Роль адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела

Долгушина Н.В., Десяткова Н.В., Донников А.Е., Высоких М.Ю., Суханова Ю.А., Долгушин О.А., Пархоменко А.А.

1ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России 2ФГБУ 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского Минобороны России, Москва 3ФГБОУ ВПО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Цель исследования. Оценка роли адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у пациенток с избыточной массой тела. Материал и методы. В проспективное когортное исследование были включены 106 пациенток с индексом массы тела (ИМТ) ≥23 кг/м2 и 41 пациентка с ИМТ <23 кг/м2. Определение уровня лептина и адипонектина в плазме крови проводили на мультиплексном анализаторе Luminex 200. Анализ полиморфизма генов, регулирующих уровень адипокинов (LEP: -2548 (2453) G>A, LEPR: 818(853) A>G (Gln223Arg) и LEPR: 476 (511) A>G (Lys109Arg)), проводили с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Первичной конечной точкой было ОШкор наступления клинической беременности и живорождения в зависимости от ИМТ пациенток. Результаты. У пациенток с ИМТ ≥23 кг/м2 отмечалось статистически значимо меньшее число клинических беременностей (ОШкор=3,1 (95% ДИ 1,4; 6,6)) и живорождений (ОШкор=2,8 (95% ДИ=1,2; 6,4)) по сравнению с пациентками с ИМТ <23 кг/м2. При ИМТ ≥23 кг/м2 наблюдалось значимо более высокое содержание в крови лептина (21,9±10,5 нг/мл vs. 7,1±5,6 нг/мл) на фоне снижения уровня адипонектина (9,7±5,3 мкг/мл vs. 14,3±6,6 мкг/мл). Также уровень лептина был выше у пациенток, у которых в ходе проведения ЭКО беременность не наступила. Генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G был ассоциирован с более низким уровнем лептина и высоким уровнем адипонектина, а также с большей вероятностью живорождения в программах ВРТ. Заключение. Генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G играет защитную роль в обмене адипокинов и ассоциирован с позитивными исходами программ ВРТ. При наличии данного генотипа вероятность живорождения повышается в 2 раза на фоне снижения ИМТ и уровня лептина.

Ключевые слова

экстракорпоральное оплодотворение
вспомогательные репродуктивные технологии
лептин
адипонектин
ожирение
избыточная масса тела

Ожирение является важной проблемой здравоохранения. Оно широко распространено в различных популяциях людей, в том числе среди женщин репродуктивного возраста [1]. Доказано, что пациентки с индексом массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м2 чаще страдают репродуктивными нарушениями, имеют меньше шансов наступления беременности после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и более высокий риск различных осложнений беременности по сравнению с женщинами с ИМТ <25 2="" 2="" 11="" p="">

Лептин и адипонектин – это пептидные гормоны, синтезируемыми жировой тканью, основными функциями которых является регуляция энергетического обмена. В последнее время появились данные о роли адипокинов не только в развитии ожирения и поддержании энергетического гомеостаза, но и в регуляции репродуктивных функций человека [12–19].

Уровень лептина в крови у женщин с высоким (>25 кг/м2) ИМТ повышен, а адипонектина – понижен, что приводит к дисрегуляции половых гормонов, нарушению фолликуло-/оогенеза и раннего эмбриогенеза. Доказано, что лептин может регулировать овуляцию, стимулируя протеолиз и высвобождение содержимого фолликулов [12–15]. Также существуют данные о плейотропном влиянии лептина на репродукцию. Так, усиление экспрессии лептина в плаценте усиливает пролиферацию и дифференцировку трофобластных клеток [16].

Описаны полиморфизмы гена лептина (LEP) и его рецепторов (LEPR), кодирующих уровень и активность адипокинов у человека [20, 21], которые приводят к ожирению [22, 23], нарушению гонадотропной функции гипофиза [24], гестационному сахарному диабету [25], самопроизвольным выкидышам [25], преэклампсии [26] и другим нарушениям репродуктивной функции.

Цель исследования: оценить роль адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ ВРТ у пациенток с избыточной массой тела.

Материал и методы исследования

В проспективное когортное исследование были включены 147 пациенток с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, нормальным кариотипом, ИМТ ≥18,0 кг/м2, отсутствием противопоказаний к проведению ВРТ и подписанным информированным согласием на участие в исследовании. Критерием исключения было наличие патоспермии у супруга, а также развитие осложнений, требующих отмены переноса эмбрионов в изучаемом цикле.

Перед включением в протокол ЭКО все женщины были обследованы согласно Приказу Минздрава России от 30.08.12 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), противопоказаниях и показаниях к их применению» [27].

Стимуляция функции яичников проводилась с применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) или комбинированного препарата рФСГ и лютеинизирующего гормона и назначением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ). Триггер овуляции вводился при наличии лидирующих фолликулов диаметром 17 мм и более. В качестве триггера использовались человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) в дозе 7500–10 000 МЕ, а при риске развития синдрома гиперстимуляции яичников – агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ) в дозе 0,2 мг, или сочетание а-ГнРГ с ЧХГ в дозе 1500 МЕ. Трансвагинальную пункцию яичников (ТВП) осуществляли через 36 часов после введения триггера овуляции. Перенос эмбрионов в полость матки производили на 5-е сутки культивирования. В полость матки переносили один эмбрион лучшего качества. Поддержка лютеиновой фазы индуцированного цикла у всех пациенток проводилась по стандартному протоколу с назначением натурального микронизированного прогестерона интравагинально в дозе 600 мг в сутки после ТВП. Если в качестве триггера овуляции был использован а-ГнРГ, или сочетание а-ГнРГ с ЧХГ в дозе 1500 МЕ, для поддержки лютеиновой фазы назначали эстрадиола валерат в дозе 6 мг в сутки. При наличии подъема уровня сывороточного ЧХГ через 14 дней после переноса эмбрионов в полость матки регистрировали биохимическую беременность, а при визуализации плодного яйца в полости матки через 21 день после переноса – клиническую беременность.

Определение уровня адипокинов (лептина, адипонектина) в плазме крови проводили на мультиплексном анализаторе Luminex 200 (Luminex Corporation, США). Процедуру измерения проводили в соответствии с инструкцией производителя наборов. Расчет концентрации белков в плазме крови осуществляли по калибровочной кривой в программе Luminex 100 IS 2.3 (Luminex Corporation, США).

Анализ полиморфизма генов, регулирующих уровень адипокинов, проводился методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с анализом кривых плавления модифицированным методом «примыкающих проб» (adjacent probes, kissing probes) с помощью коммерческих тест-систем ООО «НПО ДНК-Технология», Россия. Определяли следующие генные варианты: LEP: c.-2548 (2453) G>A [rs7799039], LEPR: c.818(853) A>G (Gln223Arg) [rs1137101] и LEPR: c.476 (511) A>G (Lys109Arg) [rs1137100].

Для статистического анализа использовался пакет статистических программ Statistica 10 (США). Первичной конечной точкой было скорректированное по конфаундерам отношение шансов (ОШкор) наступления клинической беременности и живорождения в зависимости от массы тела пациенток, оцененное с помощью многофакторного анализа – логистической регрессии. Статистический анализ проводился с применением χ2-теста для оценки частотных показателей, t-теста и ANOVA для сравнения средних, а также многофакторного регрессионного анализа (логистической регрессии) для расчета ОШкор. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности р<0,05.

Исследование было одобрено комиссией по этике ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.

Результаты исследования

В исследование были включены 147 пациенток: 82 пациентки с избыточной массой тела и ожирением (ИМТ ≥25 кг/м2) и 65 пациенток с нормальной массой тела (ИМТ =18,0–24,9 кг/м2). Для стратификации на группы нами было найдено пороговое значение ИМТ, ниже которого шансы наступления беременности, а также достоверность модели и площадь под кривой (AUC) были максимальными. При проведении ROC-анализа порогом отсечки с максимальной площадью под кривой стал ИМТ =23 кг/м2 (AUC=0,606). Группу 1 составили 106 пациенток с ИМТ ≥23 кг/м2, группу 2 – 41 пациентка с ИМТ <23 2="" p="">

Средний возраст пациенток составил 32,1±3,7 года и 31,2±3,1 года в группах 1 и 2 соответственно (p=0,2059). При анализе антропометрических данных было выявлено различие в показателях веса и, как следствие, ИМТ пациенток (р<0,0001). Пациентки двух групп не отличались по менструальной функции, гинекологической и соматической заболеваемости и паритету. В группе 2 было больше курящих пациенток (р=0,0099). Продолжительность бесплодия была выше у пациенток в группе 1 (р=0,0078). При анализе особенностей протоколов ЭКО было отмечено, что суммарная доза препаратов гонадотропинов, длительность стимуляции суперовуляции и вид протокола стимуляции были сопоставимы в 2 группах. В группе 1 было получено меньше ооцитов (р=0,0047), зрелых ооцитов (р=0,0069) и зигот (р=0,0151). При этом число бластоцист, в том числе отличного качества, было сопоставимо в группах сравнения. У пациенток группы 1 чаще проводили фертилизацию ооцитов методом ИКСИ (р=0,0015) (табл. 1).

У пациенток с ИМТ ≥23 кг/м2 отмечалось статистически значимо меньшее число клинических беременностей (р=0,0011) и живорождений (р=0,0106) по сравнению с пациентками с ИМТ <23 2="" 1="" 3="" 4="" 95="" 1="" 6="" 7="" 2="" 2="" 8="" 95="" 1="" 2="" 6="" 4="" p="">

При оценке уровня адипокинов было выявлено, что у пациенток с ИМТ ≥23 кг/м2 по сравнению с пациентками с ИМТ <23 2="" 21="" 9="" 10="" 5="" 7="" 1="" 5="" 6="" 9="" 7="" 5="" 3="" 14="" 3="" 6="" 6="" 2="" 2="" p="">

Нами были найдены пороговые значения уровня лептина и адипонектина, ниже и выше которых, соответственно, шансы наступления беременности, а также достоверность модели и площадь под кривой (AUC) были максимальными. При проведении ROC-анализа порогами отсечки с максимальной площадью под кривой стали уровень лептина >18 нг/мл (AUC=0,600), уровень адипонектина ≤7 мкг/мл (AUC=0,586).

Среди пациенток, родивших живых детей (n=33), значимо чаще отмечалось наличие генотипа АА гена LEP c.-2548 (2453) G>A (ОШ=3,0; 95% ДИ=1,3; 7,3), реже – наличие генотипа АА и чаще – генотипа GG гена LEPR c.476 (511) A>G (ОШ=2,1; 95% ДИ=1,1; 3,9) (рис. 3).

При оценке уровней адипокинов в зависимости от выявленного полиморфизма генов, более высокий уровень адипонектина и более низкий, хотя и не статистически значимый, уровень лептина отмечался у пациенток, имеющих генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G (табл. 2).

Таким образом, в однофакторном анализе был выявлен ключевой полиморфизм, определяющий эффективность программ ВРТ в зависимости от уровня адипокинов. Генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G был ассоциирован с более низким уровнем лептина и высоким уровнем адипонектина, а также с большей вероятностью живорождения в программах ВРТ. Таким образом, данный генотип играет защитную роль в обмене адипокинов, а также ассоциирован с позитивными исходами программ ВРТ. Мы проанализировали влияние генотипа GG гена LEPR c.476 (511) A>G на исходы программ ВРТ в зависимости от ИМТ, уровня лептина и адипонектина. Данные по оценке сочетанного влияния концентрации ИМТ и SNP гена LEPR c.476 (511) A>G на исходы программ ВРТ представлены в табл. 3. Для данного анализа проводился регрессионный скорректированный анализ с учетом уровня лептина и адипонектина. Вероятность живорождения значимо повышалась при понижении ИМТ и уровня лептина. Сочетанный показатель GG LEPR c.476*ИМТ*Лептин значимо влиял на вероятность живорождения.

Обсуждение

Ожирение и избыточная масса тела играют важную роль в генезе репродуктивных нарушений, повышая риск бесплодия, неудач ЭКО и неблагоприятных исходов беременности [2–11, 28]. Анализ большой когорты женщин показал, что фертильность значимо снижается при ИМТ >23,9 кг/м2 [11]. В нашем исследовании пороговым ИМТ, ниже которого вероятность наступления беременности в программах ЭКО была максимальной, был 23 кг/м2.

При ИМТ ≥23 кг/м2 шансы наступления беременности были в 3,4 раза ниже (95% ДИ 1,6; 7,2) по сравнению с ИМТ <23 2="" 2="" 8="" 95="" 1="" 2="" 6="" 4="" -="" 10="" 28="" p="">

Одной из причин нарушения репродуктивной функции у женщин с избыточной массой тела является нарушение секреции адипокинов [10, 29].

Адипокины – это цитокины, секретируемые преимущественно адипоцитами. К ним относятся лептин и адипонектин, а также неспецифические для жировой ткани адипокины: фактор некроза опухолей-α (TNFα), интерлейкин-6 (IL-6) и другие. Нарушение обмена адипокинов приводит к воспалению и аномальной клеточной сигнализации, и как следствие, к нарушению метаболизма и функции клеток [12–19]. Было показано, что у людей с ожирением такие адипокины, как лептин, TNF-α и IL-6 увеличиваются, а «полезные адипокины», такие как адипонектин, снижаются из-за дисфункции жировой ткани [14, 15, 18, 19, 30]. В нашем исследовании у пациенток с ИМТ ≥23 кг/м2 по сравнению с пациентками с ИМТ <23 2="" p="">

Лептин оказывает стимулирующее действие на гипоталамо-гипофизарную ось вследствие инициации сигнала для созревания гипоталамуса. Он ингибирует инсулин-индуцированный стероидогенез в яичниках, воздействуя на тека- и гранулезные клеточные рецепторы, ингибирует ЛГ-зависимый синтез эстрадиола в гранулезных клетках. Еще одним эффектом лептина на репродуктивную функцию является регуляция раннего эмбриогенеза [12]. Адипонектин стимулирует усвоение глюкозы в печени и мышцах, блокирует глюконеогенез в печени, влияет на синтез липидов, энергетический гомеостаз и вазодилатацию, снижает накопление триглицеридов и повышает чувствительность к инсулину [15, 18, 19]. При снижении адипонектина у женщин с ожирением уровень инсулина в плазме крови увеличивается, что приводит к гиперандрогении.

Повышение уровня лептина приводит к нарушению фолликуло- и оогенеза, к дефектам развития эндометрия, а также дефектам имплантации и раннего эмбриогенеза, которые негативно влияют на женскую фертильность [13, 14]. В нашем исследовании уровень лептина был выше у пациенток, у которых беременность в программе ВРТ не наступила, что подтверждает негативное влияние лептина на репродуктивную функцию. Нами также были установлены пороговые значения лептина и адипонектина, выше и ниже которых шансы наступления беременности были максимальными (≤18 нг/мл для лептина и >7 мкг/мл для адипонектина).

Уровень в крови как лептина, так и адипонектина может зависеть от состояния генов-регуляторов адипокинов. Ген лептина (LEP) человека экспрессируется в белой жировой ткани, желудке и плаценте. Мутации гена LEP изменяют секрецию гормона лептина, что вызывает наследственное ожирение. Ген рецептора лептина (LEPR) кодирует трансмембранный рецептор, через который ген лептина (LEP) регулирует массу жировой ткани и расходы энергии. Рецепторы лептина присутствуют не только в жировой ткани, но и в других органах и тканях (гипоталамусе, печени, скелетной мускулатуре, поджелудочной железе, яичниках, плаценте, почках, легких). Точечные мутации в гене LEPR: 818(853) A>G и 476 (511) A>G приводят к нарушению сплайсинга и блокируют экспрессию длинной формы рецептора. При таких заменах в гене нарушается синтез рецептора и проведение гормонального сигнала. Единичная точечная замена Gln223Arg или Lys109Arg приводит к аминокислотной замене и, как следствие, к изменению функциональных особенностей рецептора.

Существуют данные по связи SNP гена LEP: -2548 (2453) G>A с повышением уровня лептина и риска ожирения. Так, по данным Hoffstedt и соавт. (2002), носители генотипа AA имели уровень сывороточного лептина выше чем, носители генотипов GA/GG. Секреция лептина жировой тканью при генотипе АА увеличивалась в 2 раза, а уровень лептиновой мРНК был на 60% выше. Таким образом, полиморфизм (-2548G>A) гена лептина на транскрипционном уровне влияет на экспрессию лептина [20]. В исследовании EPIC-Heidelberg (2002) была обнаружена роль гомозиготного генотипа гена LEP: –2548 AA в развитии ожирения. Полиморфизм коррелировал с уровнем сывороточного лептина и лептиновой мРНК [22]. Также ассоциация полиморфизма с уровнем лептина и ожирением была показана и в других исследованиях [23]. Существуют также данные по связи SNP гена LEPR: 818(853) A>G с повышенным уровнем лептина. В исследовании O. Ukkola и соавт. (2000) было выявлено, что генотип АА LEPR: 818(853) A>G был связан с повышенным содержанием лептина в плазме и не был связан с повышением ИМТ [21]. В нашем исследовании не было выявлено связи SNP гена LEP –2548 G>A и LEPR: 818(853) A>G с уровнем адипокинов и массой тела. Однако был отмечен более высокий уровень адипонектина и более низкий, хотя и не статистически значимый, уровень лептина у пациенток, имеющих генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G. Мы не нашли данных литературы по связи данного SNP с уровнем адипокинов.

Существуют данные по связи SNP генов LEP и LEPR с негативными исходами беременности и репродуктивными нарушениями. Так, в исследовании J.A. Vaskú и соавт. (2006) было выявлено, что наличие аллеля А (генотипы АА и AG) гена LEP: -2548 (2453) повышало риск развития гестационного сахарного диабета в 2,8 раза. Также генотип АА увеличивал риск самопроизвольного аборта в 2 раза [25]. В работе J. Rigó и соавт. (2006) генотипы AG или GG LEPR 818(853) A>G увеличивали риск развития преэклампсии в 2 раза [26]. В нашем исследовании у пациенток, родивших живых детей, значимо чаще отмечалось наличие генотипа АА гена LEP c.-2548 (2453) G>A, что не согласуется с имеющимися литературными данными. SNP гена LEPR 818(853) A>G не оказывал влияния на наступление беременности и живорождение в нашем исследовании. Также у пациенток, родивших живых детей, в 2,1 раза реже отмечалось наличие генотипа АА и чаще – генотипа GG гена LEPR c.476 (511) A>G. Мы не нашли данных литературы по связи данного гена с репродуктивными нарушениями и исходами беременности.

Заключение

Таким образом, в нашем исследовании единственным SNP, определяющим эффективность программ ВРТ в зависимости от уровня адипокинов, был генотип GG гена LEPR c.476 (511) A>G, который был ассоциирован с более низким уровнем лептина и высоким уровнем адипонектина, а также с большей вероятностью живорождения в программах ВРТ. Таким образом, данный генотип играет защитную роль в обмене адипокинов, а также ассоциирован с позитивными исходами программ ВРТ. При проведении регрессионного скорректированного анализа вероятность живорождения повышалась в 2,1 раза при понижении ИМТ и уровня лептина при наличии генотипа GG гена LEPR c.476 (511) A>G.

Список литературы

1. World Health Organization. Preventing and managing the global epidemic. Report of the World Health Organization on obesity. Geneva: World Health Organization; 1997.

2. Fedorcsák P., Storeng R., Dale P.O., Tanbo T., Abyholm T. Obesity is associated with early pregnancy loss after IVF or ICSI. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79(1): 43-8.

3. Parihar M. Obesity and infertility. Rev. Gynaecol. Pract. 2003; 3(3): 120-6.

4. Raatikainen K., Heiskanen N., Heinonen S. Transition from overweight to obesity worsens pregnancy outcome in a BMI dependant manner. Obesity (Silver Spring). 2006; 14(1): 165-71.

5. Maheshwari A., Stofberg L., Bhattacharya S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology - a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2007;13(5): 433-44.

6. Brewer C.J., Balen A.H. The adverse effects of obesity on conception and implantation. Reproduction. 2010; 140(3): 347-64.

7. Luke B., Brown M.B., Stern J.E., Missmer S.A., Fujimoto V.Y., Leach R. Female obesity adversely affects assisted reproductive technology (ART) pregnancy and live birth rates. Hum. Reprod. 2011; 26(1): 245-52.

8. Jungheim E.S., Travieso J.L., Carson K.R., Moley K.H. Obesity and reproductive functions. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2012; 39(4):479-93.

9. Kumbak B., Oral E., Bukulmez O. Female obesity and assisted reproductive technologies. Semin. Reprod. Med. 2012; 30(6): 507-16.

10. Dağ Z.Ö., Dilbaz B. Impact of obesity on infertility in women. J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2015; 16(2): 111-7.

11. Hassan M.A., Killick S.R. Negative lifestyle is associated with a significant reduction in fecundity. Fertil. Steril. 2004; 81(2): 384-92.

12. Ghizzoni L., Barreca A., Mastorakos G., Furlini M., Vottero A., Ferrari B. et al. Leptin inhibits steroid biosynthesis by human granulose-lutein cells. Horm. Metab. Res. 2001; 33(6): 323-6.

13. Mircea C.N., Lujan M.E., Pierson R.A. Metabolic fuel and clinical implications for female reproduction. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2007; 29(11):887-902.

14. Tong Q., Xu Y. Central leptin regulation of obesity and fertility. Curr. Obes. Rep. 2012; 1(4): 236-44.

15. Gil-Campos M., Cañete R.R., Gil A. Adiponectin, the missing link in insulin resistance and obesity. Clin. Nutr. 2004; 23(5): 963-74.

16. Gambino Y.P., Maymό J.L., Pérez Peréz A., Calvoa J.C., Sánchez-Margalet V., Varone C.L. Elsevier Trophoblast Research Award Lecture: Molecular mechanisms underlying estrogen functions in trophoblastics cells – focus on leptin expression. Placenta. 2012; 33(Suppl.): S63-70.

17. Moschos S., Chan J.L., Mantzoros C.S. Leptin and reproduction: a review. Fertil. Steril. 2002; 77(3): 433-44.

18. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr. Rev. 2005; 26(3): 439-51.

19. Lee B., Shao J. Adiponectin and energy homeostasis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2014; 15(2): 149-56.

20. Hoffstedt J., Eriksson P., Mottagui-Tabar S., Arner P. A polymorphism in the leptin promoter region (-2548 G/A) influences gene expression and adipose tissue secretion of leptin. Horm. Metab. Res. 2002;34(7): 355-9.

21. Ukkola O., Tremblay A., Després J.P., Chagnon Y.C., Campfield L.A., Bouchard C. Leptin receptor Gln223Arg variant is associated with a cluster of metabolic abnormalities in response to long-term overfeeding. J. Intern. Med. 2000; 248(5): 435-9.

22. Nieters A., Becker N., Linseisen J. Polymorphisms in candidate obesity genes and their interaction with dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids affect obesity risk in a sub-sample of the EPIC-Heidelberg cohort. Eur. J. Nutr. 2002; 41(5): 210-21.

23. Mammès O., Betoulle D., Aubert R., Herbeth B., Siest G., Fumeron F. Association of the G-2548A polymorphism in the 5’ region of the LEP gene with overweight. Ann. Hum. Genet. 2000; 64(Pt 5): 391-4.

24. Beate K., Joseph N., Nicolas de R., Wolfram K. Genetics of isolated hypogonadotropic hypogonadism: role of GnRH receptor and other genes. Int. J. Endocrinol. 2012; 2012: 147893.

25. Vaskú J.A., Vaskú A., Dostálová Z., Bienert P. Association of leptin genetic polymorphism -2548 G/A with gestational diabetes mellitus. Genes Nutr. 2006; 1(2): 117-23.

26. Rigó J., Szendei G., Rosta K., Fekete A., Bögi K., Molvarec A. et al. Leptin receptor gene polymorphisms in severely pre-eclamptic women. Gynecol. Endocrinol. 2006; 22(9): 521-5.

27. Приказ МЗ РФ №107н от 30 августа 2012 г. „О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению” (с изменениями и дополнениями).

28. Горшинова В.К., Десяткова Н.В., Беляева Н.А., Смольникова В.Ю., Калинина Е.А. Влияние ожирения на исходы лечения в программе ЭКО, ретроспективное исследование за 2013 г. Акушерство и гинекология. 2015; 6: 79-83.

29. Передереева Е.В., Лушникова А.А., Фрыкин А.Д., Пароконная А.А. Гормон лептин и проблемы репродукции. Злокачественные опухоли. 2012; 2(1): 35-9.

30. Парфенова Н.С., Танявский Д.А. Адипонектин: благоприятное воздействие на метаболические и сердечно-сосудистые нарушения. Артериальная гипертензия. 2013; 19(1): 84-96.

Поступила 01.11.2016

Принята в печать 11.11.2016

Об авторах / Для корреспонденции

Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., руководитель службы научно-организационного обеспечения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: n_dolgushina@oparina4.ru
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., зав. лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru
Высоких Михаил Юрьевич, к.б.н., зав. лабораторией митохондриальной медицины, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: m_vysokikh@oparina4.ru
Десяткова Нина Владимировна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия, ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: nineks@mail.ru
Суханова Юлия Алексеевна, м.н.с. лаборатории митохондриальной медицины ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: suhanova_julia@hotmail.com
Долгушин Олег Анатольевич, к.м.н., зав. 18-го кардиологического отделения кардиологического центра ФГБУ 3-й Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского Минобороны России. Адрес: 143421, Россия, Московская обл., Красногорский р-н, п/о Архангельское, пос. Новый.
E-mail: dolgushin70@mail.ru
Пархоменко Алена Александровна, студентка 6-го курса факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова.
Адрес: 119192, Россия, Москва, ул. Ломоносовский проспект, д. 31, к. 5. E-mail: parmik243542@yandex.ru

Для цитирования: Долгушина Н.В., Десяткова Н.В., Донников А.Е., Высоких М.Ю., Суханова Ю.А., Долгушин О.А., Пархоменко А.А. Роль адипокинов и генов-регуляторов адипокинов в эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с избыточной массой тела. Акушерство и гинекология. 2017; 2: 71-8.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.2.71-8

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.