Частота преждевременных родов (ПР) в развитых странах составляет 5–7%, неонатальная смертность при них достигает 28% [1]. Ежегодно в мире рождается 15 млн недоношенных детей [2, 3].
ПР являются комплексной медико-социальной проблемой, сопряженной с материально-экономическими затратами. ПР связаны с ухудшением качества всей жизни детей, родившихся недоношенными. Тяжесть осложнений, связанных с недоношенностью, коррелирует с гестационным сроком [4].
Оказание акушерской помощи пациенткам с ПР имеет две основные задачи «минимум»: антенатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода кортикостероидными препаратами и транспортировка беременной в стационар III уровня [4–6].
Задача «максимум» – пролонгирование беременности до срока 34 недели. Всем беременным с ПР назначают терапию, основным компонентом которой являются токолитические препараты [5, 7, 8].
Токолиз при угрожающих ПР должен быть выполнен с помощью эффективных и одновременно безопасных медикаментозных средств.
В настоящее время лицензированными в мире токолитиками являются селективные β2-адреномиметики, блокаторы рецепторов окситоцина и блокаторы кальциевых каналов.
Селективные β2-адреномиметики (партусистен, алупент, бриканил) наиболее изучены по оказанию эффекта на мать, плод и новорожденного [9].
Представителями этой группы средств в нашей стране в настоящее время являются гексопреналина сульфат (гинипрал) и фенотерол. При использовании этих препаратов релаксация миометрия достигается связыванием их с β2-адренергическими рецепторами и повышением уровня внутриклеточного циклического аденозин-монофосфата, что, в свою очередь, активирует протеинкиназу, инактивирует легкоцепочечную миозин-киназу и подавляет сократительную активность миометрия. Однако β2-адреномиметики проникают через плацентарный барьер и могут вызвать у плода тахикардию и гипогликемию, а в некоторых случаях гиперинсулинемию после рождения. Кроме того, имеют место частые побочные эффекты у матери: тахикардия, диспноэ, отек легких, инфаркт миокарда. В связи с выраженным кардиотоксическим эффектом препараты не показаны для длительного применения.
В связи с возможностью нежелательных побочных явлений для матери и плода возникла необходимость разработки новых безопасных и эффективных препаратов токолиза. Антагонисты окситоциновых рецепторов являются принципиально новым классом токолитических препаратов: они блокируют окситоциновые рецепторы, способствуют снижению тонуса миометрия и уменьшению сократимости матки при отсутствии опасных побочных эффектов. Кроме того, препараты этой группы угнетают эффекты вазопрессина путем связывания с его рецепторами, но при этом не влияют на сердечно-сосудистую систему. К ним относится препарат трактоцил (атозибан).
В имеющихся исследованиях получены данные о примерно равной эффективности при использовании препаратов обеих групп. В то же время трактоцил отличается отсутствием выраженных побочных эффектов, таких как диспноэ, тахикардия у матери и нарушения сердечного ритма у плода, что позволяет шире использовать антагонисты окситоциновых рецепторов, не опасаясь тяжелых нежелательных явлений [10–12].
Цель: сравнить эффективность и безопасность различных видов токолиза (блокатор окситоциновых рецепторов – трактоцил и β2-адреномиметик – гинипрал), назначенных при начавшихся ПР.
Материал и методы исследования
Проведено двойное проспективное рандомизированное многоцентровое исследование, в которое были включены женщины с недоношенной беременностью, зарегистрированной регулярной сократительной деятельностью матки (4 и более схваток за 30 мин) в сроках 24–33 недели. Включение и рандомизация пациентов проходили в период с марта по сентябрь 2014 г. Женщины были рандомизированы в две группы. В 1-ю группу вошли 35 человек, получавшие полный курс трактоцила (атозибан) в три этапа. На первом этапе вводили болюсно 6,75 мг на 0,9 мл. На втором этапе сразу после введения болюсной формы в течение 3 часов вводили инфузионно 100 мл (из расчета 90 мл физиологического раствора и 10 мл трактоцила, то есть 2 флакона по 37,5 мг на 5 мл). На третьем этапе вводили 300 мл раствора (270 мл физиологического раствора, 30 мл трактоцила, то есть 6 флаконов по 37,5 мг на 5 мл) в течение 45 часов.
Во 2-ю группа вошли 23 человека, получавшие гинипрал в два этапа: 10 мкг внутривенно струйно и 10 мкг внутривенно капельно в 500 мл изотонического раствора (один или два курса). В остальном ведение беременных было стандартным.
Критерии исключения: женщины с противопоказаниями к любому виду токолиза (дистресс-синдром плода, антенатальная гибель и/или врожденные пороки развития плода; любое угрожающее здоровью и/или жизни состояние матери – эклампсия, кровотечение, хориоамнионит и др.), так как в этих случаях в связи с ограничениями было невозможно или неэтично проводить процедуру включения или рандомизации.
Лекарственный препарат трактоцил (концентрат для приготовления раствора для инфузий 7,5 мг/мл фирмы «Ферринг ГмбХ», Германия) является зарегистрированным в РФ лекарственным препаратом биперидена (ЛП-001692).
Препарат представляет собой синтетический пептид, конкурентный антагонист человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Связываясь с рецепторами окситоцина, трактоцил снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к угнетению сократимости матки. Трактоцил также связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект последнего, но при этом не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему. В случае развития преждевременных родов у женщин трактоцил в рекомендованных дозах угнетает сокращение матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается почти сразу же после введения препарата. В течение 10 мин сократительная активность миометрия существенно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤4 сокращений в час) в течение 12 ч.
Критерии эффективности определяли следующим образом:
- Первичная конечная точка – доля женщин в каждой ветви исследования, которым беременность была пролонгирована на 24 часа.
- Вторичная конечная точка – доля женщин в каждой ветви исследования, которым беременность была пролонгирована на 48 часов.
- Третичная конечная точка – доля женщин в каждой ветви исследования, которым беременность была пролонгирована на 7 дней.
Демографические данные, данные о беременностях и родившихся детях фиксировались исследователями в документации исследования. Данные, касавшиеся течения данной беременности и родов на фоне токолиза, заносились в документацию. Эффективность оценивалась по пролонгированию беременности (часы, дни, недели). Женщин наблюдали вплоть до выписки из стационара.
Данные анализировали, исходя из выборки пациенток, начавших получать лечение. Простые сравнения между группами были выполнены с помощью непараметрических методов – U-тестов Манна–Уитни и использовались для переменных без нормального распределения. Везде использовался уровень достоверности в 0,05.
Расчет статистической мощности был произведен с помощью программного обеспечения Statistica версия 6.1 AXAR 802 D 898 511FA (РУДН, Москва, РФ).
Результаты исследования
Исходные акушерские данные пациенток в обеих группах были вполне сходными (табл. 1).
По паритету, сроку беременности при поступлении, длине шейке матки измеренной при трансвагинальной эхографии обе группы были идентичными.
Более половины всех женщин были повторнобеременные, из них только у 6 отмечены ПР в анамнезе, причем из них у 2 – по двое ПР. Из всех обследованных у двух беременность наступила после ЭКО, две беременные имели двойню, трое поступили с преждевременным излитием околоплодных вод, у одной преждевременное излитие околоплодных вод произошло в стационаре на фоне токолиза трактоцилом.
Всего первобеременных было 20 в обеих группах, не было достоверных различий в числе первобеременных в обеих группах. Повторнобеременных всего в обеих группах было 37, достоверных различий количества повторнобеременных в группах не отмечено. Интересно, что почти все женщины, у которых токолиз оказался неэффективным, были повторнобеременными (10 из 12 пациенток), только две – первобеременные, причем одна из них после ЭКО.
В целом нежелательных реакций и побочных эффектов на мать, плод и новорожденного отмечено не было.
В группе женщин, получавших трактоцил, удалось пролонгировать беременность в среднем на 17,1 дня. В группе женщин, получавших гинипрал, удалось пролонгировать беременность в среднем на 10,9 дня. В группе получавших трактоцил две беременные были родоразрешены в сроке 38–39 недель.
По первичным конечным точкам (24 часа) в обеих группах достоверных различий не было. По вторичным конечным точкам (48 часов) результат в группах различался. В группе с токолизом гинипралом более чем на 48 часов (но менее чем на 7 дней) беременность пролонгирована у 5 пациенток, в группе с токолизом трактоцилом таких пациенток было 4.
По третичным конечным точкам (7 дней и более) результаты в обеих группах достоверно различались. В группе получавших трактоцил таких беременных было 27, в группе получавших гинипрал – 11 (табл. 2).
В таблицу не включены беременные, которым был заменен препарат в связи с отсутствием клинического эффекта (у двух с переходом от трактоцила на гинипрал и у трех с переходом от гинипрала на трактоцил).
Таким образом, в 1-й группе удалось пройти третичную точку (7 дней) 27 беременным, что составляет 77%, а во 2-й группе – 11 беременным, что составляет 47,8%.
Из 23 беременных, которым был начат токолиз гинипралом, через 2 часа наблюдения зарегистрировано отсутствие эффекта у 6 (26%) женщин, в связи с этим 3 женщинам (через 6 ч) начато введение трактоцила по схеме в три этапа. После введения трактоцила у всех трех родовая деятельность прекратилась и через 7 дней они были выписаны из стационара. В дальнейшем беременность прогрессировала еще 3 недели у одной и 5 недель у двух женщин. Еще у троих на фоне введения гинипрала родовая деятельность быстро прогрессировала и закончилась рождением недоношенных детей в течение суток.
Из 35 беременных, которым был начат токолиз трактоцилом, через 2 часа наблюдения зарегистрировано отсутствие эффекта у 6 (17,1%) женщин; в связи с этим 2 женщинам начато введение гинипрала по схеме. У обеих родовая деятельность прекратилась и через 7 дней они были выписана из стационара, у одной беременность прогрессировала еще 5 недель, другая родила через 4 дня недоношенного ребенка. Еще две пациентки, получавших трактоцил без эффекта, родили в течение суток недоношенных детей. У одной (с рубцом на матке) беременность осложнилась преждевременным излитием вод, в связи с чем через 33 часа от момента поступления было выполнено кесарево сечение.
Таким образом, большему числу женщин в группе гинипрала (n=3 из 23) потребовалось дополнительное введение другого препарата для токолиза – трактоцила, по сравнению с группой женщин, получавших трактоцил (n=2 из 35), которым в дальнейшем токолиз был проведен гинипралом.
Обсуждение
В данном исследовании трактоцил сравнивался с лицензированной дозой гинипрала. Результаты исследования показывают более высокую частоту дополнительного введения препаратов токолиза в группе гинипрала. Почти у каждой четвертой женщины в группе гинипрала терапия оказалась неэффективной; в дальнейшем половина из них получила дополнительную инфузию трактоцила. В группе трактоцила эффекта от токолиза не было только у каждой шестой беременной, две из которых получили дополнительную инфузию гинипрала.
Полученные результаты позволяют предположить, что трактоцил может быть более сильным токолитическим средством, но неясно, может ли это способствовать снижению частоты ПР. Безусловно, статистически достоверно более длительное пролонгирование беременности при использовании трактоцила. Вместе с тем резонно предположить, что инициирующий фактор развития родовой деятельности был различным (ПР полиэтиологичны), отсюда и разница в эффективности и целесообразности назначения некоторым пациенткам дополнительной инфузии другого препарата последовательно [7].
Обнадеживает, что каждой четвертой женщине при токолизе трактоцилом удалось пролонгировать беременность на 5 недель и более. Почти каждой пятой женщине при токолизе гинипралом удалось пролонгировать беременность на 3 недели и более.
Исследование продемонстрировало более низкую частоту дополнительного введения токолитиков при использовании трактоцила и показало различия в сроках ПР, что, пожалуй, также является важным результатом.
Вместе с тем необходимо учитывать тот факт, что только очень большое исследование, включающее много тысяч женщин, будет иметь достаточную статистическую мощность, чтобы продемонстрировать достоверные различия в отношении исходов беременности.
Тем не менее, более длительный срок пролонгирования беременности и более низкая частота дополнительного введения токолитиков является важным результатом, с возможной финансовой экономией, если учитывать затраты на новорожденных с экстремально низкой массой тела и низкой массой тела, требующих оказания реанимационной помощи, интенсивной терапии и последующей реабилитации.
Данные о токолитических эффектах препаратов в целом являются обнадеживающими. Профили переносимости двух препаратов оказались схожими.
Высокая частота необходимости применения дополнительных токолитиков вынуждает поднять вопрос о том, не должна ли инфузия трактоцила быть рутинным назначением на этапе поступления в стационар, а еще лучше амбулаторно и /или на догоспитальном этапе, с дальнейшим соблюдением принципа преемственности (продолжение инфузии во время транспортировки и в стационаре 3-го уровня). Такой подход позволит выиграть время для токолиза и пролонгировать беременность большему числу женщин, а также снизить суммарные затраты на выхаживание сверхмаловесных новорожденных Токолиз трактоцилом хорошо переносится беременными, безопасен, поэтому возможность его назначения допустима на этапе фельдшерско-акушерской помощи и женской консультации.
На наш взгляд дальнейшее исследование должно оценивать такие дополнительные конечные точки, как продолжительность нахождения новорожденного в отделении реанимации/интенсивной терапии.
Экономический эффект использования токолиза представлен в виде простых расчетов, выполненных в Кемеровском областном перинатальном центре. Затраты на оказание реанимационной помощи новорожденным в среднем составляют 1 050 000 руб. Экономия средств в связи с рождением 25% детей в сроки, когда пребывание на реанимационной койке не требуется, составит 26 250 000 руб; при этом затраты на токолиз составят 65 000 руб.
Экономия средств на 100 пациенток составит 26 250 000–6500 000=19 750 000 руб., или один токолиз атозибаном дает экономию 197 500 руб.
Таким образом, можно сделать вывод, что применение трактоцила ассоциируется с увеличением срока недоношенной беременности при низком показателе неэффективности препарата.
