусу напрямую зависит от экспрессии функциональных рецепторов, что увеличивается по мере повышения уровня дифференцировки цитотрофобласта [4]. При этом тяжесть последствий для плода обратно пропорциональна сроку гестации.

Заражение ЦМВ также может происходить интранатально (при прохождении плода через инфицированные родовые пути) и постнатально, приводя к поражению органов, манифестирующему в неонатальном периоде. Данная форма ЦМВИ не является врожденной.

Хотя в иностранной литературе до сих пор точно неизвестна роль IgG матери: инактивируют ли они вирус в молоке или блокируют инфекцию новорожденного, отечественные ученые склоняются к мнению, что при заражении новорожденного ЦМВ при грудном вскармливании вирусная нагрузка нивелируется количеством антител, получаемых от матери, в связи с чем кипячение молока нецелесообразно, поскольку ребенок не будет иметь должную антицитомегаловирусную защиту, которую не может ему обеспечить собственная иммунная система. В пользу грудного вскармливания также говорит тот факт, что концентрация ДНК ЦМВ в биологических выделениях настолько мала, что не определяется [5, 6]; по другим данным, реактивация ЦМВ в грудном молоке происходит примерно у 90% серопозитивных кормящих женщин и только у 20% передается младенцам [7].

Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции

При подозрении у новорожденного ВЦМВИ (достоверно известная ЦМВИ матери; специфические (сыпь по типу черничного кекса) и неспецифические (любая степень недоношенности, задержка роста плода, желтуха и т. д., рассмотренные далее) клинические проявления инфекции) должна проводиться полимеразная цепная реакция, направленная на выявление ДНК возбудителя в биологических жидкостях новорожденного (в слюне или мазках со слизистой оболочки ротоглотки, моче, периферической и пуповинной крови). Данный метод, проводимый в первые 3 недели жизни, подтверждает интранатальное инфицирование. При его недоступности, а также в сомнительных случаях, до начала терапии иммуноглобулинами и до переливания компонентов крови, рекомендуется проводить серодиагностику – IgM к ЦМВ (поскольку IgG к ЦМВ не может быть основанием для постановки диагноза ВЦМВИ из-за возможности влияния на диагностический результат трансплацентарных антител матери), имея в виду низкую вероятность определения IgM (12%), что часто служит причиной гиподиагностики. Инструментальная диагностика ВЦМВИ включает ультразвуковое исследование (УЗИ) головного мозга и магнитно-резонансную томографию (МРТ). Новорожденному с подтвержденной ВЦМВИ при наличии неврологических нарушений и патологических эхографических изменений головного мозга, согласно действующим клиническим рекомендациям, показана МРТ для уточнения объема и характера структурных поражений центральной нервной системы; однако МРТ – недостаточно чувствительный метод для выявления кальцификатов [2].

В статьях Zhang X.Y., Fang F. [6] и de Juan Gallach A. et al. [8] описываются следующие принципы диагностики врожденной ЦМВИ: иммунологическое исследовании крови матери и перинатальное УЗИ головного мозга плода (МРТ – неспецифический метод диагностики, поскольку обнаруживает небольшие очаги поражения белого вещества, часто регрессирующие без ущерба для нервного развития плода).

Профилактика врожденной цитомегаловирусной инфекции

Поскольку в настоящее время вакцина от ЦМВ не разработана, основным превентивным методом в отношении ЦМВ остается соблюдение правил гигиены. Так, исследование Fowler K.B. et al. показало, что информирование женщин и соблюдение ими гигиенических мер профилактики ЦМВ, в том числе во время беременности (снижение либо исключение контакта с маленькими детьми), помогает снизить риск инфицирования [9]. Терапия антицитомегаловирусным иммуноглобулином человека предупреждает вертикальную передачу ЦМВ.

Терапия валацикловиром в I триместре в качестве метода профилактики заражения плода при верифицированном диагнозе у матери или снижения последствий инфицирования является безопасной [2].

Пороки центральной нервной системы при врожденной цитомегаловирусной инфекции

В статье Брагиной Е.Е. сообщается о возможности вертикальной передачи вирусов через половые клетки при инфицировании сперматозоидов. Это утверждение справедливо в отношении вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита В и вируса папилломы человека, что было доказано в эксперименте при гетерологичном оплодотворении яйцеклеток хомяка сперматозоидами человека. При этом интрагаметное вирусное инфицирование сперматозоидов ЦМВ вызывает аномалии развития эмбриона посредством ингибирования образования бластоцисты (что показывает опыт на двуклеточных эмбрионах мышей), что, приводя к спонтанным абортам как после естественного зачатия, так и после применения вспомогательных репродуктивных технологий, может быть причиной мужского бесплодия [10]. Вследствие этого инфицирование плода ЦМВ может происходить только с фетального уровня развития после формирования плаценты. Инфицирование плода ЦМВ в I триместре беременности приводит к порокам развития.

Причиной вторичной инфекционной микроцефалии являются TORCH-инфекции, в перечень которых входит ЦМВИ. Патогенетическим механизмом развития микроцефалии является уменьшение объема ткани головного мозга вследствие снижения репликации, аномальной миграции клеток или повышенной гибели нейронов во время развития головного мозга. Локализация поражения ЦМВ – преимущественно в желудочковой или субвентрикулярной областях, базальных ганглиях, стволе мозга и промежуточном мозге. Инфекция приводит к мононуклеарному воспалению, сопровождающемуся апоптозом, некрозом тканей и глиозом. Деструкция тканей приводит к церебральной атрофии, микроцефалии, вентрикуломегалии, паренхиматозным и эпендимальным кистам, аномальному развитию мозговых извилин (полимикрогирия, лиссэнцефалия и др.), поражению мозжечка, кальцификатам, локализующимся перивентрикулярно либо диффузно [11].

Один из самых тяжелых пороков развития головного мозга – голопрозэнцефалия – возникает в результате неполного расщепления проэнцефалона по средней линии на сроке 18–28 дней беременности. Этиология данного порока до конца не ясна, но ряд авторов выделяют ЦМВ в качестве возможной причины голопрозэнцефалии [12].

Пороки зрительного анализатора при врожденной цитомегаловирусной инфекции

Поражение нейронов ЦМВ в I триместре беременности приводит к возникновению макулярных или периферических рубцов на сетчатке, атрофии зрительного нерва (односторонней или двусторонней), кортикальным нарушениям зрения, расходящемуся косоглазию [13].

В ретроспективном субанализе долгосрочного проспективного когортного исследования с данными, собранными с 1982 по 2013 гг., к факторам риска развития кортикальных нарушений зрения была отнесена ВЦМВИ. Исследование показало, что пациенты с симптоматической формой ВЦМВИ имели более сильное снижение зрения, чем пациенты с бессимптомной ВЦМВИ, которые, в свою очередь, имели показатели хуже, чем в контрольной группе [14].

Пороки желудочно-кишечного тракта при врожденной цитомегаловирусной инфекции

Пороки при ВЦМВИ могут сочетаться. Так, в статье Chan E.S. описывается клиническое наблюдение новорожденного с антенатально (на 36-й неделе гестации) диагностированным мекониевым перитонитом и асцитом. Пациентка умерла вскоре после рождения из-за дыхательной недостаточности. Вскрытие подтвердило наличие мекониевого перитонита и асцита, а также выявило мальротацию кишечника, некроз и перфорацию подвздошной кишки, а также гипоплазию легких. Особенно интересно данное клиническое наблюдение тем, что ВЦМВИ была диагностирована только после смерти новорожденного, поскольку тест на ЦМВ IgM (на 26-й неделе беременности после сонографического выявления асцита плода) у матери был отрицательным [13]. Помимо мальротации, ЦМВ может приводить к стриктуре толстой кишки, в связи с чем при данных пороках развития плода всегда следует исключать ВЦМВИ [15, 16].

Пороки сердечно-сосудистой системы при врожденной цитомегаловирусной инфекции

Инфицирование плода ЦМВ в I триместре беременности может быть причиной формирования пороков сердца. Так, в исследовании Кирилочева О.К. и соавт. в структуре клинических проявлений TORCH-синдрома у доношенных детей выявлялись следующие врожденные пороки сердца: дефекты межжелудочковой перегородки у 8 детей, дефект межпредсердной перегородки у 1 ребенка и открытый артериальный проток у 1 ребенка. Авторы сделали вывод о том, что при наличии врожденного порока сердца (в сочетании с другими клиническими проявлениями TORCH-синдрома) необходимо проводить дополнительное исследование для исключения ВЦМВИ у новорожденных [17].

Пороки органов гепатобилиарной системы при врожденной цитомегаловирусной инфекции

В статье Первишко О.В. и соавт. сообщается о группе пациентов с врожденной атрезией желчевыводящих путей [18]. В иностранной же литературе последнее упоминание об атрезии внепеченочных желчных протоков, ассоциированное с ВЦМВИ, датируется 2005 г. [19].

Пороки дыхательной системы при врожденной цитомегаловирусной инфекции

У недоношенных детей неонатальная ЦМВ- пневмония может проявляться бронхолегочной дисплазией [11]. Среди пороков, вызываемых ЦМВ, кисты легких: в статье Özdemir Ö.M.A. et. al. описывается клиническое наблюдение недоношенного новорожденного с верифицированным диагнозом ВЦМВИ, с пороком дыхательной системы – кистами легких, рецидивировавшими на фоне проводимого этиотропного лечения ганцикловиром [20].

В Российской Федерации на данный момент применение ганцикловира и его предшественника ванцикловира для лечения ВЦМВИ не рекомендовано, поскольку по причине токсического эффекта данных препаратов их применение ограничено возрастом пациента; кроме того, они влияют на гонады и недостаточно изучены в качестве терапии ЦМВ [2]. Вследствие этого применение ингибиторов обратной транскрипции возможно только по решению врачебной комиссии и при согласии родителей. Лечение ВЦМВИ зависит от тяжести процесса и включает нуклеотиды, нуклеозиды, иммуноглобулин антицитомегаловирусный, рекомбинантный человеческий альфа-2b интерферон [2, 21–25].

Патология центральной нервной системы при врожденной цитомегаловирусной инфекции

Инфицирование после I триместра гестации лежит в основе развития патологии органов плода. ЦМВ может проникать в центральную нервную систему на любой стадии ее развития [3]; тяжесть поражения напрямую зависит от срока гестации при инфицировании [21, 26], что может быть отражено в структуре поражений головного мозга, где полимикрогирия развивается при инфицировании между 18-й и 24-й неделями, а нормальная циркуляция с диффузной неоднородностью белого вещества – в III триместре. Сообщается, что микроцефалия также может возникать при инфицировании после 16-й недели гестации (до 18-й) [27].

ЦМВ, подавляя маркеры мультипотентности, способен изменять судьбы нейронов и их предшественников: ингибирование фактора транскрипции Sox2 ведет к снижению плюрипотентности предшественников нервных клеток; ингибирование промежуточного филамента VI класса – нестина, экспрессирующегося в нервных клетках, влечет остановку радиального роста аксона. В тканях мозга детей с ВЦМВИ был обнаружен ядерный рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором (PPARγ). Стимуляция PPARγ нервных стволовых клеток человека ЦМВ ингибирует дифференцировку нейронов. При этом ингибитор PPARγ восстанавливает нормальную дифференцировку [27]. Все вышеперечисленное лежит в основе развития пороков и патологии центральной нервной системы и объясняет широкую неврологическую симптоматику [28–30].

Младенцы с клинической формой подвергаются гораздо более высокому риску неврологических осложнений, чем при субклинической; при этом дети с диагностированной в неонатальном возрасте субклинической формой ВЦМВИ требуют динамического наблюдения на амбулаторном этапе, поскольку в 10–20% случаев в течение 3–6 месяцев у этих пациентов появляются «поздние» клинические проявления ВЦМВИ. В частности, начинают формироваться задержка психомоторного развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретинит. Garofoli F. et al. сообщают, что при изначально бессимптомной форме ВЦМВИ клинические проявления могут обнаружиться в течение первых шести лет жизни [31]. В рандомизированном контролируемом исследовании Yamada H. et al. у 21% (4/19) новорожденных, которым провели неонатальный скрининг мочи на ВЦМВИ, была выявлена субклиническая форма. Этим пациентам была проведена этиотропная терапия, которая, вероятно, помогла избежать проявления тяжелой неврологической симптоматики [32].

В структуре симптомов ВЦМВИ встречается энцефалит; в исследовании Кирилочева О.К. и соавт. у 1 пациента из группы недоношенных детей с ВЦМВИ с низкой массой тела была диагностирована наружная гидроцефалия, ассоциированная с энцефалитом [17].

Одним из редких результатов ВЦМВИ является острое нарушение мозгового кровообращения. Патогенетически выделяют два механизма его возникновения: тромбообразование на поврежденном эндотелии сосудов центральной нервной системы, подвергшихся васкулиту, и кровотечение вследствие аррозии этих сосудов либо нарушений в системе гемостаза. Нарушение коагуляционного гемостаза, развивающееся вследствие дефицита прокоагулянтов и витамин К-зависимых факторов свертывания при поражении ЦМВ печени и тромбоцитарного гемостаза [33], в совокупности с недоношенностью ведут к геморрагическим поражениям центральной нервной системы. В свою очередь, внутричерепное кровоизлияние может привести к формированию кисты. В статье Bhattacharya D. et al. приходят к выводу, что в случаях выявления у новорожденного (как анте-, так и постнатально) внутричерепного кровоизлияния или обнаружения кисты головного мозга следует исключать ЦМВИ [30].

Патология слухового анализатора при врожденной цитомегаловирусной инфекции

В исследовании Ивановой Р.А. и соавт. в течение 4 лет проводилась динамическая оценка слуха пациентов из группы 1 (была диагностирована ЦМВИ, n=60) и группы 2 (контрольная группа, n=61), которая выявила нейросенсорную тугоухость у 17% детей 1-й группы (у 30% из них снижение слуха было отсроченным) и у 5% – во 2-й [34]. Нарушения слуха при ВЦМВИ могут быть представлены как негенетической нейросенсорной тугоухостью (у наиболее тяжелых пациентов с генерализованной клинически выраженной ВЦМВИ) – основным этиологическим фактором, которой является ЦМВ, так и ВЦМВИ с изолированным снижением слуха (односторонним или двусторонним) [35, 36]. Сообщается, что у 10–15% детей с ВЦМВИ развивается потеря слуха [37]. При этом снижение слуха может прогрессировать в течение нескольких лет, в связи с чем у детей с ВЦМВИ (даже в группе пациентов без клинических проявлений) мониторинг функции слуха должен продолжаться до школьного возраста [2]. В иностранной литературе сообщается о клиническом наблюдении пациента с положительной динамикой после этиотропной терапии в течение 10 лет [38].

У детей с ВЦМВИ можно предотвратить потерю слуха с помощью этиотропного лечения ганцикловиром [3, 39]. Так, в когортном исследовании универсального скрининга мочи на ВЦМВИ, авторами которого являются Yamada H. et al., терапия новорожденных с клиническими симптомами ВЦМВИ ганцикловиром в дозировке 12 мг/кг/сут в течение 6 недель привела к улучшению функции слуха у 17% новорожденных и снижению показателей задержки психомоторного развития по тесту Денвера II в возрасте 6 и 12 месяцев, по сравнению с детьми, не получавшими терапию; лечение валганцикловиром в дозе 32 мг/кг/сут в течение 6 месяцев привело к улучшению функции слуха с долгосрочной перспективой стабильной динамики [32].

Патология зрительного анализатора при врожденной цитомегаловирусной инфекции

Инфицирование ЦМВ в сроки васкулогенеза сетчатки (с 16-й по 40-ю неделю гестации) может стать этиологическим фактором ретинопатии недоношенных [40]. В статье Tagami M. et al. описывается клиническое наблюдение врожденной ретинопатии, связанной с ЦМВИ: флюоресцентная ангиография, проведенная на 4-й день жизни пациента, выявила задержку наполнения и артерио-венозный анастомоз, бессосудистую зону на периферии сетчатки. Этиотропная терапия пероральным валганцикловиром в течение 6 недель привела к положительной динамике: расширение сосудов полностью регрессировало, кровоток в артериовенозном анастомозе заметно снизился. Повторная флюоресцентная ангиография в трехмесячном возрасте показала регрессию артерио-венозного анастомоза; однако в макуле и вокруг диска зрительного нерва была обнаружена хориоретинальная атрофия [41].

Нарушение зрения более характерно для доношенных детей (в исследовании Кирилочева О.К. и соавт. в группах детей разной степени недоношенности (с экстремально низкой, очень низкой и низкой массой тела) хориоретинит не регистрировался) [17].

Патология печени при врожденной цитомегаловирусной инфекции

При инфицировании ЦМВ у плода может развиваться холестатическая желтуха [40]. Клиническая картина холестатического синдрома при ЦМВ-гепатите отличается длительностью и волнообразностью течения. Причина желтухи при ВЦМВИ может быть и внепеченочной: гемолитическая анемия за счет повышения неконъюгированного билирубина – признак внутрисосудистого гемолиза эритроцитов, приводит к желтухе, которая чаще встречается у доношенных новорожденных. Это может быть связано с длительностью действия вирусного агента: количество иммунных комплексов, действующих на мембрану эритроцитов, напрямую зависит от срока гестации, поскольку трансплацентарная передача Ат беременной плоду у доношенных детей будет более продолжительной. При этом необходимо учитывать, что у недоношенных детей TORCH-синдром может отсутствовать или быть атипичным [17].

ЦМВ может приводить к ЦМВ-гепатиту, протекающему в острой форме (с дальнейшим полным выздоровлением) либо хронической [18]. Помимо гепатита, ЦМВ может стать причиной вирусного цирроза печени у детей раннего возраста. Данное состояние тяжело поддается терапии и опасно возможностью летального исхода. Как сообщается в статье Эфендиева И.М. и соавт., пациентка в возрасте 5 месяцев поступила в детское отделение инфекционной больницы с жалобами на желтушность кожных покровов и склер. По данным МРТ органов брюшной полости были выявлены признаки обструктивной холангиопатии общего печеночного и общего желчного протоков (атрезии холедоха, подтвержденной при проведении холецистохолангиографии, и печеночного протока), гепатомегалии, спленомегалии, умерено выраженного асцита. Несмотря на проводимое лечение, пациентка в возрасте 9 месяцев умерла в отделении реанимации и интенсивной терапии от отека головного мозга на фоне прогрессирующей печеночной недостаточности, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [42].

Патология желудочно-кишечного тракта при врожденной цитомегаловирусной инфекции

Среди патологии желудочно-кишечного тракта при инфицировании ЦМВ выделяют: энтероколит, кишечную язву, перфорацию подвздошной и толстой кишки, компартмент-синдром, некротизирующий энтероколит [16, 43].

В основе патогенеза перфорации кишечной стенки при инфицировании ЦМВ – воспаление стенки кишки из-за синтеза провоспалительного медиатора 5-липоксигеназы (развивающийся при этом отек, приводящий к напряжению стенки, повышает риск перфорации кишки), нарушение щелевого соединения энтероцитов из-за снижения выработки коннексина-43, нарушение мезентериального кровотока из-за локальной агрегации тромбоцитов в сосудах, кровоснабжающих кишку [5]. При терапии тромбоцитопении необходимо учитывать повышение фактора активации тромбоцитов при введении тромбоцитарной массы, в связи с чем прогрессирует тромбоцитопения, что способствует развитию некротизирующего энтероколита. Примечательно, что грудное молоко содержит факторы, разрушающие фактор активации тромбоцитов, в связи с чем грудное вскармливание инфицированного ребенка молоком ЦМВ-положительной матери можно использовать в качестве лечения новорожденных с некротизирующим энтероколитом [4].

Тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта (некротический энтероколит, спонтанная перфорация кишечника), являющиеся состояниями, потенциально опасными смертельным исходом, могут быть вызваны ЦМВ. В ретроспективном когортном исследовании младенцев в отделении интенсивной терапии новорожденных Национальной детской больницы в Колумбусе от 2019 г. в 4% исследуемого материала (2 хирургических и 2 аутопсийных) – тканях кишки, у пациентов с некротизирующим энтероколитом и в 3% при склерозирующем инкапсулированном перитоните, был обнаружен ЦМВ [44].

Спонтанная перфорация кишки преимущественно встречается у недоношенных детей. В статье Morimoto M. et al. сообщается о клиническом наблюдении острой спонтанной перфорации подвздошной кишки на 4-й день жизни у родившегося на 26-й неделе гестации новорожденного, потребовавшей повторной операции в связи с рецидивом патологии. У данного пациента был подвержен диагноз ВЦМВИ. Абдоминальные симптомы рецидивировали на фоне 6-недельного курса этиотропного лечения ганцикловиром (12 мг/кг/сутки) [45].

Патология органов дыхания при врожденной цитомегаловирусной инфекции

Патология легких при ВЦМВИ возникает из-за поражения паренхимы легких (ЦМВ снижает синтез и секрецию сурфактанта пневмоцитами). Кроме того, количество сурфактанта может быть физиологически мало. В исследовании Кирилочева О.К. и соавт. интерстициальная пневмония статистически значимо чаще встречалась в группе недоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела [17] (признаки дыхательной недостаточности в данной группе пациентов появляются через несколько минут после рождения). Также патология легких возникает из-за поражения сосудов легких (ЦМВ вызывает некроз эндотелиоцитов, что ведет к тромбообразованию в мелких сосудах и легочной гипертензии). Стойкая ВЦМВИ также может вызывать диффузный некротический фиброзирующий пневмонит [20].

Одним из редких проявлений ВЦМВИ является персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН). Данное заболевание сопряжено с высоким риском смерти пациента, но раннее начало противовирусной терапии значительно повышает шанс благоприятного исхода. В статье Arun Babu T. et al. сообщается о редком случае ПЛГН, развившейся у пациента с молниеносной формой ВЦМВИ. Этиотропное лечение ЦМВ и соответствующая коррекция дыхательной недостаточности привели к выздоровлению пациента и его последующей выписке из стационара на 24-й день жизни. Авторы приходят к выводу, что при диагностике у новорожденного ПЛГН неизвестной этиологии в качестве причины необходимо рассматривать ЦМВ [46].

ЦМВ может поражать не только паренхиму легких, но и бронхиальное дерево, вызывая бронхиолит. В статье Мирзакаримовой Д.Б. и Абдукодирова Ш.Т. авторы заключают, что острый бронхиолит у детей до 1 года жизни, этиологическим фактором которого является ЦМВ, протекает более тяжело по сравнению с бронхиолитом с другим вирусным этиологическим фактором (респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа и парагриппа) [47].

Задержка развития плода при врожденной цитомегаловирусной инфекции

Нарушение ЦМВ транспортной функции плаценты влияет на малый вес и рост плода. В связи с этим несоответствие роста и веса плода гестационному возрасту включено в спектр симптомов ВЦМВИ (при исключении конституционно маловесного плода) [48]. При этом задержка роста плода напрямую коррелирует не со всеми клиническими проявлениями ВЦМВИ: так, перивентрикулярные кальцификаты более характерны для детей, рожденных от доношенной беременности (в исследовании Кирилочева О.К. и соавт. у 40,7% доношенных детей были диагностированы перивентрикулярные инфильтраты в сравнении с 2,3% у недоношенных детей).

Осложнения врожденной цитомегаловирусной инфекции

Осложнения могут развиваться как у пациентов с клинической, так и с субклинической формой. К осложнениям ВЦМВИ относят отдаленные последствия, о большинстве из которых было сказано выше: нейросенсорная глухота, двустороннее снижение слуха, внутрижелудочковые кровоизлияния (возникают исключительно у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела) [18], нарушения зрения, хронический гепатит и цирроз, пневмосклероз. В действующих клинических рекомендациях к осложнениям ВЦМВИ не относят расстройства аутического спектра [2], в то время как в иностранной литературе они выделяются в группу отдаленных проявлений ВЦМВИ. Одним из средовых этиологических факторов расстройств аутического спектра является недоношенность. В связи с этим ВЦМВИ может оказывать опосредованное влияние на развитие аутизма у инфицированных детей, рожденных с весом, не соответствующим сроку гестации.

Заключение

ЦМВ способен поражать все органы и системы. Многообразие клинической симптоматики ВЦМВИ обусловлено тропностью ЦМВ к ретикулоэндотелиальным клеткам и клеткам нервной ткани. ЦМВ передается плоду трансплацентарно. Тяжесть поражения плода напрямую зависит от сроков гестации, в которые произошло заражение: при инфицировании плода в I триместре формируются пороки развития; в более позднем периоде гестации – патология органов-мишеней. Интранатальное и постнатальное инфицирование (приводит к развитию ЦМВИ, которая не классифицируется, как врожденная инфекция) вызывает поражения внутренних органов и систем, манифестирующие в неонатальном периоде. Инфекция может, как иметь клинические проявления (симптоматическая, клиническая форма), так и быть бессимптомной. Симптоматическая ВЦМВИ чаще приводит к более тяжелой форме поражения плода и в большинстве случаев проявляется пороками и патологией слухового, зрительного анализаторов и центральной нервной системы. Течение ВЦМВИ может осложняться сниженной массой тела новорожденного; при этом этиологическим фактором задержки роста плода является сам ЦМВ. Помимо органической патологии, ВЦМВИ может стать этиологическим фактором аутизма – осложнения, нарушающего социализацию пациента.

Список литературы

  1. Кашуба Э.А., Чехова Ю.С., Горбатиков К.В., Дроздова Т.Г., Тото-лин И.С., Антонова М.В., Савинова Е.Ю. Цитомегаловирусная инфекция и врожденная патология сердца у детей. Журнал инфектологии. 2019; 11(2): 71-9.
  2. Клинические рекомендации «Врожденная цитомегаловирусная инфекция». М.; 2022.
  3. Ананкина А.А., Шалина Р.И., Лебедев Е.В., Спиридонов Д.С., Титов В.Ю. Прогнозирование внутриутробной инфекции при несвоевременном излитии околоплодных вод и преждевременных родах. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2023; 22(3): 11-7.
  4. Chatzakis C., Ville Y., Makrydimas G., Dinas K., Zavlanos A., Sotiriadis A. Timing of primary maternal cytomegalovirus infection and rates of vertical transmission and fetal consequences. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020; 223(6): 870-83.e11. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.038.
  5. Panesso-Gómez S., Shimamura M., Conces M., Talavera M.M., Moallem M., Sánchez P.J., Malleske D.T. Detection of cytomegalovirus in intestinal tissue of infants with necrotizing enterocolitis or spontaneous intestinal perforation. J. Pediatr. 2019; 214: 34-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2019.07.038.
  6. Zhang X.Y., Fang F. Congenital human cytomegalovirus infection and neurologic diseases in newborns. Chin. Med. J. (Engl). 2019; 132(17): 2109-18.https://dx.doi.org/10.1097/CM9.0000000000000404.
  7. Osterholm E.A., Schleiss M.R. Impact of breast milk-acquired cytomeg-alovirus infection in premature infants: pathogenesis, prevention, and clinical con-sequences? Rev. Med. Virol. 2020; 30(6): 1-11. https://dx.doi.org/10.1002/rmv.2117.
  8. de Juan Gallach A., Albert M.A., Marco Hernández A.V., Boronat Gon-zález N., Badía M.C., Vila M.T. Secuelas neurológicas en pacientes con infección congénita por citomegalovirus
  9. Fowler K.B., Boppana S.B. Congenital cytomegalovirus infection. Semin. Perinatol. 2018; 42(3): 149-54. https://dx.doi.org/10.1053/j.semperi.2018.02.002.
  10. Брагина Е.Е. Вирусное инфицирование сперматозоидов. Часть 2. Герпесвирусы человека, вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита С, вирус Зика (обзор литературы). Андрология и генитальная хирургия 2020; 21(4): 20-30.
  11. Štrafela P., Vizjak A., Mraz J., Mlakar J., Pižem J., Tul N. et al. Zika virus-associated micrencephaly: a thorough description of neuropathologic findings in the Fetal Central Nervous System. Arch. Pathol. Lab. Med. 2017; 141(1): 73-81. https://dx.doi.org/10.5858/arpa.2016-0341-SA.
  12. Ionescu C.A., Calin D., Navolan D., Matei A., Dimitriu M., Herghelegiu C. et al. Alobar holoprosencephaly associated with a rare chromosomal abnormality: case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2018; 97(29): e11521. https://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000011521.
  13. Chan E.S. Massive ascites and severe pulmonary hypoplasia in a premature infant with meconium peritonitis and congenital cytomegalovirus infection. Fetal Pediatr. Pathol. 2020; 39(1): 71-7. https://dx.doi.org/10.1080/15513815.2019.1627631.
  14. Jin H.D., Demmler-Harrison G.J., Miller J., Edmond J.C., Coats D.K., Paysse E.A. et al.; Congenital CMV Longitudinal Group. Cortical visual impairment in congenital cytomegalovirus infection. J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 2019; 56(3): 194-202. https://dx.doi.org/10.3928/01913913-20190311-01.
  15. Colomba C., Giuffrè M., La Placa S., Cascio A., Trizzino M., De Grazia S. et al. Congenital cytomegalovirus related intestinal malrotation: a case report. Ital. J. Pediatr. 2016; 42(1): 105. https://dx.doi.org/10.1186/s13052-016-0318-8.
  16. Capretti M.G., Marsico C., Guidelli Guidi S., Ciardella A., Simonazzi G., Galletti S. et al. Neonatal and long-term ophthalmological findings in infants with symptomatic and asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J. Clin. Virol. 2017; 97: 59-63. https://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2017.11.001.
  17. Кирилочев О.К., Сергиенко Д.Ф., Кибирова А.И. Клинические особенности TORCH-синдрома при врожденной цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей в зависимости от массы тела при рождении. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021; 66:(1): 66-72.
  18. Первишко О.В., Соболева Н.Г., Баум Т.Г., Волик Д.В., Калиновская Д.Ю. Врожденный цитомегаловирусный гепатит: холестатический синдром и его коррекция. Лечащий врач. 2022; (2): 20-4.
  19. Fjaer R.B., Bruu A.L., Nordbø S.A. Extrahepatic bile duct atresia and vi-ral involvement. Pediatr. Transplant. 2005; 9(1): 68-73. https://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3046.2005.00257.x.
  20. Özdemir Ö.M.A., Çıralı C., Ergin H., Çetin E.N., Kara A. Acquired lung cysts in a premature neonate with congenital cytomegalovirus infection. Turk Pediatri Ars. 2020; 55(3): 309-11. https://dx.doi.org/10.14744/TurkPediatriArs.2018.99907.
  21. Гориков И.Н., Сомова Л.М., Андриевская И.А., Заболотских Т.В., Ишутина Н.А., Довжикова И.В., Баталова Т.А. Эхоструктурная и патоморфологическая характеристика ликворных путей головного мозга у доношенных новорожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019; 71: 94-9.
  22. Елизарова Т.В., Зрячкин Н.И., Чеботарева Г.И., Кузнецова М.А., Фролова И.П. Клинический случай врожденной цитомегаловирусной инфекции у ребенка. Астраханский медицинский журнал. 2020; 15(3): 86-94.
  23. Шахгильдян В.И., Александрова Е.П., Козырина Н.В., Шипулина О.Ю., Домонова Э.А., Шахгильдян Н.В. Цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных: эпидемиологический анализ, новые подходы к диагностике и лечению. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020; 8(2): 80-95.
  24. Шахгильдян В.И. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: актуальные вопросы, возможные ответы. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020; 8(4): 61-72.
  25. Hughes B.L., Clifton R.G., Rouse D.J., Saade G.R., Dinsmoor M.J.,Reddy U.M. et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal–Fetal Medicine Units Network. A trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus infection. N. Engl. J. Med. 2021; 385(5): 436-44. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1913569.
  26. Sanchez T.R., Datlow M.D., Nidecker A.E. Diffuse periventricular calcification and brain atrophy: a case of neonatal central nervous system cytomegalovirus infection. Neuroradiol. J. 2016; 29(5): 314-6.https://dx.doi.org/10.1177/1971400916665372.
  27. Faure-Bardon V., Magny J.F., Parodi M., Couderc S., Garcia P., Maillotte A.M. et al. Sequelae of congenital cytomegalovirus following maternal primary infections are limited to those acquired in the first trimester of pregnancy. Clin. Infect. Dis. 2019; 69(9):1526-32. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciy1128.
  28. Kameli R., Amanat M., Rezaei Z., Hosseionpour S., Nikbakht S., Alizadeh H. et al. RNASET2-deficient leukoencephalopathy mimicking congenital CMV infection and Aicardi-Goutieres syndrome: a case report with a novel pathogenic variant. Orphanet J. Rare Dis. 2019; 14(1):184. https://dx.doi.org/10.1186/s13023-019-1155-9.
  29. Maltezou P.-G., Kourlaba G., Kourkouni E., Luck S., Blázquez-Gamero D., Ville Y. et al. Maternal type of CMV infection and sequelae in infants with congenital CMV: Systematic review and meta-analysis. J. Clin. Virol. 2020; 129: 104518. https://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104518.
  30. Bhattacharya D., Kumar B.N.A., Panigrahi I., Kaur A. Congenital cytomegalovirus infection masquerading as antenatal ventriculomegaly with intra-ventricular hemorrhage in a term neonate. Neurohospitalist. 2020; 10(1): 55-7.https://dx.doi.org/10.1177/1941874419846044.
  31. Garofoli F., Lombardi G., Orcesi S., Pisoni C., Mazzucchelli I., Angelini M.et al. An italian prospective experience on the association between congenital cytomegalovirus infection and autistic spectrum disorder. J. Autism Dev. Diord. 2017; 47(5): 1490-5. https://dx.doi.org/ 10.1007/s10803-017-3050-3.
  32. Yamada H., Tanimura K., Fukushima S., Fujioka K., Deguchi M., Sasagawa Y. et al. A cohort study of the universal neonatal urine screening for congenital cytomegalovirus infection. J. Infect. Chemother. 2020; 26(8): 790-4.https://dx.doi.org/10.1016/j.jiac.2020.03.009.
  33. Capasso L., Coppola C., Vendemmia M., Salomè S., Esposito V., Colinet C. et al. Severe fetal intracranial hemorrhage: congenital cytomegalovirus infection may play a role? A case report and review of literature. IDCases. 2021; 25: e01188. https://dx.doi.org/10.1016/j.idcr.2021.e01188.
  34. Иванова Р.А., Бобошко М.Ю., Гарбарук Е.С., Вихнина С.М., Васильев В.В., Рогозина Н.В., Гринева А.А. Врожденная цитомегаловирусная инфекция и ее влияние на слуховую функцию. Журнал инфектологии. 2019; 11(3): 83-9.
  35. Ulrick N., Goldstein A., Simons C., Taft R.J., Helman G., Pizzino A. et al. RMND1 related Leukoencephalopathy with temporal lobe cysts and hearing loss – another Mendelian mimicker of congenital CMV infection. Pediatr. Neurol. 2017; 66: 59-62. https://dx.doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2016.09.003
  36. Bradford R.D., Yoo Y.G., Golemac M., Pugel E.P., Jonjic S., Britt W.J. Murine CMV-induced hearing loss is associated with inner ear inflammation and loss of spiral ganglia neurons. PLoS Pathog. 2015 11(4): e1004774.https://dx.doi.org/10.1371/journal.ppat.1004774.
  37. Kabani N., Ross S.A. Congenital cytomegalovirus infection. J. Infect. Dis. 2020; 221(Suppl. 1): S9-S14. https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiz446.
  38. Suganuma E., Oka A., Sakata H., Adachi N., Asanuma S., Oguma E. et al. 10-year follow-up of congenital cytomegalovirus infection complicated with severe neurological findings in infancy: a case report. BMC Pediatr. 2018; 18(1): 369. https://dx.doi.org/10.1186/s12887-018-1348-8.
  39. Jin H.D., Demmler-Harrison G.J., Coats D.K., Paysse E.A., Bhatt A., Edmond J.C. et al. Long-term visual and ocular sequelae in patients with congenital cytomegalovirus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 2017; 36(9): 877-82.https://dx.doi.org/10.1097/INF.0000000000001599.
  40. Abolurin O.O., Senbanjo I.O., Adekoya A.O., Ajibola E.D. Congenital cytomegalovirus infection as an important cause of infantile cholestatic jaundice: a case report. Pan. Afr. Med. J. 2020; 36: 106. https://dx.doi.org/10.11604/pamj.2020.36.106.20577.
  41. Tagami M., Honda S., Morioka I., Iijima K., Yamada H., Nakamura M. An unusual case of congenital cytomegalovirus infection-related retinopathy. BMC Ophthalmol. 2016; 16: 81. https://dx.doi.org/10.1186/s12886-016-0246-9.
  42. Эфендиев И.М., Мансурова А.А., Данабеков Б. Клинический случай цитомегаловирусной инфекци. Наука и здравоохранение. 2021; 23(3): 184-9.
  43. Berardi A., Spaggiari E., Cattelani C., Roversi M.F., Pecorari M., Lazzarotto T.et al. Persistent intestinal bleeding due to severe CMV-related thrombocytopenia in a preterm newborn. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2018; 31(9): 1246-9. https://dx.doi.org/10.1080/14767058.2017.1312331.
  44. Panesso-Gómez S., Shimamura M., Conces M., Talavera M.M., Moallem M., Sánchez P.J., Malleske D.T. Detection of cytomegalovirus in intestinal tissue of infants with necrotizing enterocolitis or spontaneous intestinal perforation. J. Pediatr. 2019; 214: 34-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpeds.2019.07.038.
  45. Morimoto M., Sawada H., Yodoya N., Ohashi H., Toriyabe K., Hanaki R. et al. Refractory ileal perforations in a cytomegalovirus-infected premature neonate resolved after ganciclovir therapy. Front. Pediatr. 2020; 8: 352.https://dx.doi.org/10.3389/fped.2020.00352.
  46. Arun Babu T., Soliman Y., Mohammad K. Unusual complication of fulminant congenital cytomegalovirus infection. J. Neonatal Perinatal Med. 2018; 11(2): 203-8. https://dx.doi.org/10.3233/NPM-181687.
  47. Мирзакаримова Д.Б., Абдукодиров Ш.Т. Особенности течения острого бронхиолита с цитомегаловирусной инфекцией. Экономика и социум. 2022; 3-1: 367-72.
  48. Tagarro A., Del Valle R., Dominguez-Rodríguez S., Baquero-Artigao F., Noguera-Julian A., Vives-Oñós I. et al. Growth patterns in children with congenital cytomegalovirus infection. Pediatr. Infect. Dis. J. 2019; 38(12): 1230-5.https://dx.doi.org/10.1097/INF.0000000000002483.

Поступила 27.02.2023

Принята в печать 31.08.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Лаврухина Мария Александровна, студентка 5 курса, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России, +7(977)575-80-18, maria.alexandrovna05@mail.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Касьянова Галина Викторовна, к.м.н., Клинический госпиталь Лапино-1 ГК «Мать и дитя», 143081, Россия, Московская область, Одинцовский городской округ,
Лапино, 1-ое Успенское шоссе, д. 111.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.