Особенности системы гемостаза беременных женщин в зависимости от пола плода

Боташева Т.Л., Линде В.А., Капустин Е.А., Каушанская Л.В., Гимбут В.С.

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Минздрава России
Цель исследования. Изучение особенностей системы гемостаза женщин на различных этапах физиологической беременности в зависимости от пола плода.
Материал и методы. Обследованы 360 женщин с физиологическим течением беременности: 187 беременных с плодами мужского пола (I группа) и 173 – с плодами женского пола (II группа) в I, II и III триместрах (лонгитюдный принцип наблюдения). Использованы клинические, лабораторные, биохимические, инструментальные методы исследования.
Результаты. Выявлены статистически значимые отличия в показателях свертывающей системы крови женщин на различных этапах физиологической беременности в зависимости от пола плода: у матерей мальчиков во II триместре беременности отмечается более выраженное по сравнению с альтернативным полом плода повышение уровня Д-димера, увеличение индекса растворимых фибриномономерных комплексов, протромбинового времени с параллельным снижением протромбинового индекса. В III триместре помимо вышеперечисленных изменений установлено более выраженное увеличение числа тромбоцитов, а также увеличение числа достоверных сильных и средних корреляций между звеньями системы гемостаза, тогда как их наибольшее число у матерей девочек зарегистрировано только в I триместре беременности.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о более выраженной активности отдельных звеньев системы гемостаза и повышении внутрисистемной их интеграции по мере увеличения срока беременности у беременных с плодами мужского пола, тогда как у матерей девочек процессы внутрисистемной интеграции в свертывающей системе преобладают на ранних этапах гестации.

Ключевые слова

физиологическая беременность
свертывающая система крови
показатели системы гемостаза
пол плода

Физиологически протекающая беременность и физиологические роды тесно связаны с адаптационными процессами в системе гемостаза, которые характеризуются определенными качественными изменениями в различных звеньях данной системы [1]. Она играет важную роль в поддержании оптимального функционирования маточно-плацентарного комплекса [2], ей принадлежит ведущая роль в обеспечении процессов нидации плодного яйца и имплантации на ранних сроках беременности [3]. Различные сдвиги в системе гемостаза во время беременности являются физиологическими и связаны с формированием маточно-плацентарного круга кровообращения. Уже на ранних этапах беременности отмечается повышение активности факторов свертывания (до 150–200%), снижение активности естественных ингибиторов свертывания крови, угнетение процессов фибринолиза и незначительное увеличение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов [4]. Эти изменения вместе с увеличением объема циркулирующей крови препятствуют кровотечению при отделении плаценты, образованию внутрисосудистого тромба, играют важную роль в предупреждении таких осложнений беременности, как тромбоэмболия, кровотечения и развитие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Параллельно повышению концентрации фибриногена и активности внешнего пути коагуляции увеличивается и активность внутреннего механизма свертывания крови, что находит отражение в укорочении ряда параметров: активированного времени рекальцификации и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). К концу беременности наблюдается резкое снижение фибринолитической активности, но несмотря на это, по мере ее прогрессирования повышается содержание в плазме основного фактора фибринолиза – плазминогена. Увеличение концентрации плазминогена возникает в результате снижения активности активаторов плазминогена. Снижение синтеза и высвобождения активаторов плазминогена приводит к снижению фибринолитической активности крови. Таким образом, основная функциональная направленность свертывающей системы крови ориентирована на поддержание оптимального уровня трансплацентарного обмена и профилактику возможных кровотечений во время беременности и родов, которая достигается усилением активности коагуляционного звена гемостаза [3, 5].

В последние годы для оценки состояния свертывающей системы крови в динамике физиологической беременности широкое распространение получила комплексная оценка гемостаза, включающая: определение АЧТВ, протромбинового времени (ПТВ), фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), международного нормализованного отношения (МНО), протромбинового индекса (ПТИ), числа тромбоцитов, времени свертывания, уровня Д-димера. Определение уровня Д-димера в венозной крови женщин является одним из наиболее эффективных методов диагностики нарушений в системе гемостаза [3, 5]. Согласно данным литературы, Д-димер представляет собой продукт распада фибрина, небольшой фрагмент белка, присутствующий в крови после разрушения тромба и состоящий из двух соединяющихся D фрагментов белка фибриногена, уровень которого постепенно возрастает и к моменту родов может превышать исходный показатель (в начале беременности) в 3–4 раза. Значительное (в 5–10 раз) повышение уровня Д-димера наблюдается у женщин с патологически протекающими беременностью и родами (невынашивание беременности, преэклампсия, эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, плацентарная недостаточность с задержкой роста плода).

Особое звучание приобретает анализ гестационных процессов в зависимости от пола плода, поскольку этот фактор является генетически детерминированным и влияет на существование отличий в функционировании различных звеньев системы «мать-плацента-плод» [2, 6], а также определяет формирование структурного и функционального «следа» в организме матери в динамике беременности [7]. Данные литературы свидетельствуют, что для беременных, вынашивающих плоды мужского пола, характерна большая частота преждевременных родов и преждевременного излития околоплодных вод, чем для беременных с плодами женского пола [8]. Беременные с плодами мужского пола имеют большую предрасположенность к преждевременному излитию околоплодных вод, вызванную наличием инфекционного агента, в то время как для женщин, вынашивающих девочек, характерны преждевременные роды, сопровождающиеся гипертензией [9, 10]. Хроническая фетоплацентарная недостаточность значительно чаще сопровождает течение беременностей с плодами мужского пола, чем женского, что может быть объяснено нарушением инвазии трофобласта в результате иммунного ответа со стороны материнского организма [11]. Хотя половая принадлежность плодов, по-видимому, может запускать различное течение внутриутробного периода и влиять на исходы беременности [8], точные механизмы этого явления остаются недостаточно изученными на сегодняшний день. В особой мере это касается системы крови беременных, которая является физиологическим и биохимическим «зеркалом» большинства функциональных процессов в женском организме.

Цель исследования: изучение особенностей свертывающей системы крови женщин на различных этапах физиологической беременности в зависимости от пола плода.

Материал и методы исследования

Была проведена ретроспективная оценка течения беременности 1842 женщин по индивидуальным картам, наблюдавшихся по программе «Акушерский мониторинг» в Ростовском НИИ акушерства и педиатрии с 2010 по 2013 гг. Из них были отобраны 360 карт женщин с физиологическим течением беременности: 187 беременных с плодами мужского пола (I группа) и 173 – с плодами женского пола (II группа).

Критериями включения в группы были первобеременные, первородящие женщины с неосложненным течением беременности, отсутствием экстрагенитальной патологии, аномалий развития внутренних половых органов. Беременные после применения вспомогательных репродуктивных технологий, с акушерскими осложнениями (угроза прерывания беременности, гестоз, фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки роста плода, истмико-цервикальная недостаточность, многоплодная беременность, врожденные аномалии плода), проходившие лечение в амбулаторных или стационарных условиях, имевшие эндокринную патологию, из выборки были исключены. Все обследованные женщины принимали комплекс поливитаминов для беременных, содержавших одинаковое число микроэлементов и фолатов, что исключает возможность систематической ошибки при оценке степени влияния фактора «пол плода».

Средний возраст беременных с плодами мужского пола составил 24,87±0,63 года, а женского пола  25,21±0,33 года. В обеих группах обследования наступление менархе приходилось в основном на возраст 11–14 лет, со средней продолжительностью менструаций у женщин в I группе 5,23±0,22 дня, во II группе – 4,87±0,87 дня. Структура и частота перенесенной гинекологической заболеваемости в I и II группах достоверно не отличались. Особенностью течения беременности в III триместре во II группе явилось развитие анемии 1 степени (уровень гемоглобина 
107–110 г/л) у 73% женщин на фоне физиологической гемодилюции, тогда как в I группе чаще регистрировалась пиелоэктазия правой почки беременных по данным ультразвуковой фетометрии при нормальной мочевыделительной функции почек и отсутствии патологических изменений в общем анализе мочи.

Учитывая юридические аспекты проведения научных исследований (отраслевой стандарт ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», от 29.12.1998), все женщины подписывали информированное согласие на участие в исследовании, которое содержало всю доступную информацию о возможных осложнениях и их последствиях для здоровья женщины и плода, возникающих вследствие проводимого исследования или медицинских процедур. Протокол исследования и текст информированного согласия соответствуют этическим принципам, предъявляемым Хельсинской декларацией всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki) (1964 г., дополнения – 1975, 1983, 1989, 2000 гг.); основам законодательства Российской Федерации «Об охране здоровья граждан, правил проведения клинической практики в РФ» (приказ МЗ РФ № 266 от 19.07.03, приказ Росздравнадзора № 2325-Пр/06 от 17.10.06); Федеральному закону № 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» и одобрены этическим комитетом Ростовского НИИ акушерства и педиатрии МЗ России (Протокол № 1 от 20.12.2012).

Для оценки особенностей системы гемостаза у каждой беременной исследовали тромбиновое время (ТВ) и ПТВ (коагулометр ACL – 9000 (США, регистрационный №2002/656) с помощью тромбо-теста (Россия) и техпластин-теста (Россия). ПТИ рассчитывали по формуле: ТВ больного/ПТВ контрольной плазмы×k, где k – нормализованный коэффициент. МНО определяли, исходя из ПТИ и международного индекса чувствительности (МИЧ). Последовательность расчета: МНО=ПТИМИЧ. АЧТВ устанавливали на основании времени свертывания плазмы крови в условиях стандартизированной контактной фазы (эллаговой кислотой) и фосфолипидами (кефалином) процесса коагуляции в присутствии ионов кальция. Определение РФМК заключалось в появлении в плазме, содержащей РФМК, зерен фибрина после добавления к ней раствора фенантролина. Определение концентрации фибриногена проводили на основании определения времени свертывания разбавленной цитратной плазмы избытком тромбина. Уровень Д-димера определяли на анализаторе «Tecan Cunrise» (Австрия) с помощью набора «Technozym D-dimer ELISA» (Австрия). Пол плода устанавливали в процессе двумерного ультразвукового сканирования «Toshiba (Eccocee) SSA-340» Япония, регистрационный номер 294-05/152).

Результаты исследования

В процессе анализа показателей системы гемостаза было установлено достоверное увеличение уровня Д-димера у беременных с плодами мужского пола: во II триместре – на 32% (р=0,00001), в III триместре – на 24% (р=0,00001) (таблица). В рамках одного пола плода достоверное повышение уровня Д-димера к моменту родов у матерей девочек составило 40,2% (р=0,00001), у матерей мальчиков – 50,7% (р=0,00001) (таблица).

Показатели ПТВ также были статистически значимо выше у беременных с плодами мужского пола на всех этапах беременности, в связи с чем ПТИ был меньше, чем в случае альтернативного пола плода, что свидетельствует о более высокой скорости образования кровяного сгустка у матерей мальчиков (таблица).

Аналогичная зависимость выявлена и при анализе индекса РФМК: их уровень преобладал (р=0,00173) в случае мужского пола плода, но только во II триместре беременности (таблица). Выявлены также достоверные отличия в показателях МНО, отражающего соотношение реально существующего показателя свертывания с нормативно установленным, которые были характерны только для I триместра беременности: у матерей с плодами мужского пола уровень МНО был статистически значимо выше (р=0,00041) (таблица).

Достоверные отличия показателей тромбоцитов в зависимости от пола плода отмечались только в III триместре у беременных с плодами мужского пола: их значения был выше (р=0,00235) по сравнению с женщинами, вынашивающими плоды альтернативного пола.

С целью изучения интегративных внутрисистемных процессов в коагуляционном звене гемостаза, определения количества и качества внутри- и межсистемных вероятностных связей изучаемых функций, а также выявления степени напряжения регуляторных механизмов на различных этапах физиологической беременности с учетом полового диморфизма, был проведен корреляционный анализ показателей свертывающей системы. Установлено, что наибольшее число статистически значимых корреляций (средней силы (r>0,6) и сильных связей (r>0,8)) между различными показателями свертывающей системы выявлено у матерей девочек в I триместре, тогда как их наименьшее число – у беременных с плодами мужского пола (рис. 1), что свидетельствует о преобладании процессов интеграции в свертывающей системе на ранних этапах беременности в случае женского пола плода.

Во II триместре беременности было обнаружено увеличение числа корреляций у матерей мальчиков, что свидетельствовало об усилении интеграции отдельных звеньев системы гемостаза (рис. 2).

В III триместре беременности у матерей с плодами мужского пола продолжали нарастать процессы внутрисистемной интеграции показателей свертывающей системы. У матерей с плодами женского пола в III триместре беременности интеграционные процессы в системе гемостаза оставались на прежнем уровне (рис. 3).

Особый интерес в связи с проведенными исследованиями представляли исходы родов и состояние новорожденных в обследуемой выборке с учетом полового диморфизма. При оценке исходов беременности было установлено, что срочные роды чаще встречались у матерей девочек 93,2% (87,6% в случае альтернативного пола плода) (р=0,04162). Поскольку в выборку вошли женщины только с физиологическим течением беременности, преждевременные роды у них зарегистрированы не были; запоздалые роды были выявлены в 1,2% случаев у матерей мальчиков.

Частота развития быстрых родов в альтернативных по полу ребенка группах статистически значимо не отличалась (12,3 и 12,1%, р=0,0937). Стремительные роды значимо чаще обнаруживались у матерей девочек по сравнению с альтернативным полом плода (4,2 и 2,1% соответственно, р=0,02731). Через естественные родовые пути роды прошли у 95% матерей девочек и 93% матерей мальчиков (р=0,06308); частота обнаружения слабости родовой деятельности в обеих группах также достоверно не отличалась (3,4 и 3,8% соответственно, р=0,08752). Аналогичная зависимость выявлена и при анализе родоразрешения путем кесарева сечения (5,3 и 6,2% соответственно, р=0,07164). Нарушения сократительной функции матки в родах, способствовавшие формированию дискоординации родовой деятельности, статистически значимо чаще регистрировались у матерей девочек (15,2 и 9,3%, р=0,03728), в связи с чем в этой же группе женщин чаще выявлялась лохиометра и субинволюция матки (3,4 и 1,1% соответственно, р=0,04757). Травмы родовых путей чаще возникали у женщин с плодами мужского пола (75,2%) по сравнению с альтернативным полом плода (68,4%) (р=0,02547).

При оценке массы тела новорожденных наиболее высокие показатели в обследуемой выборке отмечались в группе матерей девочек. Оценка по шкале Апгар менее 7 баллов была зарегистрирована у новорожденных мужского пола в 1,8 раза чаще.

Заключение

На различных этапах физиологической беременности у матерей мальчиков обнаружена более выраженная активность отдельных звеньев системы гемостаза, заключающаяся в статистически значимом преобладании показателей Д-димера, ПТВ, числа тромбоцитов, МНО по сравнению с альтернативным полом плода. Наиболее выраженная интеграция различных звеньев свертывающей системы в динамике физиологической беременности согласно результатам корреляционного анализа у матерей мальчиков отмечается по мере увеличения гестационного срока во II и III триместрах, тогда как у матерей девочек выявлена обратная зависимость. По-видимому, обнаруженные отличия обусловлены особенностями гормонального контроля и иммунологического ответа со стороны функциональной системы «мать-плацента-плод» при беременностях с альтернативным полом плода, однако данное предположение требует проведения дальнейших исследований.

Список литературы

1. Stirling Y., Woolf L., North W.R., Seghatchian M.J., Meade T.W. Haemostasis in normal pregnancy. Thromb. Haemost. 1984; 52: 176-82.
2. Боташева Т.Л., Емельяненко Е.С., Гудзь Е.Б., Баринова В.В., Гимбут В.С. Сравнительный анализ влияния полового диморфизма на адаптационные особенности функциональной системы «мать-плацента-плод». В кн.: XXI съезд физиологического общества имени И.П. Павлова. М., Калуга; 2010: 82.
3. Серов В.Н., Сухих Г.Т., Баранов И.И., Пырегов А.В., Тютюнник В.Л., Шмаков Р.Г. Неотложные состояния в акушерстве. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. 775 с.
4. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb. Res. 2004. 114(5-6): 409-14.
5. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.: ФормаТ; 2006. 208 с.
6. Радзинский В.Е. Актуальные проблемы современного акушерства (по материалам XVΙΙΙ конгресса FIGO. 2006). Акушерство и гинекология. 2007; 6: 83-5.
7. Линде В.А., Боташева Т.Л., Емельяненко Е.С., Черноситов А.В., Баринова В.В., Михельсон А.А. Половой диморфизм в формировании системы «мать-плацента-плод». Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2012; 1: 45-8.
8. Di Renzo G.C., Rosati A., Sarti R.D., Cruciani L., Cutuli A.M. Does fetal sex affect pregnancy outcome? Gend. Med. 2007; 4(1): 19-30.
9. Hesketh T., Xing Z.W. Abnormal sex ratios in human populations: causes and consequences. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103(36):13271-5.
10. Knippel A.J. Role of fetal sex in amniotic fluid alphafetoprotein screening. Prenat. Diagn. 2002; 22(10): 941-5.
11. Salafia C.M., Pezzullo J.C., Ghidini A., Lopèz-Zeno J.A., Whittington S.S. Clinical correlations of patterns of placental pathology in preterm pre-eclampsia. Placenta. 1998; 19(1): 67-72.

Об авторах / Для корреспонденции

Боташева Татьяна Леонидовна, д.м.н., проф., главный научный сотрудник ФГБУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (988) 542-71-11. E-mail: t_botasheva@mail.ru
Линде Виктор Анатольевич, д.м.н., профессор, директор ФГБУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (863) 290-33-23. E-mail: secretary@rniiap.ru
Капустин Евгений Александрович, м.н.с. акушерско-гинекологического отдела ФГБУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (918) 582-90 -39. E-mail: merklin126@mail.ru
Каушанская Людмила Владимировна, д.м.н., г.н.с. ФГБУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (918) 558-08-75. E-mail: kaushan60@mail.ru
Гимбут Виталий Станиславович, к.м.н., в.н.с. акушерско-гинекологического отдела ФГБУ Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Минздрава России. Адрес: 344012, Россия, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43. Телефон: 8 (863) 227-50-78

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.