Роль генов хемокинов в развитии внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.76-84

Алтухова О.Б., Радзинский В.Е., Полякова И.С., Сиротина С.С., Батлуцкая И.В., Орлова В.С., Ефремова О.А., Чурносов М.И.
1) ФГАOУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», Белгород, Россия; 2) ФГAOУ ВО «Российский университет дружбы нарoдoв», Москва, Россия

Актуальность: Внутренний генитальный эндометриоз и гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) являются одной из ведущих проблем в гинекологии. Причины и механизмы сочетанного развития внутреннего генитального эндометриоза и ГПЭ изучаются различными научными коллективами. Известно, что в развитие данной патологии включены гормональные и генетические нарушения. Хемокины участвуют в ангиогенезе, гемопоэзе, эмбриологическом развитии, развитии В- и Т-клеток, созревании дендритных клеток, воспалении, инфекции, росте опухоли и метастазировании, поэтому могут быть ассоциированы с развитием внутреннего генитального эндометриоза и его сочетания с ГПЭ. Роль межгенных взаимодействий генов хемокинов в формировании данного заболевания остается малоизученной.
Цель: Изучить связь между генами хемокинов и внутренним генитальным эндометриозом в сочетании с ГПЭ.
Материалы и методы: Обследована 91 женщина с внутренним генитальным эндометриозом в сочетании c ГПЭ и 789 женщин контрольной группы. Генотипирование 6 генов хемокинов SDF1 c.*519 G>А rs1801157, RАNТES c.-471 G>А rs2107538, I-ТАС c.*1539 Т>С rs4512021, МСР1 c.77-109 G>С rs2857657, МIР1β c.*524 А>Т rs1719153, IL-8 c.-352 А>Т rs4073 проведено методом полимеразной цепной реакции в режиме Real-Time. Для расчета ассоциаций использовались отношение шансов (ОШ) и 95% доверительный интервал (ДИ). Для оценки ассоциаций комбинаций аллелей и генотипов анализируемых генов с развитием внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ использовали программу АРSampler.
Результаты: Выявлены ассоциации изученных генов с развитием заболевания. Частота встречаемости аллеля Т гена rs4073 IL-8 у больных внутренним генитальным эндометриозом в сочетании с ГПЭ (86/142, 60,56%) выше по сравнению с контрольной группой (379/744, 50,94%; р=0,04; ОШ=1,48; 95% ДИ 1,02–2,40). Распространенность аллеля А rs1801157 SDF (38/152, 25,0%) выше по сравнению с контрольной группой (126/730, 17,26%; р=0,03; ОШ=1,59; 95% ДИ 1,06–2,40). Фактором риска развития заболевания является сочетание генотипа ТТ rs4073 IL-8 с аллелем А rs1801157 SDF1, аллелем А rs4512021 I-ТАС и аллелем G rs2857657 МСР1 (ОШ=4,55; 95% ДИ 2,10–9,86; р=0,0002). Сочетание аллеля А rs4073 IL-8 с аллелем G rs2107538 RАNТES и аллелем Т rs1719153 МIР1β является протективным фактором развития внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ (ОШ=0,36; 95% ДИ 0,18–0,73; р=0,002).
Заключение: Полиморфные локусы генов хемокинов SDF1 c.*519 G>А rs1801157, RАNТES c.-471 G>А rs2107538, I-ТАС c.*1539 Т>С rs4512021, МСР1 c.77-109 G>С rs2857657, МIР1β c.*524 А>Т rs1719153, IL-8 c.-352 А>Т rs4073 ассоциированы с развитием внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ.

внутренний генитальный эндометриоз

гиперпластические процессы эндометрия

полиморфизм

гены хемокинов

Внутренний генитальный эндометриоз и гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) являются одной из ведущих проблем в гинекологии. Они нарушают репродуктивное здоровье женщин, снижают качество жизни и влияют на трудоспособность женщин всех возрастов [1–4]. Внутренний генитальный эндометриоз встречается у 7–12%, ГПЭ – у 10–15% женщин репродуктивного возраста [5]. Все чаще отмечается увеличение числа пациенток с сочетанием данных заболеваний. Эта проблема имеет важное медико-социальное значение, так как от 12 до 50% операций в гинекологических стационарах приходится на внутренний генитальный эндометриоз и его сочетание с ГПЭ [6–8].

Причины и механизмы сочетанного развития внутреннего генитального эндометриоза и ГПЭ изучаются различными научными коллективами [9–12]. Известно, что в развитие данной патологии включены гормональные и генетические нарушения [11, 13, 14]. Растет число исследований, направленных на определение влияния генетических факторов в формировании данной патологии [15, 16]. Среди генов-кандидатов гиперпластических заболеваний матки важное значение играют гены хемокинов. Хемокины – семейство малых белков, обладающих способностью действовать как хемотаксические посредники путем передачи сигналов через рецепторы, сопряженные с G-белком. Известно, что они участвуют в ангиогенезе, гемопоэзе, эмбриологическом развитии, развитии В- и Т-клеток, созревании дендритных клеток, воспалении, инфекции, росте опухоли и метастазировании [17, 18], поэтому могут быть ассоциированы с развитием внутреннего генитального эндометриоза и его сочетания с ГПЭ. Роль межгенных взаимодействий генов хемокинов в формировании данного заболевания остается малоизученной.

Цель исследования: изучить связь между полиморфными вариантами генов хемокинов и развитием внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ.

Материалы и методы

Исследуемые группы сформированы в отделении гинекологии ОГБУЗ БОКБ Святителя Иоасафа: 91 женщина с установленным диагнозом внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ и 789 женщин без заболеваний репродуктивной системы. Все обследуемые – коренные русские жительницы Центрального федерального округа России [19]. Средний возраст больных – 40,89 (9,81) года, контрольной группы – 37,89 (7,76) года, сопоставимы по U-критерию Манна–Уитни, p>0,05.

Критерии включения в группу больных: наличие диагноза внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ, подтвержденного эхографически, гистероскопически и морфологически. Работа проведена с разрешения Регионального комитета по этике Медицинского института БелГУ. Перед началом исследования все женщины подписали информированное согласие на проведение диагностических и лечебных и манипуляций. Образцы периферической крови, собранные в пробирки с ЭДТА, подвергали выделению ДНК методом фенольно-хлороформной экстракции.

Для анализа отобраны 6 однонуклеотидных полиморфизмов генов хемокинов: хемокиновый лиганд-5 (RАNТES rs2107538), интерфероном-γ-индуцируемый хемоаттрактант Т-клеток альфа (I-TAC rs4512021), макрофагальный воспалительный белок-1 (МIР1β rs1719153), интерлейкин-8 (IL-8 rs4073), моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (МСР1 rs2857657), стромальный клеточный фактор-1 (SDF1 rs1801157). Отобранные для исследования гены-кандидаты имеют важное медико-биологическое значение в организме человека и могут участвовать в патогенезе внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с гиперплазией эндометрия.

Анализ молекулярно-генетических локусов проведен методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с применением олигонуклеотидных праймеров и зондов (ООО «Синтол», Россия).

Статистический анализ

Для сравнения частот аллелей и генотипов между группами больных и контроля использовали таблицы сопряженности 2×2 и критерий χ2 с учетом поправки Йейтса на непрерывность. Эмпирическое распределение частот генотипов в группе больных и контроля по сравнению с теоретически ожидаемым определяли по закону Харди–Вайнберга с введением поправки Бонферрони, учитывающей множественные сравнения в соответствии с количеством изучаемых полиморфизмов (n=6); за статистически значимый уровень принимали pbonf<0,05:6=0,009.

Для выявления ассоциаций изучаемых генов с формированием внутреннего генитального эндометриоза и ГПЭ использовали показатель отношения шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (95% ДИ). Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения STATISTICA for Windows 10.0.

Поиск комбинаций аллелей и генотипов хемокинов, ассоциированных с развитием заболевания, проводили с помощью программы АРSampler (https://sourceforge.net/projects/apsampler/), использующей метод Монте–Карло–Марковских цепей (MCMC) и байесовские статистические методы [20, 21]. Для валидации найденных ассоциаций при множественных сравнениях использовали пермутационный анализ (pperm). За статистически значимый уровень принимали pperm<0,05.

С помощью базы данных GTExportal (https://www.gtexportal.org/) проведена оценка влияния изученных полиморфных вариантов на уровень транскрипционной активности генов [22]. Для этого мы использовали результаты регрессионного анализа, представленного в онлайн-базе данных GTExportal [23]. Связь аллелей с уровнем экспрессии генов оценивали с помощью коэффициента линейной регрессии (β), определяющего изменение нормализованного показателя генной экспрессии на один полиморфный (альтернативный) генетический вариант [24]. С целью минимизации ошибок, связанных с ложноположительными результатами, в работе использовали данные с p<8×10-5 и показателем FDR (False Discovery Rate) ≤0,05. Регуляторные эффекты изучаемых генов оценивали по данным программы SNPinfo (https://npinfo.niehs.nih.gov/).

Результаты и обсуждение

Сравнительная характеристика групп больных и контроля по медико-биологическим показателям, наличию сопутствующих заболеваний представлена в таблице 1.

79-1.jpg (377 KB)

Группы больных и контроля не отличаются по основным медико-биологическим характеристикам, таким как возраст (p=0,058), рост (p=0,678), вес (p=0,135), индекс массы тела (p=0,236), возраст менархе (p=0,124), длительность менструации (p=0,785), продолжительность менструального цикла (p=0,147). В то же время среди больных выше процент наследственной отягощенности (p=0,001), большее количество абортов (p=0,0005), больший удельный вес заболеваний эндокринной системы (p=0,004), меньшее число родов (p=0,0005) и меньшее число женщин без соматических заболеваний (p=0,039).

Частоты аллелей и генотипов изучаемых хемокинов в основной группе и контроле представлены в таблицах 2 и 3. Следует отметить, что для полиморфного локуса rs4073 гена IL-8 в группе контроля был зарегистрирован более высокий уровень наблюдаемой гетерозиготности по сравнению с ожидаемой согласно равновесию Харди–Вайнберга (H0=0,546, HE=0,500, PHWE=0,012). По локусу rs2857657 гена МСР1 в группе контроля зарегистрирован более низкий уровень наблюдаемой гетерозиготности по сравнению с ожидаемой (H0=0,273, HE=0,300, PHWE=0,015), но при введении поправки Бонферрони, учитывающей множественные сравнения в соответствии с количеством изучаемых полиморфизмов (n=6, pbonf<0,009), данные различия оказались недостоверны и исследуемые полиморфные локусы прошли тест на HWE. Распределение частот генотипов по остальным локусам соответствовало равновесию Харди–Вайнберга (табл. 2, 3).

80-1.jpg (253 KB)

81-1.jpg (375 KB)

В результате сравнительного анализа установлено, что аллель Т rs4073 IL-8 встречается чаще в группе больных (86/142, 60,56%) по сравнению с контрольной группой (379/744; 50,94%; χ2=3,32; р=0,04; ОШ=1,479; 95% ДИ 1,027–2,135). Генотип ТТ rs4073 IL-8 встречается в 1,7 раза чаще (28/71, 39,44%) в группе больных по сравнению с группой контроля (88/372; 23,67%; χ2 =5,74; р=0,01; ОШ=2,102; 95% ДИ 1,230–3,582). Выявлена более высокая частота аллеля А rs1801157 SDF (38/152, 25,00%) у женщин с внутренним генитальным эндометриозом в сочетании с ГПЭ по сравнению с контрольной группой (126/730; 17,26%; χ2=4,47; р=0,03; ОШ=1,598; 95% ДИ 1,060–2,403).

С использованием программы АРSampler (https://sourceforge.net/projects/apsampler/) выявлены сочетания аллелей и генотипов, имеющих значение в развитии заболевания. Так, сочетание аллелей А rs1801157 SDF1, А rs4512021 I-ТАС и G rs2857657 МСР1 с генотипом ТТ rs4073 IL-8 в группе больных встречается значимо чаще (22,95%) по сравнению с группой контроля (6,13%; р=0,0002; pperm=0,001; ОШ=4,55; 95% ДИ 2,10–9,86). Данное сочетание является рисковым фактором развития внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ. Протективным фактором развития заболевания является сочетание аллелей А rs4073 IL-8, G rs2107538 RАNТES и Т rs1719153 МIР1β. Частота распространенности данной комбинации в группе больных внутренним генитальным эндометриозом в сочетании с ГПЭ составляет 18,33%, в группе контроля – 37,85% (р=0,002; ОШ=0,36; 95% ДИ 0,18–0,73).

Выявлены 4 гена хемокинов, оказывающие влияние на экспрессию мРНК 8 генов в разных органах (http://www.gtexportal.org/). Установлено, что аллель Т rs2107538 гена RАNТES ассоциирован с повышенной экспрессией гена C17ORF50 в базальных ганглиях головного мозга (β=0,82; FDR≤0,05), гипофизе (β=0,39; FDR≤0,05), гиппокампе (β=0,63; FDR≤0,05), щитовидной железе (β=0,28; FDR≤0,05), надпочечниках (β=0,46; FDR≤0,05) и с низким уровнем транскрипции гена RDM1 в базальных ганглиях головного мозга (β=-0,41; FDR≤0,05), гипоталамусе (β=-0,51; FDR≤0,05), гена AC015849.16 в базальных ганглиях головного мозга (β=-0,41; FDR≤0,05). Аллель Т rs4073 гена IL-8 снижает уровень экспрессии гена CXCL6 в подкожной жировой клетчатке (β=-0,13; FDR≤0,05).

Аллель G гена rs4512021 I-ТАС ассоциирован с низким уровнем экспрессии гена NAAA в яичниках (β=-0,72; FDR≤0,05), матке (β=-0,62; FDR≤0,05), влагалище (β=-0,61; FDR≤0,05), щитовидной железе (β=-0,34; FDR≤0,05), фибробластах (β=-0,85; FDR≤0,05), скелетной мускулатуре (β=-0,67; FDR≤0,05), молочной железе (β=-0,50; FDR≤0,05), надпочечниках (β=-0,59; FDR≤0,05) и с высокой экспрессией гена ART3 (β=0,78; FDR≤0,05) в гипофизе, гена NUP54 в щитовидной железе (β=0,24; FDR≤0,05), матке (β=0,46; FDR≤0,05), скелетной мускулатуре (β=0,18; FDR≤0,05), в гипофизе (β=0,44; FDR≤0,05). Полиморфный вариант Т гена rs1719153 МIР1β ассоциирован с высоким уровнем экспрессии гена CCL4 в молочной железе (β=0,30; FDR≤0,05), скелетной мускулатуре (β=0,26; FDR≤0,05), щитовидной железе (β=0,24; FDR≤0,05).

Таким образом, данные базы GTExportal свидетельствуют о значимом влиянии изученных полиморфизмов на уровень экспрессии генов CCL4, ART3, CXCL6, C17ORF50, RDM1, AC015849.16, NUP54, NAAA в органах женской репродуктивной системы (матка, влагалище, яичники) и в органах, принимающих непосредственное участие в регуляции их деятельности (щитовидная железа, надпочечники, подкожная жировая клетчатка, скелетная мускулатура) и вовлеченных, соответственно, в патогенез внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ.

Полиморфный локус SDF1 c.*519 G>А rs1801157 участвует в синтезе микро-РНК hsa-miR-149 (Score=153, Energy=-21,42), hsa-miR-1827 (Score=140, Energy=-14,97), miR-298 (Score=149, Energy=-28,51), miR-631 (Score=152, Energy=-21,69), miR-650 (Score=146, Energy=-25,03), miR-892b (Score=158, Energy=-24,45), miR-940 (Score=153, Energy=-29,24). В базе данных SNPinfo регуляторный потенциал (RegPotential) локуса rs1801157 гена SDF1 равен 0,43 (SNPinfo https://manticore.niehs.nih.gov/). Следует отметить, что показатель регуляторного потенциала характеризует степень участия локуса в регуляции экспрессии гена. Выявленное нами in silico значение регуляторного потенциала для локуса rs1801157, равное 0,43, указывает на его значимую роль в регуляции транскрипционной активности гена SDF1.

Аллель C гена RАNТES c.-471 G>А rs2107538 является сайтом связывания факторов транскрипции ETS_Q6 (Core Match Score=0,86), GATA4_Q3 (Core Match Score=0,68), GRE_C (Core Match Score=0,71), HAND1E47_01 (Core Match Score=0,86), PAX4_04 (Core Match Score=0,86) и др. Аллель G гена МСР1 c.77-109 G>С rs2857657 служит сайтом связывания факторов транскрипции AR_Q2 (Core Match Score=0,75), GATA_C (Core Match Score=0,60), GRE_C (Core Match Score=0,76), PAX4_04 (Core Match Score=0,86), HNF3B_01 (Core Match Score=0,93). Полиморфный вариант Т гена IL-8 rs4073 – сайт связывания транскрипционных факторов CDPCR3_01 (Core Match Score=0,74), CDP_02 (Core Match Score=0,68), EBOX_Q6_01 (Core Match Score=0,86), FXR_Q3 (Core Match Score=0,90).

Полученные нами данные доказывают важную роль хемокинов в организме [25]. Хемокин IL-8 инициирует направленную миграцию нейтрофилов и способен запускать процессы ангиогенеза повышением пролиферации эндотелиальных и мышечных клеток. IL-8 является фактором роста для эндометриальных клеток [26].

Согласно имеющимся литературным источникам, высокие концентрации RANTES наблюдаются в перитонеальной жидкости у пациенток с внутренним генитальным эндометриозом. Ген RANTES проявляет важную регулирующую активность в отношении ангиогенеза во время некоторых патофизиологических процессов. RANTES высвобождается многими типами клеток, такими, как тромбоциты или гладкомышечные клетки. Этот хемокин взаимодействует с GPCR (рецепторами, связанными с G-белками) и цепями GAG (гликозаминогликанов), связанными с HSPG, и участвует в процессах ангиогенеза путем повышения пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия и апоптоза, поддерживает развитие сосудистого кровоснабжения в месте воспаления [27].

Ген I-ТАС, согласно литературным данным, является фактором риска внутреннего генитального эндометриоза, оказывая стимулирующее воздействие на стромальные клетки эндометрия [28]. МСР-1 играет важную роль в процессах тканевой инфильтрации моноцитами, а также служит маркером активности воспалительных реакций. Анализ концентрации хемокина МСР-1 в перитонеальной жидкости у пациенток с внутренним генитальным эндометриозом показывает его достоверное повышение в сравнении с группой контроля [29]. Ген SDF1 усиливает ангиогенез в эндометрии и повышает выживаемость клеток, ингибируя апоптоз, повышает патологическую пролиферацию эндометрия [30].

Заключение

В результате проведенного исследования установлена значимая роль молекулярно-генетических маркеров SDF1 c.*519 G>А rs1801157, RАNТES c.-471 G>А rs2107538, I-ТАС c.*1539 Т>С rs4512021, МСР1 c.77-109 G>С rs2857657, МIР1β c.*524 А>Т rs1719153, IL-8 c.-352 А>Т rs4073 в формировании внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ. Факторами риска развития заболевания являются аллель Т гена rs4073 IL-8 (р=0,04; ОШ=1,479; 95% ДИ 1,027–2,135) и аллель А rs1801157 SDF (р=0,03; ОШ=1,598; 95%ДИ 1,060–2,403). Также фактором риска развития заболевания является комбинация генотипа ТТ rs4073 IL-8 с аллелями А rs1801157 SDF1, А rs4512021 I-ТАС и G rs2857657 МСР1 (ОШ=4,55; 95% ДИ 2,10–9,86; р=0,0002). Сочетание аллеля А rs4073 IL-8 с аллелем G rs2107538 RАNТES и аллелем Т rs1719153 МIР1β является протективным фактором развития данной патологии (ОШ=0,361; 95% ДИ 0,181–0,730; р=0,002).

Полученные нами данные могут быть использованы для определения групп риска развития внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с ГПЭ с целью проведения в них профилактических мероприятий.

Адамян Л.В., Гарданова Ж.Р., Яроцкая Е.Л., Овакимян А.С., Козаченко И.Ф. Особенности болевого синдрома, психоэмоционального состояния и качества жизни женщин с наружным генитальным эндометриозом. Проблемы репродукции. 2016; 22(3): 77-83.
Churnosov M.I., Altuchova O.B., Demakova N.A., Krivoshei I.V., Evdokimov V.I., Batlutskaya I.V., Polonikov A.V. Associations of cytokines genetic variants with myomatous knots sizes. Res. J. Pharm. Biolog. Chem. Sci. 2014; 5(6): 1344-7.
Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Кахиани М.И., Коган И.Ю. Гиперплазия эндометрия у женщин с наружным генитальным эндометриозом и миомой матки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2020; 20(6): 90-5.
Saunders P.T.K., Horne A.W. Endometriosis: etiology, pathobiology, and therapeutic prospects. Cell. 2021; 184(11): 2807-24. https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.041.
Zondervan K.T., Becker C.M., Koga K., Missmer S.A., Taylor R.N., Viganò P. Endometriosis. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018; 4(1): 9. https://dx.doi.org/10.1038/s41572-018-0008-5.
Gante I., Мedeiros-Borges С., Águas F. Hysterectomies in Рortugal (2000–2014): what has changed? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2017; 208: 97-102. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.11.021.
Abrao M.S., Andres M.P., Miller C.E., Gingold J.A., Rius M., Neto J.F. et al. AAGL 2021 endometriosis classification: an anatomy-based surgical complexity score. J. Minim. Invasive Gynecol. 2021; 28(11): 1941-1950.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.jmig.2021.09.709.
Пучков К.В., Попов А.А., Федоров А.А., Федотова И.С. Эндометриоз-ассоциированные злокачественные опухоли, связанные с глубоким инфильтративным эндометриозом: обзор литературы и клинические наблюдения. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019; 19(4): 42-6.
Габидуллина Р.И., Смирнова Г.А., Нухбала Ф.Р., Валеева Е.В., Орлова Ю.И., Шакиров А.А. Гиперпластические процессы эндометрия: современная тактика ведения пациенток. Consilium Medicum. 2019; 21(6): 53-8.
Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Bioinformatic analysis of the liability to the hyperplastic processes of the uterus. Res. J. Pharm. Biolog. Chem. Sci. 2015; 6(5): 1563-6.
Asghari S., Valizadeh A., Aghebati-Maleki L., Nouri M., Yousefi M. Endometriosis: perspective, lights, and shadows of etiology. Biomed. Pharmacother. 2018; 106: 163-74. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.06.109.
Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Молекулярные механизмы и факторы риска развития эндометриоза. Акушерство и гинекология. 2019; 3: 26-31.
Szymanowski K., Мikołajczyk М., Wirstlein Р. Мatrix metalloproteinase-2 (ММР-2), ММР-9, tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (ТIМР-1) and transforming growth factor-β2 (ТGF-β2) expression in eutopic endometrium of women with peritoneal endometriosis. Аnn. Аgric. Environ. Мed. 2016; 23(4): 649-53. https://dx.doi.org/10.5604/12321966.1226861.
Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019; 4: 66-72.
Krivoshei I.V., Altuchova O.B., Golovchenko O.V., Orlova V.S., Polonikov A.V., Churnosov M.I. Genetic factors of hysteromyoma. Res. J. Med. Sci. 2015; 9(4): 182-5. https://dx.doi.org/10.3923/rjmsci.2015.182.185.
Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 13-8.
Радзинский В.Е., Алтухова О.Б. Молекулярно-генетические детерминанты бесплодия при генитальном эндометриозе. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018; 4(3): 28-37.
Miller M.C., Mayo K.H. Chemokines from a structural perspective. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(10): 2088. https://dx.doi.org/10.3390/ijms18102088.
Полоников А.В., Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2021; 7(1): 15-31.
Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani M.F., Ochs M.F. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 2005; 171(4): 2113-21. https://dx.doi.org/10.1534/genetics.105.048090.
Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V. A polygenic approach to the study of polygenic diseases. Acta Naturae. 2012; 4(3): 59-71.
Battle A., Brown C.D., Engelhardt B.E., Montgomery S.B.; GTEx Consortium. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017; 550(7675): 204-13. https://dx.doi.org/10.1038/nature24277.
Пономаренко И.В., Решетников Е.А., Полоников А.В., Чурносов М.И. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019; 2: 98-104.
Пономаренко И.В., Полоников А.В., Верзилина И.Н., Чурносов М.И. Молекулярно-генетические детерминанты развития эндометриоза. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 18(1): 82-6.
Nasibullin T.R., Yagafarova L.F., Yagafarov I.R., Timasheva Y.R., Erdman V.V., Tuktarova I.A., Mustafina O.E. Combinations of polymorphic markers of chemokine genes, their receptors and acute phase protein genes as potential predictors of coronary heart diseases. Acta Naturae. 2016; 8(1): 111-6.
Rabbanizadeh F., Kohan L., Najib F. Аssociation between Interleukin-8-251Т/А polymorphism and endometriosis in Iranian women. Res. Мol. Мed. 2015; 3(2): 45-9. https://dx.doi.org/10.7508/rmm.2015.02.007.
Корытина Г.Ф., Ахмадишина Л.З., Кочетова О.В., Азнабаева Ю.Г., Загидуллин Ш.З., Викторова Т.В. Роль генов сывороточного амилоидного белка А1, молекул адгезии, хемокинов и их рецепторов в развитии хронической обструктивной болезни легких. Генетика. 2019; 55(1): 100-9.
Hirota Y., Osuga Y., Koga K., Yoshino O., Hirata T., Morimoto C. et al. The expression and possible roles of chemokine CXCL11 and its receptor CXCR3 in the human endometrium. J. Immunol. 2006; 177(12): 8813-21.https://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.177.12.8813.
Heidari S., Kolahdouz-Mohammadi R., Khodaverdi S., Tajik N., Delbandi A.A. Expression levels of MCP-1, HGF, and IGF-1 in endometriotic patients compared with non-endometriotic controls. BMC Womens Health. 2021; 21(1): 422. https://dx.doi.org/10.1186/s12905-021-01560-6.
Liu Y., Ren C.C., Yang L., Xu Y.M., Chen Y.N. Role of CXCL12-CXCR4 axis in ovarian cancer metastasis and CXCL12-CXCR4 blockade with AMD3100 suppresses tumor cell migration and invasion in vitro. J. Cell. Physiol. 2019; 234(4): 3897-909. https://dx.doi.org/10.1002/jcp.27163.

Поступила 29.06.2022

Принята в печать 12.07.2022

Алтухова Оксана Борисовна, д.м.н,. профессор кафедры акушерства и гинекологии медицинского института, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, +7(4722)30-13-83, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85.
Радзинский Виктор Евсеевич, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, академик Международной академии наук Высшей школы, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии Медицинского факультета, Российский университет дружбы народов, +7(495)360-46-69, 117198, Россия. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.
Полякова Ирина Сергеевна, к.б.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, +7(4722)30-13-83, polyakovairina@bsu.edu.ru, https://orcid.org/0000-0002-0228-3513, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85.
Чурносов Михаил Иванович, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, +7(4722)30-13-83, churnosov@bsu.edu.ru, https://orcid.org/0000-0003-1254-6134,
308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85.
Орлова Валентина Семеновна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии медицинского института, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, +7(4722)30-13-83, orlova@bsu.edu.ru, https://orcid.org/0000-0003-3882-9191, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85.
Батлуцкая Ирина Витальевна, д.б.н., доцент, заведующая кафедрой биотехнологии и микробиологии, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, +7(4722)30-13-83, bat@bsu.edu.ru, https://orcid.org/0000-0003-0068-6586, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85.
Ефремова Ольга Алексеевна, д.м.н., доцент, заведующая кафедрой факультетской терапии медицинского института, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, +7(4722)30-13-83, efremova@bsu.edu.ru, https://orcid.org/0000-0003-4967-2556, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85.
Сиротина Светлана Сергеевна, к.б.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин, Белгородский государственный национальный исследовательский университет, +7(4722)30-13-83, sirotina@bsu.edu.ru, https://orcid.org/0000-0002-4163-7863, 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85.
Автор, ответственный за переписку: Ирина Сергеевна Полякова, polyakovairina@bsu.edu.ru

Вклад авторов: Радзинский В.Е., Чурносов М.И., Алтухова О.Б. – концепция и дизайн исследования; Алтухова О.Б., Чурносов М.И., Батлуцкая И.В., Орлова В.С., Сиротина С.С. – сбор и обработка материала; Полякова И.С. – написание текста; Радзинский В.Е., Чурносов М.И., Ефремова О.А. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Работа проведена с разрешения Регионального комитета по этике Медицинского института БелГУ.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Алтухова О.Б., Радзинский В.Е., Полякова И.С., Сиротина С.С., Батлуцкая И.В., Орлова В.С., Ефремова О.А., Чурносов М.И.
Роль генов хемокинов в развитии внутреннего генитального эндометриоза
в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия.
Акушерство и гинекология. 2022; 8: 76-84
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.76-84

Роль генов хемокинов в развитии внутреннего генитального эндометриоза в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия

Алтухова О.Б., Радзинский В.Е., Полякова И.С., Сиротина С.С., Батлуцкая И.В., Орлова В.С., Ефремова О.А., Чурносов М.И.