Менопаузальный переход – физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений происходят постепенное снижение функции яичников и прекращение выработки эстрогенов [1]. Изменение уровня половых гормонов оказывает влияние на биологические процессы, протекающие не только в репродуктивной системе, но и во всем организме женщины. Согласно критериям репродуктивного старения STRAW +10 (Stages of Reproductive Aging Workshop) 2011 г., менопаузальный переход, вне зависимости от возраста женщины, определяется с момента увеличения вариабельности менструальных циклов до 7 дней и/или изменения характера менструаций [2]. Кроме того, могут возникать вазомоторные симптомы, нарушение сна, изменение настроения, снижение либидо. Наряду с климактерическими симптомами частой проблемой, с которой сталкиваются женщины на этапе менопаузального перехода, является прибавка массы тела (МТ).
Во всем мире стремительно растет распространенность избыточной МТ и ожирения. По мнению участников Второй Международной конференции по проблемам питания, прошедшей в 2014 г., вопрос ожирения может коснуться половины населения земли уже к 2030 г. [3]. Ожирение является глобальным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета (СД), злокачественных новообразований, которые составляют перечень социально значимых болезней. Эпидемия ожирения и масштаб ее последствий вдохновляют ученых на продолжение исследований его этиологии [4].
В исследовании женского здоровья Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN), в котором 1246 женщин наблюдались на протяжении 10 лет, было показано, что увеличение МТ происходит линейно с периода пременопаузы (в среднем за 2–8 лет до последней менструации), составляя около 0,7 кг в год, и заканчивается стабилизацией МТ в постменопаузе [5]. При этом распространенность ожирения увеличивается в 3 раза по мере перехода от пери- к постменопаузе [6]. Увеличение количества жировой массы и потеря мышечной ткани также происходят еще в пременопаузе, однако на этапе менопаузального перехода скорость накопления жира и снижения мышечной массы увеличивается в два раза. Такая тенденция сохраняется на протяжении 2 лет после последней менструации, затем масса жировой и мышечной ткани остается без динамики. Во время менопаузального перехода средняя скорость увеличения жировой массы почти удваивается – с 1 до 1,7% в год, что приводит к общему увеличению массы жира на 6% в течение 3,5 лет (средняя абсолютная прибавка 1,6 кг) [5].
Ведущим фактором, приводящим к увеличению веса, является хронологический возраст. В процессе старения происходит уменьшение мышечной массы, снижение скорости основного энергетического обмена [7].
Однако менопаузальный переход, с сопутствующими изменениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, может быть недооцененным фактором, способствующим развитию ожирения у женщин [5]. Характерные для этого периода вазомоторные симптомы (приливы жара, ночная потливость) способствуют нарушению сна и ухудшению общего состояния женщин, вследствие чего снижается уровень физической активности. Старение и изменение образа жизни, сопровождающиеся снижением интенсивности энергетического обмена, приводят к увеличению МТ у женщин уже на этапе менопаузального перехода [7].
Изменение гормонального профиля оказывает непосредственное влияние на композиционный состав тела и распределение жировой ткани у женщин. На этапе менопаузального перехода происходят быстрое увеличение жировой массы и перераспределение жировой ткани с преимущественным накоплением висцерального жира, что приводит у женщин к формированию андроидного типа ожирения [8]. Во время менопаузального перехода объем висцеральной жировой ткани увеличивается с 5–8% от общей жировой массы в пременопаузе до 15–20% в постменопаузальном периоде [9].
Ведущая роль в изменении состава тела и перераспределении жировой ткани, связанных с менопаузой, принадлежит половым гормонам. Дефицит эстрогенов и относительная гиперандрогения являются основной причиной развития центрального ожирения [10]. Однако результаты последних научных исследований свидетельствуют о том, что важная роль в накоплении и перераспределении жировой ткани принадлежит высоким значениям фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
В исследовании Liu X.M. [11] введение ФСГ in vitro в индукционную среду с преадипоцитами 3T3-L1 мышей и первичными адипоцитами человека вызвало активацию группы генов, участвующих в синтезе жирных кислот и триглицеридов, что привело к увеличению биосинтеза липидов в адипоцитах с увеличением их объема. При исследовании in vivo аналогичные изменения отмечались в адипоцитах мышей с овариэктомией, а также с овариэктомией и введением ФСГ и агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (аГтРГ) для устранения возможного влияния высоких концентраций ЛГ на жировую ткань. Важно отметить, что размер адипоцитов в большей степени увеличивался в висцеральной жировой ткани, чем в подкожной. Эффекты ФСГ опосредуются рецепторами ФСГ, находящимися в мембране адипоцитов. Уровни экспрессии рецепторов ФСГ в адипоцитах подкожной и висцеральной жировой ткани значительно не меняются у женщин на различных этапах репродуктивного старения, следовательно, изменения уровня ФСГ в крови, а не изменения в экспрессии рецепторов ФСГ, ответственны за регулирование биосинтеза липидов.
Влияние ФСГ на жировую ткань подтверждают результаты эксперимента, где при введении мышам после овариэктомии специфичных поликлональных антител Ab Hf2 к β-субъединице ФСГ у грызунов отмечалось достоверное уменьшение массы жировой ткани, в том числе висцеральной. В настоящее время проводится разработка моноклонального антитела Ab Hf2 к соответствующему эпитопу ФСГ человека (LVYKDPARPKIQK). Моноклональные антитела Hf2 или его эквиваленты, адаптированные для применения человеком, могут быть не только эффективными для лечения ожирения у людей, но могут также быть полезны при лечении определенных заболеваний, связанных с висцеральным ожирением, такими как метаболический синдром, ССЗ, рак, диабет и синдром поликистозных яичников (СПКЯ) [12].
Висцеральная жировая ткань является источником множества проатерогенных веществ, таких как адипоцитокины, воспалительные цитокины – фактор некроза опухолей альфа (TNFα), интерлейкин-6 (IL-6), протромботические факторы – ингибитор активатора плазминогена 1 (PAI-1), и вазоконстрикторные факторы (ангиотензин II). При висцеральном ожирении увеличиваются продукция провоспалительных цитокинов, концентрация циркулирующих свободных жирных кислот и образование активных форм кислорода, снижается уровень противовоспалительных цитокинов (IL-10), адипонектина, что способствует развитию инсулинорезистентности, дислипидемии, атеросклероза, метаболического синдрома и повышению риска возникновения СД 2 типа и ССЗ [13].
Тем не менее не у всех больных ожирением отмечаются выраженные метаболические нарушения: от 10 до 40% пациентов имеют сохранные показатели углеводного обмена, липидного профиля, артериального давления. Для определения этой группы пациентов в 1982 г. был предложен термин «метаболически здоровое ожирение» (МЗО). По сравнению с метаболически нездоровым ожирением, фенотип МЗО характеризуется более благоприятным профилем воспаления в жировой ткани, меньшим объемом висцеральных депо, менее выраженной инфильтрацией макрофагами, меньшим размером адипоцитов [14]. По данным литературы, у женщин в постменопаузе с МЗО объем висцерального жира на 50% меньше по сравнению с женщинами, имеющими метаболически нездоровое ожирение [15].
В то же время у 10–27% лиц с нормальной МТ встречаются инсулинорезистентность и дислипидемия. Для метаболически нездоровых людей с нормальным весом характерны избыток висцеральной жировой ткани и эктопических депо жира, воспаление в жировой ткани, измененные воспалительный и адипокиновый профили, уменьшение скелетной мышечной массы, низкая толерантность к физическим нагрузкам [14].
Таким образом, в клинической практике важно оценить композиционный состав тела, выраженность висцерального ожирения у женщин на этапе менопаузального перехода для своевременного выявления метаболических нарушений.
Общепринятым показателем для оценки ожирения является индекс массы тела (ИМТ). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ИМТ более 30 кг/м2 свидетельствует о наличии ожирения. Однако с помощью ИМТ могут быть выявлены не все женщины в пери- и постменопаузе с ожирением, так как у них происходит изменение композиционного состава тела со снижением костно-мышечной массы и преобладанием более легкой по весу жировой ткани. В исследовании Hailey R. Banack и соавт. у 66% женщин в постменопаузе с избыточной МТ (ИМТ 25–29,9 кг/м2) по данным денситометрии было выявлено ожирение (процент жировой ткани составил >35%). Полученные результаты свидетельствуют о том, что требуется пересмотр нормативных значений ИМТ для женщин не только в пост-, но и в перименопаузе в связи с изменением у них композиционного состава тела. Помимо этого, расчет ИМТ не позволяет установить характер распределения жировой ткани и выявить висцеральное ожирение [16].
Для оценки висцерального ожирения чаще всего используют антропометрические параметры: окружность талии (ОТ) и отношение окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ). При величине окружности талии ≥80 см (согласно рекомендациям IDF, Международной диабетической федерации), отношении ОТ/ОБ ≥0,85 (согласно рекомендациям ВОЗ) устанавливают наличие висцерального ожирения. Однако, диагностическая точность данных показателей ставится под сомнение в связи с тем, что на их значения, помимо висцеральной жировой ткани, влияет объем подкожной жировой клетчатки [17].
По данным литературы, WHtR – индекс отношения ОТ/рост, окружность шеи (ОШ), являются более достоверными показателями, чем классические антропометрические параметры (ОТ, ОТ/ОБ) для оценки висцерального ожирения, и обладают большей прогностической ценностью для выявления метаболического синдрома и высокого риска ССЗ. Для показателя WHtR значения более 0,5–0,6, а для ОШ более 32–36 см свидетельствуют о наличии висцерального ожирения. Однако до настоящего времени единые диагностические значения для данных параметров определены не были, для этого требуется проведение дальнейших исследований [18–21].
Инструментальные методы, такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяют не только оценить общее количество жировой ткани и ее распределение, а также провести оценку количества подкожного и висцерального жира. Однако широкое применение этих методов ограничено их дороговизной, длительностью проведения процедуры и лучевой нагрузкой (для КТ).
Все это объясняет тот факт, что в последнее время многие исследователи отдают предпочтение такому методу рентгенологического исследования, как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, или денситометрия (ДЭРА). Наличие программы «сканирование всего тела» позволяет точно определять количество мышечно-соединительной ткани и жировой ткани. Кроме этого, данный метод дает возможность оценить локализацию и количество (выраженные в граммах и процентах) жировой ткани в отдельных частях тела. Преимуществом данного метода перед другими рентгеновскими исследованиями являются минимальная доза облучения, получаемая пациентом в ходе исследования, быстрота выполнения и более низкая стоимость [22]. На данный момент недостатком является отсутствие диагностических значений для выявления висцерального ожирения.
Для оценки состава тела широко используется биоимпедансный анализ, который позволяет определить количество жировой ткани в килограммах и в отношении к общему весу, безжировую (тощую) массу, количество жидкости в организме, скелетно-мышечную массу, основной обмен веществ (ккал). Приемлемая точность результатов измерений, сравнительно невысокая стоимость оборудования и обследования, комфортность процедуры измерений для пациента и удобство автоматической обработки данных сделали биоимпедансометрию одним из наиболее популярных методов определения состава тела. Современные биоимпедансные анализаторы также позволяют оценить количество висцерального жира, однако точность измерения у них значительно ниже, чем у метода ДЭРА [23].
В совместном заявлении Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association (AHA)) и Американской коллегии акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)) подчеркивается, что рутинное ежегодное обследование женщин («well-woman») для акушера-гинеколога ─ это не только время для оценки репродуктивного здоровья женщины, но и «уникальная возможность» для своевременного выявления и последующей коррекции факторов риска ССЗ [24].
Женщины на этапе менопаузального перехода должны быть обследованы на наличие избыточной МТ и ожирения, в том числе висцерального. Необходимо рассказать женщине о происходящих в этот период изменениях обмена веществ и состава тела, связанных с ними рисками кардиометаболических заболеваний. Даже при отсутствии ожирения женщине должны быть даны рекомендации по образу жизни: умеренная физическая активность (быстрая ходьба или занятия аэробикой) не менее 150–175 мин в неделю, калорийность рациона 1200–1500 ккал в сутки [25]. Для коррекции МТ при наличии ожирения эффективен мультидисциплинарный подход с привлечением диетолога, психотерапевта [26].
При наличии показаний возможно назначение препаратов для снижения веса, а также бариатрическая хирургия. Однако во всем мире зарегистрировано всего несколько препаратов для снижения веса. Кроме того, у них отмечается достаточно большое количество побочных эффектов [25]. Таким образом, важной задачей является предотвращение роста распространенности избыточной МТ и ожирения среди женщин среднего возраста, что позволит снизить у них заболеваемость и смертность.
Тактика ведения женщин в перименопаузе определяется основными событиями, характеризующими этот период. На этапе менопаузального перехода у женщин наиболее часто встречаются нарушения менструального цикла, дисфункциональные маточные кровотечения с частотой до 20%, функциональные кисты яичников, возможны вазомоторные симптомы. Однако, по статистике стран Западной Европы, до 30% женщин в перименопаузе сохраняют фертильность и могут нуждаться в контрацепции [27]. Согласно рекомендациям Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) и Североамериканского общества по менопаузе (NAMS), контрацепция необходима в течение 12 месяцев после последней менструации [28, 29].
Таким образом, применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на этапе менопаузального перехода позволяет решить ряд терапевтических задач, помимо контрацептивной. Кроме того, КОК снижают риск рака эндометрия и яичников, колоректального рака, а также сохраняют минеральную плотность кости [27]. В настоящее время существуют КОК с эстрадиолом или с эстрадиола валератом, которые имеют более благоприятные метаболические и гемостатические профили, чем КОК с этинилэстрадиолом, и могут играть роль заместительной гормонотерапии в перименопаузе при появлении вазомоторных симптомов [30].
Однако в литературе имеются немногочисленные данные о влиянии этих препаратов на состав тела, распределение жировой ткани, метаболический профиль у женщин в перименопаузе. Например, в исследовании Paoletti A. при использовании КОК, содержащего эстрадиола валерат и диеногест, у женщин в перименопаузе в течение 6 месяцев было отмечено снижение VNа, ИМТ, ОТ/ОБ, массы жировой ткани [31]. Относительно безопасности применения КОК женщинами среднего возраста, риски неблагоприятных событий на фоне приема КОК в перименопаузе сопоставимы с таковыми у женщин репродуктивного возраста, если отсутствуют противопоказания к их назначению, такие как ожирение, курение, артериальная гипертензия и ССЗ [32].
Заключение
Ожирение является одной из важнейших проблем общественного здравоохранения; по данным ВОЗ за 2016 г., в Российской Федерации около 58,2% женщин имеет избыточную МТ, 26,9% – ожирение. Возраст является основной детерминантой увеличения веса, а гормональные изменения у женщин в перименопаузе способствуют перераспределению жировой ткани с развитием висцерального ожирения. Именно абдоминальное ожирение связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых, метаболических заболеваний, а также злокачественных новообразований и ухудшением качества жизни женщин.
Совершенствование антропометрических методов оценки ожирения, в особенности висцерального жира, разработка единых диагностических значений для женщин в перименопаузе позволит наиболее эффективно и своевременно выявлять среди них метаболически неблагоприятные фенотипы, составляющие группу риска по развитию ассоциированных с ожирением заболеваний.
Период перименопаузы является наилучшим для профилактики неблагоприятных последствий гормональных изменений: женщинам должны быть даны рекомендации по образу жизни, важно устранить вазомоторные симптомы, нарушение сна, препятствующие ведению здорового образа жизни. При отсутствии противопоказаний КОК с эстрадиолом являются препаратами выбора у женщин в период перименопаузы, поскольку их применение, помимо контрацепции, может решить ряд терапевтических задач: регуляцию менструального цикла, лечение обильных маточных кровотечений, облегчение вазомоторных симптомов, а также оказать благоприятное влияние на композиционный состав тела, препятствуя накоплению висцерального жира.
