Синдром задержки роста плода (СЗРП) по-прежнему является одной из важнейших проблем современного акушерства. Несмотря на развитие медицинской науки и ее достижения, СЗРП все еще занимает одно из лидирующих мест в структуре перинатальной заболеваемости и смертности. СЗРП связан с внутриутробным и интранатальным дистрессом плода и характеризуется существенным негативным влиянием на постнатальное развитие ребенка и состояние его здоровья в течение всей жизни [1].
Под задержкой роста плода (ЗРП) понимают осложнение беременности, при котором наблюдается отставание размеров плода от предполагаемых для данного срока беременности [2]. Точного определения для данной патологии на сегодняшний день нет во всем мире, однако наиболее часто в литературе ЗРП определяется как снижение показателей массы плода ниже 10 перцентиля для установленного срока беременности, согласно кривым Фентона [3, 4].
Существует несколько подходов к классификации ЗРП в зависимости от различных временных, фетометрических и патофизиологических параметров. По срокам возникновения ЗРП делится на раннюю (до 32-й недели беременности) и позднюю (после 32 недель). В зависимости от массы и массо-ростового индекса плода ЗРП делится на 3 типа: классический (характеризуется нормальным ростом скелета и головы, но сниженным количеством подкожного жира и снижением мышечной массы), хронический (характеризуется одновременным нарушением процессов роста мягких тканей и скелета) и диспластический (сочетает оба вышеописанных варианта ЗРП) [5]. Также принято выделять симметричную, асимметричную и смешанную формы ЗРП в зависимости от характера изменений фетометрических параметров плода.
Диагностика ЗРП основывается в основном на данных эхографии. В алгоритм эхографического обследования при подозрении на данную патологию обязательно должны входить: детальная фетометрия (окружность головы, бипариетальный диаметр, окружность живота, длины бедра, предполагаемая масса плода), оценка состояния фето-плацентарного комплекса (структура и зрелость плаценты, допплерометрические параметры кровотока в артерии пуповины, аорте, средней мозговой артерии, венозном протоке), объема околоплодных вод на основании измерения глубокого вертикального кармана [6–8].
Согласно современным представлениям, причины развития ЗРП связаны сразу с несколькими факторами, как плодовыми, так и материнскими и плацентарными. Пожалуй, отдельным пунктом можно выделить генетические факторы, которые также могут быть связаны с матерью, плодом или плацентой [9]. К материнским факторам развития ЗРП, помимо генетических, могут быть отнесены вирусные инфекции (токсоплазмоз, цитомегаловирус, вирус краснухи и некоторые другие) и другие заболевания: артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, преэклампсия, сахарный диабет, некоторые системные заболевания), а также воздействие на плод тератогенных веществ (например, прием некоторых лекарственных средств), возраст матери моложе 17 и старше 35 лет, паритет, недостаточное питание матери и ряд других [10]. К плацентарным факторам относят, например, «ишемическую болезнь плаценты», нарушение ангиогенеза в плаценте, единственную артерию пуповины, незрелость плаценты [11]. К плодовым факторам относят аномалии развития плода, нарушения метаболизма, многоплодие. Наиболее значимыми причинами ЗРП со стороны плода являются его генетические аномалии, на долю которых приходится до 20% случаев данной патологии. Представляется важным остановиться на этом более подробно.
Генетические дефекты плода как причина ЗРП включают анеуплоидии (включая триплоидию, чаще трисомии по 16, 18,21 хромосомам), патогенный вариант одного гена (IGF1, IGF2, IGF1R, S100B, NO и др.), частичные делеции или дупликации, аберрантный геномный импринтинг [9].
Трисомия хромосомы 16 – наиболее часто встречающаяся трисомия при самопроизвольных потерях беременности. На ее долю, по различным оценкам специалистов, приходится порядка 30% всех известных аутосомных трисомий, более 1% всех беременностей и до 6–10% спонтанных абортов. Ситуация, при которой во всех клетках плода будет присутствовать дополнительная копия 16 хромосомы (полная трисомия хромосомы 16), как правило, не совместима с жизнью, и беременность прерывается на ранних сроках [12]. В случае мозаичной формы трисомии 16 может наблюдаться живорождение, однако беременность при этом ассоциирована с ЗРП, аномалиями развития плода и другими неблагоприятными последствиями [13]. По этой причине в литературе описаны только отдельные случаи и обобщенные данные по сериям случаев рождения детей с трисомией по хромосоме 16.
Представленные литературные данные характеризуются гетерогенностью клинических случаев трисомии 16: от полной до различного уровня мозаичных форм и «скрытого мозаицизма», а также ограниченного плацентарного мозаицизма [14]. Почти исключительные случаи развития беременности до III триместра при немозаичной форме трисомии хромосомы 16 были связаны с тяжелой ЗРП и множественными аномалиями развития плода (сложные пороки сердца, микроцефалия, отсутствие желчного пузыря, поликистоз почек и другие пороки), которые формировали фенотип плода, несовместимый с жизнью [15, 16].
Ограниченный плацентарный мозаицизм встречается не так часто (примерно в 1–2% беременностей) и представляет собой ситуацию, когда трисомичные клетки встречаются лишь в плаценте. Эти клетки обнаруживаются при биопсии ворсин хориона, тогда как при амниоцентезе – не обнаруживаются. Данные литературы относительно развития плода в случае плацентарного мозаицизма ограничены, описаны в основном исходы беременностей (прерывание беременности или случаи живорождения). Однако четко показано, что ограниченный плацентарный мозаицизм ассоциирован с ЗРП больше, чем известные негативные факторы (такие, как курение матери во время беременности или сопутствующие системные заболевания матери). Среди проанализированных в одном из последних обзоров случаев беременностей с трисомией 16 ЗРП встречается в 81,5% случаев в сравнении с 71,7% в общей популяции [17]. Данные о частоте аномалий развития плода на фоне ограниченного плацентарного мозаицизма в литературе разнятся. Несмотря на это, доказано, что в данной когорте частота аномалий развития плода значительно превышает таковую в общей популяции (до 24% против 2–4% среди случаев живорождений) [17, 18].
С точки зрения практического акушерства наибольший интерес представляют различные случаи мозаицизма по хромосоме 16, поскольку с ними связаны и наиболее проблемные вопросы диагностики данного состояния, разнообразной клинической картины, тактики ведения беременности и консультирования в части, касающейся дальнейшего прогноза для ребенка.
В 2018 г. в журнале Genetics in Medicine (издательство Springer Nature) Sparks T.N. et al. опубликовали результаты исследования, где были детально проанализированы данные 44 семей, в которых родился ребенок с мозаичной формой трисомии хромосомы 16 и ограниченным плацентарным мозаицизмом по хромосоме 16, на предмет особенностей их пренатального консультирования, течения беременности и долгосрочных последствий для здоровья ребенка, особенно исходов для развития нервной системы. Эта работа представляет большой исследовательский интерес из-за анализа отдаленных последствий для развития детей, хотя было проанализировано небольшое число случаев. В данном исследовании наблюдались частые гестационные осложнения (гестационная артериальная гипертензия и преэклампсия в 38,1% случаев, преждевременные роды в 71,4% случаев), общий процент кесарева сечения составил 73,8%. Врожденные аномалии развития встречались в 59,5% случаев, в 88,1% случаев дети после рождения были госпитализированы в отделение реанимации и интенсивной терапии. И наконец, у 73,8% исследуемых новорожденных была зафиксирована при рождении масса тела <10-го процентиля. Однако в последующей жизни 81,8% детей обучались в обычных классах в школе, имели нормальные показатели физического и психосоциального развития. Результаты данного исследования показали, что большинство проанализированных случаев с трисомией по хромосоме 16 было связано с увеличением частоты перинатальных осложнений и патологии развития плода, однако у большинства детей наблюдаются нормальные исходы нервно-психического развития и высокое качество жизни [19].
В целом в исследовании наблюдался широкий спектр гестационных осложнений с различной тяжестью и типами пораженных отдельных органов и систем органов, что авторы связали с гетерогенным распределением мозаичных клеток в теле плода и плаценты. Патогенез осложнений, как предполагают авторы, был связан с плацентарной дисфункцией и плацентарной недостаточностью. Как известно, существует целый ряд патологий, объединенных в группу «плацента-ассоциированных осложнений беременности» (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, ЗПР, преэклампсия [20].
Патогенез плацентарной недостаточности именно при хромосомных аномалиях все еще находится в процессе изучения. Работ по установлению причинных механизмов неблагоприятных исходов беременностей в случаях хромосомного мозаицизма крайне мало. В исследовании Wilkins-Haug L. et al., результаты которого были опубликованы в 2006 г., сравнивались плаценты от беременностей с плацентарным мозаицизмом и плаценты с нормальным набором хромосом по гистологическим характеристикам. Инфаркты плаценты и децидуальные васкулопатии встречались почти в 2 раза чаще при плацентарном мозаицизме (р=0,02). На данный момент нет четкого объяснения причин, из-за которых эти сосудистые изменения более распространены в плацентах с мозаицизмом. Одно из предположений авторов сводится к тому, что такие хромосомные аномалии могут нарушать локальные функции плаценты [21].
В других работах было установлено, что механизмы образования и дифференцировки ворсин хориона на ранних этапах онтогенеза, патология васкуло- и ангиогенеза играют важную роль в формировании плацентарной недостаточности в присутствии трисомии [22, 23]. Немаловажную роль играют также митохондриальная дисфункция и оксидативный стресс, которые приводят на постнатальном этапе к нейродегенеративным изменениям [24]. Еще одним возможным механизмом развития плацентарной недостаточности может быть плацентарная мезенхимальная дисплазия [25].
Работа американских ученых, которая включала описание 5 клинических случаев рождения детей с мозаичной формой по хромосоме 16 и анализ литературных данных еще 125 случаев, продемонстрировала следующие результаты: все случаи мозаичной формы трисомии хромосомы 16 нуждаются в тщательном мониторинге беременности на предмет акушерских осложнений и патологии со стороны плода даже при низком уровне мозаицизма; будущие родители должны быть информированы о возможных осложнениях беременности, однако им также должна быть предоставлена информация, что в случае отсутствия грубых патологий со стороны плода многие дети в последующем ведут обычный образ жизни. Авторы также сделали вывод, что частота таких осложнений беременности, как ЗРП и аномалии развития плода, вероятно, зависит от явлений однородительской дисомии и геномного импринтинга, но данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении. И наконец, метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в данном исследовании явился наиболее чувствительным методом для диагностики мозаицизма 16. Авторы постулируют, что метод FISH имеет значительные преимущества в сравнении с другими методами цитогенетики, применяемыми для диагностики хромосомных аномалий [26].
Еще один клинический случай, опубликованный в 2014 г., демонстрирует наличие ЗРП, которая, как предполагают авторы, стала результатом сочетания генетической поломки у плода (мозаицизм по хромосоме 16) и преэклампсии у матери, что обусловливало наличие аномалий развития плаценты и плацентарной недостаточности [27]. Интерес представляют данные цитогенетического исследования, при котором трисомия хромосомы 16 была обнаружена в 100% клеток плаценты и только в 16% клеток сердца плода, в то время как остальные органы плода имели нормальный кариотип. Кроме того, при обследовании сердца и других внутренних органов не было выявлено отклонений в их морфологии. Однако наличие гипоплазии гениталий и выраженной ЗРП было причиной прерывания беременности в сроке 30 недель.
В опубликованной в 2020 г. китайскими коллегами работе описывался случай обнаружения мозаичной формы трисомии по хромосоме 16 низкого уровня, которая во время беременности была ассоциирована с ЗРП, однако впоследствии этот случай имел благоприятный клинический исход [28]. Однородительская дисомия была исключена. Женщине был проведен амниоцентез на 24-й неделе беременности по поводу ЗРП, по результатам которого был выявлен кариотип mos 47,ХХ,+16[3]/46,ХХ[22]. При этом из 25 колоний, культивируемых in situ, 3 имели кариотип 47,XX,+16 (12%), а остальные 22 колонии имели кариотип 46,XX. Некультивированные амниоциты при этом имели 28% мозаицизма по трисомии 16. При повторном амниоцентезе в 27 недель был установлен кариотип mos 47,ХХ,+16[1]/46,ХХ[24], и из 25 колоний, культивируемых in situ, 1 колония имела кариотип 47,XX,+16 (4%), а другие 24 колонии имели кариотип 46,XX. Некультивированные амниоциты в данном случае имели 25–35% мозаицизма трисомии 16. Ребенок родился в 37 недель беременности. Пуповинная кровь имела кариотип 46,XX. Интерфазный FISH-анализ клеток слизистой оболочки щеки и клеток мочевыводящих путей показал мозаицизм 3,8 и 6,5% соответственно против 1% в контрольной группе. Полученные в этом исследовании данные за цитогенетическое несоответствие между культивируемыми и некультивируемыми амниоцитами имеет большое практическое значение, поскольку этим феноменом может проявляться хромосомный мозаицизм, что должны обязательно учитывать клиницисты. Еще один практически важный вывод связан с благоприятным исходом беременности в случае низкого уровня мозаицизма по хромосоме 16 в отсутствие однородительской дисомии.
Что касается диагностики хромосомных аномалий в целом и случаев мозаицизма по хромосоме 16 в частности, то с момента начала выявления этих случаев прошло несколько десятилетий, и за это время наблюдаются значительный научный и технический прогресс в развитии чувствительных диагностических тестов. Как известно, наиболее часто для диагностики хромосомных аномалий плода, в том числе мозаичных форм, используются инвазивные методы, при которых происходит анализ хромосомного набора клеток ворсин хориона, плаценты или культуры клеток амниотической жидкости. Одной из главных проблем при попытке обнаружения мозаичных форм хромосомных аномалий является то, что для анализа требуется больше клеток, поскольку часть клеток будет демонстрировать нормальный кариотип.
После проведенного в 2020 г. исследования [29] был сделан вывод, что диагностика плацентарного хромосомного мозаицизма может быть проведена в рамках неинвазивного пренатального скрининга анеуплоидий плода по крови матери (НИПС). При достаточной доле анеуплоидных клеток в ткани плаценты в результате НИПС будут наблюдаться признаки дисбаланса хромосом, что требует проведения инвазивной диагностики для установления источника – ткани плаценты или плода. Разрешающая способность НИПС позволяет выявить даже мозаицизм по делециям и дупликациям, затрагивающим только часть хромосомы. С клинической точки зрения НИПС является более безопасным методом по сравнению с классической процедурой биопсии ворсин хориона, т.к. процесс получения биоматериала для исследования не затрагивает плод, что, наряду с высокой чувствительностью и специфичностью метода, способствует широкому внедрению НИПС в клиническую практику. При этом зачастую акушеры не уделяют должного внимания плацентарным анеуплоидиям, особенно их мозаичным формам, поскольку хромосомные аномалии не затрагивают плод. Тем не менее выявление плацентарного мозаицизма, особенно по хромосоме 16, требует клинической настороженности в связи с высоким риском ЗРП у таких пациенток.
Заключение
На сегодняшний день имеются данные, демонстрирующие различные течения и исходы беременностей при мозаичной форме трисомии хромосомы 16. В исследованиях прошлых лет установлена связь между мозаичной формой трисомии 16 и ЗРП, однако результаты все еще ограничены отдельными клиническими случаями, что не позволяет определить совместную частоту встречаемости данных патологий. Данные за постнатальное развитие детей с мозаичной формой трисомии по хромосоме 16 ограничены. Анализ изученной научной литературы свидетельствует о том, что необходимо проведение дальнейших проспективных исследований по изучению влияния соматического тканевого хромосомного мозаицизма 16 эмбрионального происхождения на развитие осложнений течения беременности, в том числе СЗРП, и механизмов этого влияния, а также долгосрочных последствий для здоровья детей. Широкое внедрение НИПС в рутинную клиническую практику, которое происходит сегодня, будет способствовать повышению выявляемости хромосомных нарушений плацентарного происхождения, в том числе приводящих к ЗРП. Все это поможет улучшить тактику консультирования и ведения беременностей с данной патологией, учитывая сложность прогнозирования клинических исходов при мозаичных формах хромосомных аномалий.
