Роль «поздних» белков вируса папилломы человека L1 и L2 в дифференциальной диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений
Добровольская Д.А., Байрамова Г.Р., Асатурова А.В., Бадлаева А.С., Трегубова А.В.
Цель: Оценить и провести анализ экспрессии белков вируса папилломы человека (ВПЧ) L1 и L2 иммуногистохимическим (ИГХ) и L1 иммуноцитохимическим (ИЦХ) методами для дифференциальной диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки.
Материалы и методы: В поперечное (cross-sectional study) исследование включены 128 пациенток, обратившихся в научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» МЗ РФ в период с января 2022 г. по январь 2023 г., с учетом критериев включения и исключения. В зависимости от результатов цитологического исследования шейки матки все обследуемые пациентки были разделены на 4 группы: группа 1 – 36 женщин с цитологическим заключением «NILM»; группа 2 – 31 пациентка с цитологическим заключением «ASC-US»; группа 3 – 31 пациентка с цитологическим заключением «LSIL», группа 4 – 30 пациенток с цитологическим заключением «HSIL». Всем пациенткам было проведено цитологическое, кольпоскопическое и гистологическое исследования, а также ИЦХ- и ИГХ-исследования для определения уровня экспрессии вирусных белков ВПЧ L1 и L1/L2 соответственно.
Результаты: В результате статистически значимо чаще наблюдалась выраженная экспрессия L1 ВПЧ ИЦХ-методом в группе LSIL (65,6%) в сравнении с HSIL (20%) и NILM (19,4%) (χ2 Пирсона, р<0,001). Вероятность выявления LSIL по результатам цитологического исследования среди всех образцов, положительных на L1, в 2,1 раза выше по сравнению с образцами, отрицательными на L1 (95% ДИ 1,98–10,87, р<0,001). Применение ИГХ-метода позволило выявить экспрессию вирусного белка L1 в 72,9% случаев LSIL (CIN1), что было статистически значимо чаще, чем в других исследуемых группах (р<0,001). В группе гистологически верифицированного LSIL (CIN1) наблюдалась позитивная экспрессии белка ВПЧ L2 в 48,8% случаев.
Заключение: Результаты исследования убедительно демонстрируют, что использование «поздних» белков ВПЧ L1 и L2 позволит в значительной степени улучшить дифференциальную диагностику плоскоклеточных интраэпителиальных поражений легкой степени.
Вклад авторов: Добровольская Д.А., Байрамова Г.Р., Асатурова А.В. – разработка дизайна исследования, обзор публикаций по изучаемой проблеме, их перевод, статистический анализ полученных данных, написание текста рукописи; Добровольская Д.А., Бадлаева А.С., Трегубова А.В. – получение данных для анализа; Асатурова А.В., Байрамова Г.Р. – структурирование и редaктирование статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
Финансирование: Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и Правительства Москвы в рамках научного проекта № 21-315-70048. Договор № 21-315-70048 «Изучение роли вирусных репликативных белков раннего ответа вируса папилломы человека в модуляции сигнальных путей эпителиоцитов шейки матки при начальных формах интраэпителиальных плоскоклеточных поражений шейки матки с применением методов нейросетевого анализа».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ.
Согласие пациентов на публикацию: Пациентки подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Добровольская Д.А., Байрамова Г.Р., Асатурова А.В., Бадлаева А.С., Трегубова А.В. Роль «поздних» белков вируса папилломы человека L1 и L2 в дифференциальной диагностике плоскоклеточных интраэпителиальных поражений.
Акушерство и гинекология. 2025; 2: 81-90
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.298
Ключевые слова
вирус папилломы человека (ВПЧ)
плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки (SIL)
дифференциальная диагностика SIL
«ранние» вирусные белки
иммуноцитохимическое исследование
иммуногистохимическое исследование
Список литературы
- Atla B., Uma P., Shamili M., Kumar S. Cytological patterns of cervical pap smears with histopathological correlation. Int. J. Res. Med. Sci. 2015; 3(8): 1911-6. https://dx.doi.org/10.18203/2320-6012.ijrms20150300.
- Koliopoulos G., Nyaga V.N., Santesso N., Bryant A., Martin-Hirsch P.P., Mustafa R.A. et al. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 8(8): CD008587. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008587.pub2.
- Singhal A., Raina R., Verma S., Verma A. Predictive accuracy of cervical cytology and colposcopy in diagnosing premalignant and malignant cervical lesions: A hospital-based study from the sub-Himalayan region of Indian subcontinent. CHRISMED Journal of Health and Research. 2019, 6(1): 39-43. https://dx.doi.org/10.4103/cjhr.cjhr_51_18.
- Wright T.C. Jr., Stoler M.H., Behrens C.M., Sharma A., Sharma K., Apple R. Interlaboratory variation in the performance of liquid-based cytology: insights from the ATHENA trial. Int. J. Cancer. 2014; 134(8): 1835-43. https://dx.doi.org/10.1002/ijc.28514.
- Kyrgiou M., Athanasiou A., Kalliala I.E.J., Paraskevaidi M., Mitra A., Martin-Hirsch P.P. et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 11(11): CD012847. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD012847.
- Kyrgiou M., Koliopoulos G., Martin-Hirsch P., Arbyn M., Prendiville W., Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006; 367(9509): 489-98. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68181-6.
- Nayar R., Wilbur D.C. The Pap test and Bethesda 2014. Cancer Cytopathol. 2015; 123(5): 271-81. https://dx.doi.org/10.1002/cncy.21521.
- Bin H., Ruifang W., Ruizhen L., Zhihong L., Juan L., Chun W. et al. Detention of HPV L1 capsid protein and hTERC gene in screening of cervical cancer. Iranian Journal of Basic Medical Sciences. 2013; 16(6): 797-802. https://dx.doi.org/10.22038/ijbms.2013.997.
- Lee S.J., Lee A.W., Kang C.S., Park J.S., Park D.C., Ki E.Y. et al. Clinicopathological implications of human papilloma virus (HPV) L1 capsid protein immunoreactivity in HPV16-positive cervical cytology. Int. J. Med. Sci. 2013; 11(1): 80-6. https://dx.doi.org/10.7150/ijms.5585.
- Choi Y.J., Lee A., Kim T.J., Jin H.T., Seo Y.B., Park J.S. et al. E2/E6 ratio and L1 immunoreactivity as biomarkers to determine HPV16-positive high-grade squamous intraepithelial lesions (CIN2 and 3) and cervical squamous cell carcinoma. J. Gynecol. Oncol. 2018; 29(3): e38. https://dx.doi.org/10.3802/jgo.2018.29.e38.
- Norman I., Hjerpe A., Andersson S. High-risk HPV L1 capsid protein as a marker of cervical intraepithelial neoplasia in high-risk HPV-positive women with minor cytological abnormalities. Oncol. Rep. 2013; 30(2): 695-700. https://dx.doi.org/10.3892/or.2013.2538.
- Mehlhorn G., Obermann E., Negri G., Bubendorf L., Mian C., Koch M. et al. HPV L1 detection discriminates cervical precancer from transient HPV infection: a prospective international multicenter study. Mod. Pathol. 2013; 26(7): 967-74. https://dx.doi.org/10.1038/modpathol.2012.233.
- Melsheimer P., Kaul S., Dobeck S., Bastert G. Immunocytochemical detection of HPV high-risk type L1 capsid proteins in LSIL and HSIL as compared with detection of HPV L1 DNA. Acta Cytol. 2003; 47(2): 124-8. https://dx.doi.org/10.1159/000326491.
- Huang M.Z., Li H.B., Nie X.M., Wu X.Y., Jiang X.M. An analysis on the combination expression of HPV L1 capsid protein and p16INK4a in cervical lesions. Diagn. Cytopathol. 2010; 38(8): 573-8. https://dx.doi.org/10.1002/dc.21258.
- Ki E.Y., Park J.S., Lee A., Kim T.J., Jin H.T., Seo Y.B. et al. Utility of human papillomavirus L1 capsid protein and HPV test as prognostic markers for cervical intraepithelial neoplasia 2+ in women with persistent ASCUS /LSIL cervical cytology. Int. J. Med. Sci. 2019; 16(8): 1096-101. https://dx.doi.org/10.7150/ijms.31163.
- Haltas H., Bayrak R., Yenidunya S., Yildirim U. The immunohistochemical detection of P16 and HPV L1 capsid protein on cell block sections from residual PapSpin liquid-based gynecology cytology specimens as a diagnostic and prognostic tool. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2012; 16(11): 1588-95.
- Yemelyanova A., Gravitt P.E., Ronnett B.M., Rositch A.F., Ogurtsova A., Seidman J. et al. Immunohistochemical detection of human papillomavirus capsid proteins L1 and L2 in squamous intraepithelial lesions: potential utility in diagnosis and management. Mod. Pathol. 2013; 26(2): 268-74. https://dx.doi.org/10.1038/modpathol.2012.156.
- Negri G., Bellisano G., Zannoni G.F., Rivasi F., Kasal A., Vittadello F. et al. p16 ink4a and HPV L1 immunohistochemistry is helpful for estimating the behavior of low-grade dysplastic lesions of the cervix uteri. Am. J. Surg. Pathol. 2008; 32(11): 1715-20. https://dx.doi.org/10.1097/PAS.0b013e3181709fbf.
- Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J. Clin. Virol. 2005; 32 Suppl 1: S7-15. https://dx.doi.org/10.1016/j.jcv.2004.12.006.
- Galgano M.T., Castle P.E., Atkins K.A., Brix W.K., Nassau S.R., Stoler M.H. Using biomarkers as objective standards in the diagnosis of cervical biopsies. Am. J. Surg. Pathol. 2010; 34(8): 1077-87. https://dx.doi.org/10.1097/PAS.0b013e3181e8b2c4.
- Izadi-Mood N., Sarmadi S., Eftekhar Z., Jahanteegh H.A., Sanii S. Immunohistochemical expression of p16 and HPV L1 capsid proteins as predictive markers in cervical lesions. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289(6): 1287-92. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-013-3124-1.
- Yu L., Wang L., Zhong J., Chen S. Diagnostic value of p16INK4A, Ki-67, and human papillomavirus L1 capsid protein immunochemical staining on cell blocks from residual liquid-based gynecologic cytology specimens. Cancer Cytopathol. 2010; 118(1): 47-55. https://dx.doi.org/10.1002/cncy.20061.
- Doorbar J., Quint W., Banks L., Bravo I.G., Stoler M., Broker T.R. et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses. Vaccine. 2012; 30 Suppl 5: F55-70. https://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.06.083.
- Sarmadi S., Izadi-mood N., Pourlashkari M., Yarandi F., Sanii S. HPV L1 capsid protein expression in squamous intraepithelial lesions of cervix uteri and its relevance to disease outcome. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 285(3): 779-84. https://dx.doi.org/10.1007/s00404-011-2010-y.
- Viveros-Carreño D., Fernandes A., Pareja R. Updates on cervical cancer prevention. Int. J. Gynecol. Cancer. 2023; 33(3): 394-402. https://dx.doi.org/10.1136/ijgc-2022-003703.
- Byun S.W., Lee A., Kim S., Choi Y.J., Lee Y.S., Park J.S. Immunostaining of p16(INK4a)/Ki-67 and L1 capsid protein on liquid-based cytology specimens obtained from ASC-H and LSIL-H cases. Int J Med Sci. 2013; 10(12): 1602-7. https://dx.doi.org/10.7150/ijms.6526.
- Lee S.J., Lee A.W., Kim T.J., Kim J.H., Bae J.H., Lee C.W. et al. Correlation between immunocytochemistry of human papilloma virus L1 capsid protein and behavior of low-grade cervical cytology in Korean women. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011; 37(9): 1222-8. https://dx.doi.org/10.1111/j.1447-0756.2010.01506.x.
- Rauber D., Mehlhorn G., Fasching P.A., Beckmann M.W., Ackermann S. Prognostic significance of the detection of human papilloma virus L1 protein in smears of mild to moderate cervical intraepithelial lesions. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008; 140(2): 258-62. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2008.05.003.
- Xiao W., Bian M., Ma L., Liu J., Chen Y., Yang B. et al. Immunochemical analysis of human papillomavirus L1 capsid protein in liquid-based cytology samples from cervical lesions. Acta Cytol. 2010; 54(5): 661-7. https://dx.doi.org/10.1159/000325229.
Поступила 20.11.2024
Принята в печать 13.02.2025
Об авторах / Для корреспонденции
Добровольская Дарья Алексеевна, аспирант, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, +7(916)400-67-68, doc@ddoborovolskaya.ru, https://orcid.org/0000-0002-1409-9959Байрамова Гюльдана Рауфовна, д.м.н., заслуженный врач Российской Федерации, профессор кафедры акушерства и гинекологии департамента профессионального образования, заведующая по клинической работе научно-поликлинического отделения, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва,
ул. Академика Опарина, д. 4, +7(926)660-48-77, bayramova@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4826-661X
Асатурова Александра Вячеславовна, д.м.н., заведующая 1-м патологоанатомическим отделением, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, a_asaturova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-8739-5209
Бадлаева Алина Станиславовна, к.м.н., врач-патоморфолог 1-го патологоанатомического отделения, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, a_badlaeva@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0001-5223-9767
Трегубова Анна Васильевна, врач-патоморфолог 1-го патологоанатомического отделения, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4, dr.a.tregubova@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-4601-1330
Также по теме
