Роль антигенов главного комплекса гистосовместимости в реализации привычного выкидыша

Хорошкеева О.В., Тетруашвили Н.К., Бурменская О.В., Агаджанова А.А., Трофимов Д.Ю.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва, Россия
Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе о роли антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) в реализации привычного выкидыша, преждевременных родов, задержки роста плода, преэклампсии.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, представленных в Pubmed по данной теме и опубликованных за последние 15 лет.
Результаты. В данной обзорной статье изложены современные представления о вкладе HLA системы супругов (иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток (KIR), антигенов HLA-C, HLA совместимости, анти-HLA антител) в реализацию привычного выкидыша и других акушерских осложнений (преждевременные роды, задержка роста плода, преэклампсия), ассоциированных с неполноценной плацентацией.
Заключение. Для понимания роли системы HLA при успешной беременности и ее осложнениях необходимы дальнейшие исследования, включая изучение ассоциаций между привычным выкидышем и специфическими материнскими аллелями, совпадений по аллелям HLA в супружеских парах, а также анализ генетических полиморфизмов и молекулярного взаимодействия между KIR-рецепторами и молекулами HLA-C.

Ключевые слова

привычный выкидыш
невынашивание беременности
преждевременные роды
преэклампсия
задержка роста плода
система HLA
KIR
ассоциация KIR/HLA-C

Привычный выкидыш (ПВ) – самопроизвольное прерывание 2 и более беременностей в сроках до 22 недель, встречающееся у 3–5% супружеских пар [1–3]. Известно, что риск последующего прерывания беременности увеличивается пропорционально количеству предыдущих выкидышей [1–7]. Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. Самопроизвольный выкидыш часто является следствием не одной, а нескольких причин, действующих одновременно или последовательно [7–9]. Причина самопроизвольного выкидыша может быть связана с генетическими, анатомическими факторами, нарушениями в эндокринной, иммунной системах и системе свертывания крови женщины [2, 3, 7, 10–12]. Широко распространено представление о том, что ПВ неясной этиологии имеет аллоиммунную природу, хотя доказательства этой гипотезы немногочисленны [4–6]. Во многих исследованиях изучали возможную роль главного комплекса гистосовместимости (HLA) в ПВ неясного генеза [1–6].

Система HLA – большой регион генома, играющий ключевую роль в реализации иммунного ответа [7, 8].

Система HLA была открыта более 60 лет назад. Работы, посвященные изучению роли антигенов HLA в процессе вынашивания беременности, проводились начиная с 70-х годов прошлого столетия, однако интерес к этому этиологическому фактору позднее снизился из-за полученных противоречивых данных. В настоящее время все чаще стали появляться новые исследования, посвященные возможной роли системы HLA в ПВ неясного генеза [1, 3, 5, 12–19].

Существует два основных класса молекул системы HLA – I класс и II класс. Молекулы HLA I класса содержатся на поверхности всех типов клеток, кроме эритроцитов и ворсинчатого трофобласта, и представлены тремя подклассами, так называемые классические антигены – HLA-A, HLA-B, HLA-C. Большое внимание в репродукции человека уделяется неклассическим молекулам I класса – HLA-E, HLA-F, HLA-G. Наиболее изученной на данный момент является неклассическая молекула HLA-G. Физиологическая функция данной молекулы заключается в развитии толерантности организма матери по отношению к плоду. Реализация данного механизма осуществляется путем блокировки естественных киллеров (NK-клеток) через KIR-рецепторы.

Молекулы HLA II класса представлены следующими основными подклассами: DR, DQ, DP. По данным авторов многочисленных работ установлено, что имеется ассоциация HLA-антигенов со многими заболеваниями, особенно обусловленными иммунными взаимодействиями.

Известно, что NK-клетки играют важную роль в механизмах аллораспознавания при беременности [2, 14]. На ранних сроках беременности NK-клетки образуют плотный инфильтрат вокруг клеток трофобласта, но начиная с середины беременности прогрессивно исчезают и в конце беременности полностью отсутствуют [2, 6, 20, 21].

Пребывая в тесном контакте с клетками инвазивного трофобласта, NK-клетки накапливаются непосредственно в зоне имплантации [1, 2, 22, 23] и экспрессируют множество рецепторов. Одной из важных групп рецепторов NK-клеток являются иммуноглобулин-подобные рецепторы киллерных клеток (KIR) [2, 14].

Рецепторы KIR – это гликопротеиды, которые классифицируют на основании их структуры и функции. Каждая молекула KIR состоит из двух или трех внеклеточных иммуноглобулин подобных доменов (молекул 2D и 3D соответственно), трансмембранного участка и короткого (S) или длинного (L) внутриклеточного хвоста. В зависимости от наличия определенных вариантов генов выделяют две группы гаплотипов: А и В. Гаплотип А содержит 6 локусов, кодирующих ингибирующие рецепторы 2DL1, 2DL3, 2DL4, 3DL1, 3DL2, 3DL3 и один активирующий рецептор 2DS4. Гаплотип В представлен более вариабельными подтипами, различающимися друг от друга, главным образом, комбинациями активирующих рецепторов. Семь из 16 известных генов KIR кодируют ингибирующие рецепторы KIR2DL1-3, KIR2DL5 и KIR3DL1-3; шесть генов кодируют активирующие рецепторы KIR2DS1-5 и KIR3DS1; один ген кодирует активирущий/ингибирующий рецептор KIR2DL4; два являются псевдогенами KIR2DP1 и KIR3DP1 и не кодируют функциональные рецепторы KIR [2, 4, 5, 8, 24–27]. Высказано предположение о том, что уменьшение количества ингибирующих рецепторов KIR или увеличение активирующих рецепторов может быть связано с ПВ и мертворождением [2, 28].

В фетальном трофобласте классические HLA-А и HLA-B антигены, а также антигены HLA II класса не экспрессируются, в отличие от молекул HLA-C, HLA-E, HLA-G. Лишь HLA-C является высоко полиморфной молекулой и взаимодействует с рецепторами KIR на поверхности NK-клеток [2, 4, 6, 27, 29]. На основании анализа эпитопов молекулы HLA-C, взаимодействующей с KIR-рецепторами, все генотипы подразделяют на 2 группы – С1 и С2. Существенные генетические вариации набора рецепторов KIR и полиморфных антигенов HLA-C могут влиять на исход беременности [4–6].

До настоящего времени проведены лишь немногочисленные исследования материнских генотипов KIR, и по результатам этих исследований сделаны противоречивые заключения [2].

Так, в исследовании O. Ozturk и соавт. приняли участие 40 женщин с ПВ неясной этиологии и 90 женщин группы контроля. У женщин с ПВ частота генотипов Bx, включающих повышенное количество активирующих генов KIR, была значимо выше (р=0,014), чем в контрольной группе. Кроме того, частота генотипа АА у пациенток с ПВ была значимо ниже, чем у женщин контрольной группы. Авторы делают выводы о том, что смещение равновесия среди генов KIR в сторону активирующего спектра в отношении NK-клеток может способствовать привычной потере беременности. В то же время данных за значимое различие между женщинами с ПВ и фертильными женщинами по частоте индивидуальных генов KIR не было получено [2].

I. Nowak и соавт. указывают на сходную частоту индивидуальных генов KIR у экспериментальной и контрольной групп. В исследование были включены 125 супружеских пар, перенесших не менее 2 самопроизвольных выкидышей, включая 85 пар с идиопатическим ПВ и 117 супружеских пар группы контроля (имеющих не менее 2 здоровых детей). Среди женщин с генотипом KIR AA, имеющих партнеров с генотипом HLA-C C2C2, гетерозиготы С1С2 по HLA-C присутствовали среди фертильных женщин, но отсутствовали среди женщин с ПВ (p=0,015 и p=0,0048). В то же время оба гомозиготных генотипа, C1C1 и C2C2, отсутствовали у женщин контрольной группы, но присутствовали у пациенток с ПВ. Таким образом, авторы делают вывод, что более высокая вероятность успешного вынашивания беременности отмечается среди женщин с генотипом KIR AA, имеющих партнеров с генотипом HLA-C C2C2, для женщин, гетерозиготных по HLA-C [1].

R.M. Faridi и соавт. провели исследование по определению индивидуальных генотипов KIR у женщин с ПВ и здоровых женщин. В ходе работы получены данные о более высокой распространенности активирующих генов KIR у пациенток с ПВ, чем у женщин без невынашивания. Среди женщин с ПВ распространенность генотипов ВВ была выше, чем среди женщин группы контроля (р<0,0001, ОШ=4,4, 95% ДИ=2,89–6,69). Эти результаты показывают, что сдвиг равновесия между опосредованными рецепторами ингибирующими и активирующими сигналами NK-клеток, в направлении к активирующему состоянию может способствовать гибели плода во время беременности [6].

Через год та же группа ученых публикует данные о вкладе отцовских антигенов в определение исхода беременности. Группа с ПВ включала статистически значимо большее число пар, в которых у обоих партнеров экспрессировалась молекула HLA-C1 и 2DS2, тогда как частота пар, в которых у обоих партнеров экспрессировалась молекула HLA-C2 в присутствии рецептора 2DL1, была выше в контрольной группе. Авторы полагают, что это наблюдение можно рассматривать как доказательство иммунологической теории ПВ [5].

S.E. Hiby и соавт. провели генотипирование супружеских пар с ПВ. У мужчин (n=67) и женщин (n=95), принадлежащих к супружеским парам с тремя или более самопроизвольными выкидышами в анамнезе, выполняли генотипирование групп HLA-C и 11 генов KIR. По сравнению с контрольной популяцией, включавшей рожавших женщин, у обоих партнеров с ПВ была повышена частота HLA-C2 (различие достигало значимости только у партнеров-мужчин, р=0,018). Частота гена KIR у партнеров-мужчин была сходной с контрольными значениями, тогда как у женщин с ПВ наблюдалась повышенная частота гаплотипов KIR AA, в которых отсутствуют активирующие гены KIR. В частности, у этих женщин была значимо снижена частота активирующего гена KIR, соответствующего группам HLA-C2 (KIR2DS1) (р=0,00035, отношение шансов 2,63, доверительный интервал: 1,54–4,49). В данной работе впервые идентифицирован мужской фактор, являющийся источником риска ПВ. Обсуждается теория, что ПВ и преэклампсия характеризуются общим патогенезом, связанным с неполноценной плацентацией. Существенный генетический вклад партнера-мужчины в развитие преэклампсии и задержки роста плода был известен и ранее, но его роль в патогенезе ПВ описана впервые. Эти данные подтверждают представление о том, что успешная плацентация зависит от правильного соотношения ингибирования и активации NK-клеток в ответ на взаимодействие с трофобластом [4].

Другой аспект вклада HLA комплекса в реализацию репродуктивной функции связан с полиморфизмом молекулы HLA-G. По данным С. Ober полиморфизм гена HLA-G -725C/G у женщин с ПВ встречается чаще, чем у фертильных пациенток [30].

Совместная работа ученых Норвегии и Германии провела исследование о связи полиморфизма HLA-G и ПВ. Авторы показали, что аллельные варианты HLA-G*010103, HLA-G*0105N [21, 31] и HLA-G*0104, HLA-G*0105N [5, 32] связаны с высоким риском прерывания беременности. По данным ученых из Германии 15,0% женщин с ПВ имели аллель HLA-G*0106 по сравнению с 2,0% в контрольной группе [13, 33, 34].

Мета-анализ, проведенный T. Meuleman и соавт., обобщил результаты 243 публикаций и подтвердил вышеизложенные данные. Кроме того, подтверждена ассоциация между ПВ и совместимостью супругов по аллелям HLA-B [3, 15]. Авторы также ссылаются на высокую вероятность нормального течения беременности и своевременных родов при несовместимости супругов по DR-локусу.

Большинство проведенных исследований сосредоточены на сходстве HLA-аллелей супругов, и лишь в немногих работах была сделана попытка проверить преобладание гомозиготных плодов при самопроизвольных выкидышах, однако таких публикаций крайне мало ввиду технической сложности типирования абортивного материала.

В настоящее время имеются данные о роли HLA-совместимости в патогенезе не только ПВ, но и преэклампсии, синдрома задержки роста плода, преждевременных родов. В основе всех этих состояний лежит нарушение процессов инвазии трофобласта и плацентации.

Интерес представляют данные D.K. Li, касающиеся не только изучения гистосовместимости родителей, но и механизмов наследования HLA-фенотипа, в частности HLA-типирования матери и плода. Была изучена роль HLA-совместимости как у детей, рожденных в результате неосложненной беременности, так и глубоко недоношенных детей при преждевременных родах. В исследовании участвовали 78 семей (мать-отец-новорожденный), дети которых были глубоко недоношенными, и 20 семей с рождением здорового доношенного ребенка. Было установлено, что при наличии только общих аллелей по локусу DRB1 у матери и плода риск очень ранних преждевременных родов в 5 раз выше, чем у пар мать-ребенок, где отсутствует такая совместимость [33].

D. Alecsandru и соавт. выдвинули гипотезу о повышенном риске преждевременных родов при передаче потомству общего антигена HLA от гистосовместимых родителей. В исследовании приняли участие 234 человека из 78 семей с преждевременными родами в анамнезе (сроки гестации менее 35 недель) и 60 участников из 20 семей с родоразрешением в доношенном сроке беременности. Исследовались HLA-B и DRB1 у недоношенных детей и их родителей, а также у семей из контрольной группы. Авторы показали пятикратное увеличение риска преждевременных родов при передаче плоду общих аллелей HLA-B и DRB1 от обоих гетерозиготных родителей. При этом отмечена более важная роль передачи аллелей от гетерозиготных матерей, чем от гетерозиготных отцов в этиологии преждевременных родов [27].

Особый интерес представляет работа, выполненная R. Romero и соавт., указывающая на то, что хронические воспалительные поражения плаценты могут не только быть результатом инфекций (вирусных, бактериальных, паразитарных), но и иметь иммунное происхождение (поражение анти-HLA антителами) и, как следствие, быть причиной ПВ и преждевременных родов. Хронические воспалительные поражения плаценты могут быть связаны с процессом развития новой формы системного воспалительного ответа плода. Этот процесс характеризуется увеличением в плазме плода цитокинов, продуцируемых Т-клетками. Авторы приводят убедительные доказательства того, что воспалительные реакции в плаценте при преждевременных родах обусловлены в том числе воздействием анти-HLA антител [19].

J. Lee и соавт. провели исследование, в котором показали, что наличие антител к HLA во втором триместре беременности повышает риск самопроизвольных преждевременных родов в связи с отторжением, опосредованным данными антителами [18].

S.E. Hiby и соавт. в своем исследовании подтвердили гипотезу о влиянии взаимосвязи гаплотипов KIR и эпитопов HLA-C на вес при рождении. В группу исследования вошли 747 беременных с установленной преэклампсией (АД>140/90 мм рт.ст. после 20 недель гестации, протеинурия >300 мг/сутки), 118 беременных с синдромом задержки роста плода (вес при рождении ≤5-я процентиль) и 404 пациентки с нормальной беременностью и родами в доношенном сроке. Выявлены комбинации материнских и фетальных генов с весом при рождении ≤5-й процентили в частности материнский ингибирующий KIR АА и HLA-C2 плода отцовского происхождения. Наличие материнского активирующего гена KIR2DS1 было связано с большей массой тела при рождении (вес новорожденного >5 процентиль) (р=0,005, n=1316), ингибирующего – при задержке роста плода. Влияние KIR2DS1 было наиболее значимым у беременных при наследовании HLA-С2 от отца, а не от матери (р=0,005, отношение шансов =2,65). Авторы заключают, что именно 2 полиморфные генетические системы – KIR и HLA-C участвуют в реализации успешного вынашивания беременности, при этом исключительно важным является вклад отцовских HLA антигенов [17].

Заключение

Несмотря на многочисленные исследования этиологии и патогенеза ПВ, а также использование разнообразных комплексных методов лечения, частота этого осложнения остаеся довольно высокой. В этой связи дальнейшие исследования, включая изучение ассоциаций между ПВ и специфическими материнскими аллелями, совпадений по HLA-аллелям в супружеских парах, а также анализ генетических полиморфизмов и молекулярного взаимодействия между KIR-рецепторами и молекулами HLA-C, необходимы для понимания роли HLA-системы при успешной беременности и ее осложнениях.

Список литературы

1. Nowak I., Malinowski A., Tchorzewski H., Barczc E., Wilczyiiski J.R., Banasik M. et al. HLA-C C1C2 heterozygosity may protect women bearing the killer immunoglobulin-like receptor AA genotype from spontaneous abortion. J. Reprod. Immunol. 2011; 88(1): 32-7.

2. Ozturk O.G., Sahın G., Damla E., Karacor Z., Kucukgoz U. Evaluation of KIR genes in recurrent miscarriage. J. Assist. Reprod. Genet. 2012; 29(9): 933-8.

3. Meuleman T., Lashley L.E., Dekkers O.M., van Lith J.M., Claas F.H., Bloemenkamp K.W. HLA associations and HLA sharing in recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Hum. Immunol. 2015; 76(5): 362-73.

4. Hiby S.E., Regan L., Lo W., Farrell L., Carrington M., Moffett A. Association of maternal killer-cell immunoglobulin-like receptors and parental HLA-C genotypes with recurrent miscarriage. Hum. Reprod. 2008; 23(4): 972-6.

5. Faridi R.M., Agrawal S. Killer immunoglobulin-like receptors (KIRs) and HLA-C allorecognition patterns implicative of dominant activation of natural killer cells contribute to recurrent miscarriages. Hum. Reprod. 2011; 26(2): 491-7.

6. Faridi R.M., Das V., Tripthi G., Talwar S., Parveen F., Agrawal S. Influence of activating and inhibitory killer immunoglobulin-like receptors on predisposition to recurrent miscarriages. Hum. Reprod. 2009; 24(7): 1758-64.

7. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей. М.: МИА; 2011. 516с. [Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T. Miscarriage. Guidance for practitioners. Moscow: MIA; 2011. 516p. (in Russian)]

8. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010: 153-5.

9. Доброхотова Ю.Э., Луценко Н.Н., Зимина О.А. Невынашивание беременности. Роль генов репарации ДНК. Акушерство и гинекология. 2015; 9: 5-13.

10. Баранов В.С., Айламазян Э.К., ред. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям во время беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья. Методические рекомендации. 2009.

11. Хачатрян Н.А., Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К. Лимфоцитоиммуннотерапия в коррекции аллоиммунных нарушений при привычном выкидыше. Акушерство и гинекология. 2014; 1: 9-14.

12. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., адзинский В.ЕРадзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.

13. Dambaeva S.V., Lee D.H., Sung N., Chen C.-Y., Bao S., Gilman-Sachs A. et al. Recurrent pregnancy loss in women with killer cell immunoglobulin-like receptor KIR2DS1 is associated with an increased HLA-C2 allelic frequency. Am. J. Reprod. Immunol. 2016; 75(2): 94-103.

14. Male V., Trundley A., Gardner L., Northfield J., Chang C., Apps R., Moffett A. Natural killer cells in human pregnancy. Methods Mol. Biol. 2010; 612: 447-63.

15. Ober C., Hyslop T., Elias S., Weitkamp L.R., Hauck W.W. Human leukocyte antigen matching and fetal loss: results of a 10 year prospective study. Hum. Reprod. 1998; 13(1): 33-8.

16. Mallia J.V., Das D.K., Maitra A. Role of HLA in human pregnancy. Int. J. Hum. Genet. 2012; 12(1): 33-6.

17. Hiby S.E., Apps R., Chazara O., Farrell L.E., Magnus P., Trogstad L. et al. Maternal KIR in combination with paternal HLA-C2 regulate human birth weight. J. Immunol. 2014; 192(11): 5069-73.

18. Lee J., Romero R., Xu Y., Miranda J., Yoo W., Chaemsaithong P. et al. Detection of anti-HLA antibodies in maternal blood in the second trimester to identify patients at risk of antibody-mediated maternal anti-fetal rejection and spontaneous preterm delivery. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(2): 162-75.

19. Kim C.J., Romero R., Chaemsaithong P., Kim J.S. Chronic inflammation of the placenta: definition, classification, pathogenesis, and clinical significance. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 213(4, Suppl.): S53-69.

20. King A., Burrows T., Verma S., Hiby S., Loke Y.W. Human uterine lymphocytes. Hum. Reprod. Update. 1998; 4(5): 480-5.

21. Hiby S.E., Walker J.J., O'shaughnessy K.M., Redman C.W., Carrington M., Trowsdale J., Moffett A. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success. J. Exp. Med. 2004; 200(8): 957-65.

22. Vargas R.G., Bompeixe E.P., Franca P.P., de Moraes M.M., Bicalho M.G. Activating killer cell ımmunoglobulin-like receptor genes association with recurrent miscarriage. Am. J. Reprod. Immunol. 2009; 62(1): 34-43.

23. Varla-Leftherioti M. Role of a KIR/HLA-C allorecognition system in pregnancy. J. Reprod. Immunol. 2004; 62(1): 19-27.

24. Merviel P., Carbillon L., Challier J.C., Rabreau M., Beaufils M., Uzan S. Pathophysiology of preeclampsia: links with implantation disorders. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2004; 115(2): 134-47.

25. Moffett A., Loke C. Immunology of placentation in eutherian mammals. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6(8): 584-94.

26. Ober C., Aldrich C.L., Chervoneva I., Billstrand C., Rahimov F., Gray H.L., Hyslop T. Variation in the HLA-G promoter region influences miscarriage rates. Am. J. Hum. Genet. 2003; 72(6): 1425-35.

27. Pfeiffer K.A., Fimmers R., Engels G., van der Ven H., van der Ven K. The HLA-G genotype is potentially associated with idiopathic recurrent spontaneous abortion. Mol. Hum. Reprod. 2001; 7(4): 373-8.

28. Hviid T.V., Hylenius S., Hoegh A.M., Kruse C., Christiansen O.B. HLA-G polymorphisms in couples with recurrent spontaneous abortions. Tissue Antigens. 2002; 60(2): 122-32.

29. Li D.K., Odouli R., Liu L., Vinson M., Trachtenberg E. Transmission of parentally shared human leukocyte antigen alleles and the risk of preterm delivery. Obstet. Gynecol. 2004; 104(3): 594-600.

30. Vilches C., Parham P. KIR: diverse, rapidly evolving receptors of innate and adaptive immunity. Annu. Rev. Immunol. 2002; 20: 217-51.

31. Middleton D., Williams F., Halfpenny I.A. KIR genes. Transpl. Immunol. 2005; 14(3-4): 135-42.

32. Соколова Ю.В., Бубнова Л.Н., Бессмельцев С.С. Строение и функции иммуноглобулинподобных рецепторов киллерных клеток в норме и патологии. Биомедицинский журнал. Medline.ru. 2010; т.11, декабрь: 635-657.

33. Болдырева М.Н., Хаитов Р.М., Барцева О.Б., Гузов И.И., Барков И.Ю., Померанцева Е.И., Богатова О.В., Гуськова И.А., Янкевич Т.Э., Хромова Н.А., Сергеев И.В., Филлипова Е.В., Алексеев Л.П. Исследование роли HLA-DRB1-генов при невынашивании беременности неясного генеза. Иммунология. 2004; 1: 4-8.

34. Alecsandru D., García-Velasco J.A. Immunology and human reproduction. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2015; 27(3): 231-4.

Поступила 22.01.2016
Принята в печать 27.01.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Хорошкеева Ольга Владимировна, врач акушер-гинеколог 2-го отделения акушерского патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: khoroshkeeva.olga@gmail.com
Тетруашвили Нана Картлосовна, руководитель 2-го отделения акушерского патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: tetrauly@mail.ru
Бурменская Ольга Владимировна, с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: bourmenska@mail.ru
Агаджанова Анна Арамовна, д.м.н., в.н.с. 2-го отделения акушерского патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: tetrauly@mail.ru
Трофимов Дмитрий Юрьевич, зав. лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-49-51. E-mail: d_trofimov@oparina4.ru

Для цитирования: Хорошкеева О.В., Тетруашвили Н.К., Бурменская О.В., Агаджанова А.А., Трофимов Д.Ю. Роль антигенов главного комплекса гистосовместимости в реализации привычного выкидыша. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 5-10.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.3.5-10

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.