Миома матки – одна из наиболее распространенных доброкачественных опухолей женской половой сферы, которая возникает у 20–40% женщин репродуктивного возраста [1–3]. Миома матки занимает второе место в структуре гинекологической заболеваемости [4].
Исследования, проведенные в последние годы, указывают на тенденцию к «омоложению» пациенток с миомой матки в условиях планирования беременности в более позднем репродуктивном периоде [5].
Миома матки – это доброкачественная, моноклональная, хорошо отграниченная, капсулированная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки [6]. В 1955 г. Norman F. Miller, M.D. Peter, P. Ludovici первыми обнаружили, что источником формирования миомы матки является гладкомышечная клетка.
Несмотря на многочисленные исследования факторов, участвующих в генезе и росте миомы матки,патогенез этой опухоли остается неизвестным, и причины возникновения миомы матки, а также ее рецидивирования до сих пор являются предметом дискуссии. По мнению многих авторов, в основе возникновения миомы матки лежит суммарный эффект генных и средовых факторов [6, 7]. Подчеркивается важность следующих факторов риска развития заболевания: семейная предрасположенность, раннее наступление менархе, обильные менструации, высокая частота медицинских абортов, наличие экстрагенитальных и гинекологических заболеваний. Избыточная масса тела в сочетании с гиподинамией и высокой частотой стрессов также может рассматриваться в качестве фактора риска развития данного заболевания [6, 8], так же как и отсутствие в анамнезе беременностей и родов.
При цитогенетическом анализе миоматозных узлов в 40–50% случаев выявляются закономерные тумор-специфические хромосомные аберрации [9]. Наиболее часто встречаются транслокации между 12 и 14 хромосомами, делеция в 7 хромосоме, трисомия по 12 хромосоме, инактивация фумарат дегидратазы (FH), гиперэкспрессия HMGA2.
Выявлен ген MED12, локализованный в длинном плече хромосомы X. Доминантная мутация в этом гене была выявлена у 70% пациентов с миомой матки [10].
Основные клинические симптомы миомы матки: аномальные маточные кровотечения, нарушение функции смежных органов, хронические тазовые боли, увеличение объема живота, невынашивание беременности, а также появление таких осложнений в родах, как слабость родовой деятельности, преждевременные роды, послеродовые кровотечения [4].
У половины больных миома матки протекает бессимптомно [11].
Характерными клиническими особенностями миомы матки у пациенток репродуктивного возраста является быстрый рост и большие размеры опухоли, множественность узлов миомы матки, нарушение кровоснабжения в узлах, преимущественно интерстициальная, интерстициальная с центрипетальным ростом и субмукозная локализация миоматозных узлов, наличие менометроррагий и анемии, что является показанием к оперативному лечению.
Миома матки может быть и причиной бесплодия. Частота первичного бесплодия у женщин с миомой матки составляет от 18 до 24%, вторичного – более 25% наблюдений. По данным Адамян Л.В., восстановление детородной функции только после энуклеации миоматозных узлов с последующим восстановлением целостности матки и нарушенных топографо-анатомических взаимоотношений наблюдается, как минимум у каждой 4-й больной [12].
Несмотря на успехи, достигнутые в сфере фармакологической терапии этого заболевания, лечение больных миомой матки, как правило, сводится к краткосрочному купированию симптомов заболевания, временной стабилизации роста миомы или непродолжительной регрессии опухоли.
Основным методом лечения миомы матки до настоящего времени остается хирургический, а полного излечения удается добиться только с помощью гистерэктомии.
Согласно опубликованным данным, в Европе более 300 тыс. оперативных вмешательств в год связаны с миомой матки [13]. Несмотря на доброкачественное течение, миома матки является причиной значительного снижения качества жизни у большей части женского населения [14].
Многие женщины в силу ряда социальных причин откладывают деторождение на более поздний срок репродуктивного периода, что ведет к увеличению доли пациенток с гинекологической патологией, в том числе страдающих миомой матки.
Показания к реконструктивно-пластическим операциям должны быть расширены с целью сохранения всех специфических функций женского организма (детородной или менструальной). Это стремление оправдано, так как удаление тела матки ускоряет наступление периода угасания функции яичников в связи с нарушением кровообращения, иннервации, топографо-анатомическими изменениями органов малого таза со всеми последующими изменениями в организме [15].
Миомэктомия требует большего опыта и хирургических навыков, чем гистерэктомия; может быть связана с более длительным временем операции и высоким риском интраоперационной кровопотери. Миомэктомия и адекватная реабилитация способствуют наступлению беременности у женщин с бесплодием и миомой в 45–49% случаев.
Невысока частота использования альтернативных методов лечения на ранних этапах развития миомы матки (эмболизация маточных артерий, FUS-аблация), которые позволяют приостановить развитие заболевания, привести к его регрессу. В течение 3-х лет наблюдения за пациентами статистически достоверно не выявлено рецидивов и роста миомы матки у большего процента женщин после эмболизации маточных артерий и лапароскопической миомэктомии, по отношению к группе пролеченных методом FUS – аблации, где рецидивы и рост миоматозных узлов зарегистрированы у 38% женщин в течение 3-х лет [16].
По данным Поротиковой И.Е., наиболее быстрый рост миоматозных узлов во временном промежутке был отмечен после FUS – аблации (18,2±11,4 мес.), эмболизации маточных артерий (22,3±13,0 мес.) и миомэктомии (24,6±13,2 мес.) [14].
В последнее время все актуальнее ставится вопрос о необходимости совершенствования реконструктивной хирургии матки с максимальным сохранением специфических функций женского организма. В ряде случаев миомэктомия проводится при рецидивах заболевания. Повторные реконструктивные оперативные вмешательства по поводу миомы матки являются более сложными в техническом плане и менее благоприятными с точки зрения восстановления репродуктивной функции.
Doridot V. et al. [17] определяют рецидив миомы матки по сумме данных: наличие миоматозного узла при ультразвуковом исследовании и появление клинической картины заболевания, сходной с таковой перед оперативным вмешательством.
При сохранении матки рецидив миомы происходит иногда из мелких зачатков оставленных узелков, недоступных определению путем осмотра и пальпации.
Рецидивирование миомы матки является в основном мерилом аккуратности и квалификации хирурга в поиске и попытке удаления всех мелких миоматозных узлов, хотя в ряде случаев наблюдаются рецидивы после тщательного удаления всех узлов, документированные при последующем обследовании.
Имеются различные и противоречивые данные о зависимости рецидивирования миомы матки от доступа оперативного лечения.
Частота рецидивов миомы матки после реконструктивно-пластических операций, выполненных лапаротомным доступом, колеблется в пределах 2,1–44%; после операций, выполненных лапароскопическим доступом, она составляет 10–55%, а частота повторных операций по поводу возникновения рецидивов – 14–37% [17].
По данным Караваева Ю.Е., рецидивы миомы наблюдались в 34,5% случаев, из них рецидивы миомы после лапаротомии выявлены в 30,4%, после лапароскопии – в 23,2%, после гистерорезектоскопии – в 18,8% и при сочетанном эндоскопическом вмешательстве – в 27,5% женщин [18].
Согласно ряду исследований, частота рецидивирования миомы матки достигает 41% через пять лет после операции и зависит от размеров, локализации узлов, а также от гистологического строения опухоли, причем вероятность рецидива ниже у женщин, имевших в анамнезе роды после миомэктомии [19].
По данным Li M., Leng J. частота рецидивов миомы после операций, выполненных лапароскопическим и лапаротомным доступами, практически не отличается и составляет 11,1 и 12,3% соответственно [20]. В сравнительном обзоре, Hirschelmann и DeWild (2012) сообщили о более высокой частоте рецидивов после лапароскопической миомэктомии [21]. К аналогичному результату пришел Kuo-Chang Wen, утверждающий, что частота рецидива миомы матки после лапароскопической миомэктомии при 5-летнем наблюдении была существенно выше (35,2% – при минилапаротомии и 57,7% – при лапароскопии), но не было никакой разницы при продолжительности наблюдения в десять лет [22].
Частота рецидивов намного выше в первые 4 года, по сравнению со следующими 10 годами. Это может быть важной информацией для врачей, которые дают рекомендации пациентам.
Jacobson J.F. et al. утверждает, что рецидив миомы и повторное вмешательство необходимо в 13,4% через 6 лет после миомэктомии [23]. В исследовании, выполненном S. Nishiyama, риск рецидива после полостной миомэктомии через 12 и 24 месяца составил 12,4 и 46,0%, соответственно. Четыре и более миоматозных узла и миомэктомия в анамнезе являются факторами риска рецидивирования заболевания [24]. Yoo et al. проанализировав 512 пациентов в Корее после лапароскопической миомэктомии, проведенной в 5 институтах, выявил вероятность рецидива – 52,9% в течение 5 лет; необходимость повторной операции составила 6,7% за 5 лет и 16% – за 8 лет [25].
Процент рецидивов после миомэктомии варьирует от 11 до 40%, что вызывает необходимость повторного хирургического лечения у 1,3–27% больных. Вероятность рецидива связана с тщательностью удаления всех имеющихся миоматозных узлов [26].
Dong Gi Shin et al. сообщают о влиянии применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона на возможность рецидивирования в качестве предоперационного лечения [27].
Миома матки относится к числу заболеваний с наследственной предрасположенностью [28]. Наиболее часто опухоль выявлялась у сестер (в каждом третьем наблюдении), что в сочетании с анамнестическими данными составило 50% и почти в 2 раза превысило популяционную частоту этого заболевания для женщин репродуктивного возраста – 20–25%. Аналогичные данные о частоте выявления лейомиомы матки получены и у матерей пробандов. Лейомиома матки была обнаружена впервые у каждой пятой дочери пробанда, что заслуживает особого внимания и указывает на необходимость тщательного активного обследования ближайших родственниц больных с миомами матки для раннего выявления опухоли вне зависимости от их возраста [29]. Вероятно, что наличие случаев заболевания в семье (семейной формы миомы матки) и служит фактором риска рецидивирования заболевания.
В большинстве исследований, посвященных проблеме рецидивирования лейомиомы, риск рецидива связывают с возрастом пациенток (30–40 лет), большим количеством узлов (более трех), быстрым ростом миомы до операции, большими размерами подслизистой опухоли при ее неполной резекции, а также с морфологическими и гистологическими типами опухолей.
К высоким факторами риска в плане возникновения рецидивов и других опухолей внутренних гениталий относят также наличие в анамнезе воспаления придатков матки, нарушений менструального цикла, бесплодия до первой операции, низкую частоту наступления беременности, закончившейся родами после операции и недостаточный объем реабилитационных мероприятий [12].
Высокая частота рецидива объясняется тем, что удаление миоматозных узлов не устраняет сопутствующих нарушений в гипоталамо- гипофизарной системе, не влияет на генетические дефекты клеток и другие этиологические факторы развития болезни. Сама операция является пусковым фактором формирования новых миоматозных узлов, поскольку повреждение миометрия запускает активную экспрессию митогенных и ангиогенных факторов роста.
Патогенетическими факторами рецидивирования лейомиомы являются: высокие показатели факторов роста Ki-67 (протеин Ki-67), PR (прогестерон) и VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), как в самой лейомиоме, так и в окружающем миометрии. Высокий уровень TIMP-1 (тканевой ингибитор металлопротеиназ-1) в окружающем миометрии препятствует ее росту и увеличивает время возникновения рецидива лейомиомы [18].
Для миомы, как и для злокачественных опухолей, важным путем получения энергии является анаэробный гликолиз, что было подтверждено значительным повышением концентрации молочной кислоты в клетках опухоли. В отличие от раковых опухолей, уровень холина в клетках повышается незначительно [30].
Гистологический тип опухоли важен для оценки возможного рецидивирования заболевания.
Рецидивные лейомиомы обладают более высокой пролиферативной активностью, и по гистологическому строению среди них преобладают митотически активные и клеточные, по сравнению с группой впервые выявленных лейомиом. Исходя из вышеприведенных данных исследования, можно сделать вывод, что клинико-морфологическими факторами благоприятного прогноза являются: отсутствие зон роста и отсутствие мелких лейомиом после перенесенной миомэктомии.
Возросшая частота миомы матки у пациенток репродуктивного возраста, противоречивость литературных сведений, необходимость выявления наиболее значимых факторов, оказывающих влияние на возникновение и рост миоматозных узлов, обуславливают актуальность проведения дальнейших исследований в данном направлении.
До 75% больных миомой матки подвергаются оперативному лечению, причем каждая четвертая – это женщина репродуктивного возраста, нуждающаяся в сохранении фертильности. Для повышения эффективности органосберегающего варианта лечения миомы матки у пациенток репродуктивного возраста принципиально важным является не только выявление заболевания на ранних этапах развития, но и оценка возможного рецидивирования, что пока еще остается трудной и далеко не до конца решенной проблемой [31].
Исследования различных характеристик миометрия и миоматозных узлов могут не только помочь в выяснении причин развития заболевания и возможных рецидивов, но также в перспективе оказаться полезными в разработке новых методов и схем лечения.
В последнее десятилетие для поиска маркеров различных заболеваний все чаще используются постгеномные методы анализа, среди которых метаболомные и протеомные технологии занимают главные позиции [32].
Масс-спектрометрия (МС) – высокочувствительный и единственный метод идентификации структуры индивидуальных соединений в многокомпонентных смесях, где количество веществ достигает несколько сотен, а диапазон их концентраций составляет несколько сотен порядков.
МС – метод анализа вещества путем определения отношения массы к заряду и относительного количества ионов, получаемых при ионизации компонентов исследуемого образца [33]. Сравнение МС-профилей группы образцов позволяет выявлять воспроизводимые отличия между этими группами. Для этого полученные МС-данные анализируют с использованием специальных математических алгоритмов, строят классификационные модели и проводят оценку их эффективности. Эти модели могут быть использованы в дальнейшем для диагностики различных заболеваний [34].
Неуклонно растет число новых областей для применения [32, 35]. Исторически сложилось так, что MС начала использоваться в медицине для подтверждения иммуноанализа на наркотики, выявления врожденных нарушений метаболизма [36] и анализа концентрации стероидных гормонов.
В клинической практике были введены MС – метаболомные тесты для диагностики и прогнозирования хронической болезни почек [37], преэклампсии [38] и для быстрого выявления различных микроорганизмов в лабораториях микробиологии [39]. Протеомные подходы на основе МС были предложены для диагностики рака яичников [40], молочной железы [41], легких [39].
В настоящее время изучаются метаболомные биомаркеры эндометриоза, которые могут помочь диагностировать заболевание, объяснить причины его развития и различные степени тяжести течения патологического процесса, а также в перспективе оказаться важным шагом в разработке новых методов и схем лечения [42].
Еще одним способом применения МС в диагностике являются методы интраоперационного анализа тканей, характерной чертой которого является короткое время анализа, сопряженное с минимальной обработкой исследуемого образца. Это позволяет проводить МС-анализ ткани и использовать полученную информацию в ходе операции для определения границ опухоли.
Методы интраоперационного анализа тканей делятся на онлайн методы, когда данные о составе (метаболомном, протеомном, липидомном) ткани пациента поступают непосредственно в ходе операции, и оффлайн методы, когда исследуемый участок ткани «изымается» и отправляется на быстрый анализ состава. Время получения результата в первом случае около нескольких секунд, во втором может достигать 5 минут.
К оффлайн методам относятся метод десорбционной ионизации электроспреем (DESI – Desorption electrospray ionization), метод электрораспылительной ионизации с использованием твердой пробы (PESI – Probe Electrospray Ionization), метод распыления мазка (TS – Thermospray), метод лазерной визуализации тканей с использованием матрично-активированной лазерной десорбции. Онлайн методами являются метод молекулярной ионизации iKnife на основе ионизации быстрым испарением (REIMS) [43] и метод молекулярной ионизации с использованием MasSpecPen [44].
При использовании DESI спрей растворителя (вода/метанол, вода/ацетонитрил) направляется на образец, под действием молекул спрея происходит десорбция молекул ткани, затем захватываемых и идентифицируемых масс-спектрометром [45]. Чувствительность и специфичность метода может достигать 97,4 и 98,5% соответственно с разрешением около 250 мкм [46].
Альтернативным методом исследования, позволяющим автоматизировать анализ, является метод PESI, в котором спрей подается на иглу с образцом ткани, находящейся под напряжением. Точность определения границ опухоли при данном методе около 1 мм с предсказательной точностью 84% [47].
Наименее инвазивным является метод TS [48], в котором игла погружается в ткань, а затем вставляется в источник масс-спектрометра, где на нее подается напряжение и растворитель. Предсказательной способностью метод ненамного уступает DESI (96% против 97,5%) [49].
Метод молекулярной ионизации iKnife на основе ионизации быстрым испарением (REIMS) [43] с использованием электроскальпеля на данный момент – единственный широко применяемый метод онлайн анализа ткани. При применении iKnife к определению опухолевых тканей молочной железы распознавание происходило с чувствительностью 91% и специфичностью 99% с используемым разрешением 1–3 мм [50]. Массовое применение его затруднено из-за высокой стоимости необходимого оборудования (масс-спектрометры высокого разрешения). Также из-за использования электроскальпеля наблюдается повреждение тканей.
Недавно разработанный метод молекулярной визуализации с использованием MasSpecPen [44] потенциально является неинвазивной альтернативой iKnife. Эксперименты показали точность определения 96%, сравнимую с точностью DESI и iKnife. Малое количество проведенных экспериментов не позволяет с уверенностью утверждать полное удаление экстракта из резервуара растворителя перед забором новой порции, из этого возникают сомнения в пригодности метода для режима сканирования. На данный момент использование возможно только на дорогостоящем непортативном оборудовании.
Несмотря на огромное количество исследований, посвященных различным аспектам миомы матки, до сих пор не до конца изучены этиология и патогенез этого заболевания, отсутствуют методы ее ранней диагностики, а также способы определения прогноза рецидивирования в дальнейшем. В связи с этим представляет большой интерес разработка современных принципов ранней диагностики рецидива миомы матки с использованием высокоинформативного метода МС.
При проведении протеомного анализа и сравнении данных с результатами иммуногистохимии выявлен потенциальный биомаркер для диагностики миомы матки – гликопротеин Тенасцин-С [51]. Чрезмерная экспрессия Тенасцина-С выявлена во всех образцах миоматозных узлов, независимо от их размера и генетического подтипа.
Heinonen N. et al. проведен метаболический анализ 25 образцов миомы и 17 – миометрия в 3 подтипах миомы матки: с инактивацией гена фермента фумарат дегидратазы (FH), мутацией MED12, транслокацией HMGA2. Наиболее значимым метаболитом выявлен гомокарнозин, сниженный при всех миомах независимо от подтипа. Получены следующие интересные результаты: 1) N6-сукциниладенозин и аргининсукцинат могут быть потенциальными биомаркерами инактивации FH, 2) Уровни сфинголипидов и фосфатидилсеринов, которые являются структурными компонентами клеточных мембран, были снижены в миомах подтипа MED12, 3) Уровни Vit A и Vit C снижены в миомах подтипа MED12, 4) Уровни гема, а также продукта его распада биливердина снижены во всех лейомиомах, что указывает на то, что метаболизм гема играет важную роль в патогенезе миом любого подтипа. Целенаправленное воздействие на метаболизм гема может оказаться действенной стратегией в лечении всех миом; 5) Отмечается значительное повышение метаболитов в миомах подтипа FH, понижение метаболитов в миомах подтипа MED12. Общее снижение метаболитов может ограничить поставку строительных компонентов, что может объяснить значительно меньший размер миомы подтипа [52]. О связи размера узла и мутации MED12 указывает и Panasen A., утверждая, что этот подтип миомы ассоциирован с наличием множественных, небольших миоматозных узлов, чаще субсерозной или интерстициальной локализации [53].
Сравнительное изучение МС-профилей тканей миоматозных узлов и миометрия позволит выявить новые молекулярные маркеры для диагностики и прогнозирования течения заболевания. В дальнейшем результаты этих исследований могут быть использованы для определения оптимальной тактики лечения больных с миомой матки.
Заключение
Проблема миомы матки заставляет медицинскую науку и практику сосредоточиться на выявлении этиологических факторов, звеньев патогенеза и закономерностей течения заболевания, на поиске новых возможностей прогнозирования рецидивирования.
Органосохраняющее лечение при миоме матки является одним из приоритетных направлений современной гинекологии в связи с большой распространенностью заболевания и возрастающей потребностью женщин в решении репродуктивных проблем. Однако реконструктивно-пластические операции сопряжены с высоким риском рецидива и повторной операции. Поэтому при выборе объема оперативного вмешательства необходимо основываться на возрасте пациентки, репродуктивных планах, семейной предрасположенности, размерах, количестве и темпе роста миоматозных узлов.
Все вышеизложенное определяет актуальность разработки новых критериев диагностики с применением неинвазивных или малоинвазивных методов обследования, позволяющих прогнозировать возможные рецидивы и темпы роста миомы. Поиск и внедрение новых методов диагностики миомы матки с определением значимых факторов рецидивирования заболевания позволит персонифицировать подходы к лечению и реабилитации больных миомой матки.
