Витаминно-минеральные комплексы (ВМК) представляют собой эффективный и безопасный подход к первичной профилактике патологии беременности. Необходимость нутрициальной поддержки беременных вполне очевидна в связи с тяжелыми последствиями дефицита йода и ассоциированных с ним дисфункции щитовидной железы, железодефицитной анемии, гипергомоцистеинемии (возникающей прежде всего вследствие дефицита фолатов). Вследствие дефицита йода, витамина D, витаминов группы В и других микронутриентов возникают нарушения развития и врожденные пороки плода. При развитии плода большую роль играют также эссенциальные липиды – омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), дефицит потребления которых отмечен у 80% россиян [1]. Эффективность включения витаминов и микроэлементов в программы нутрициальной поддержки беременности проиллюстрирована в сотнях клинических исследований [2].
В целом применение ВМК у беременных весьма важно для профилактики патологий беременности [3, 4] и врожденных пороков развития плода [5, 6] и рекомендовано в различных стандартах введения беременных [7]. В то же время остаются практически неисследованными эффекты ВМК при физиологическом течении беременности. В настоящей работе представлены результаты открытого рандомизированного исследования ВМК «Прегномама», принимаемого в течение всего периода беременности.
Материалы и методы
В настоящем исследовании участницы с физиологическим течением беременности (n=108) были разделены на две группы. Основную группу составили 54 женщины, принимавшие ВМК «Прегномама». В контрольную группу включены 54 женщины, принимавшие фолиевую кислоту и йодид калия в течение всего периода беременности. Клиническая часть исследования проводилась в период с 02 декабря 2019 г. по 14 декабря 2020 г. в ООО «Клинический центр № 7». Все 108 женщин, первоначально включенных в исследование, полностью прошли все процедуры обследования, предусмотренные клиническим протоколом. Поскольку предполагалось, что в исследовании примут участие здоровые женщины с физиологически протекающей беременностью, прием предшествующей терапии не предполагался.
Критерии включения:
1. Подписанная форма информированного согласия на участие в исследовании.
2. Возраст от 18 до 40 лет включительно.
3. Инструментально или лабораторно подтвержденная беременность на сроке не позднее 5 недель включительно.
4. Наблюдение у гинеколога в соответствии со стандартом ведения беременности Министерства здравоохранения Российской Федерации [7].
5. Физиологически протекающая беременность, отсутствие осложнений.
6. Понимание протокола и согласие следовать его требованиям.
Критерии невключения:
1. Индивидуальная непереносимость компонентов БАД в анамнезе.
2. Наличие у беременной противопоказаний для назначения препарата (гипервитаминоз D; избыточное накопление железа в организме; гиперкальциемия; мочекаменная болезнь).
3. Диагностированная железодефицитная анемия, В12-дефицитная анемия, требующие медикаментозной терапии.
4. Гипо- или гипертиреоз в анамнезе.
5. Особый режим диеты – вегетарианский, веганский, соблюдение поста и т.п.
6. Наличие сведений об алкоголизме, наркомании или лекарственной зависимости в анамнезе в течение 2 лет до включения в исследование.
7. Участие в любых клинических исследованиях лекарственных препаратов менее чем за 30 дней до начала исследования.
8. Прием БАД, ВМК или препаратов, содержащих йод, железо и/или фолиевую кислоту менее чем за 30 дней до скрининга.
9. Любые заболевания или состояния, которые, по мнению лечащего врача, сопряжены с неблагоприятным исходом беременности и высоким риском для плода, в том числе резус- и АВ0-изосенсибилизация, нефропатия беременных II–III степени; сахарный диабет, заболевания надпочечников; артериальная гипертензия 2–3 ст.; ХНК IIБ–III ст. и другие тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания.
10. Состояние, в котором очевидно или вероятно, по мнению исследователя, женщины не способны понять и оценить информацию по данному исследованию в рамках процесса подписания информированного согласия, в частности, относительно ожидаемых рисков и возможного дискомфорта.
Критерии исключения:
- Желание участницы прекратить участие в исследовании на любом этапе его проведения.
- Нарушение участницей требований протокола по приему БАД, лекарственных средств и др.
- Появление серьезных неблагоприятных явлений и реакций.
- Прерывание беременности (медицинский аборт, самопроизвольный выкидыш).
- Возникновение неблагоприятных явлений и реакций, не отвечающих критериям серьезности, при развитии которых, по мнению исследователя, дальнейшее участие в исследовании может оказать негативное влияние на здоровье или благополучие участницы исследования.
Скрининговые процедуры
В ходе исследования для каждой из 108 участниц была собрана информация по 140 показателям; значения 90 из 140 показателей отслеживались в динамике (4, 12, 24-я недели беременности, через 42 дня после ее разрешения). Исследуемые показатели включали данные антропометрии, биохимического анализа крови (фолиевая кислота, гомоцистеин, железо, ферритин, С-реактивный белок, тироксин свободный/общий, тиреотропный гормон, омега-3-индекс), все разделы опросников шкал САН, SF-36, а также оценки соответствия числовых значений показателей референсным интервалам.
Общая характеристика групп
Участницы включались в исследование по мере поступления на учет по беременности. При условии прохождения всех процедур скрининга и соответствия всем приведенным выше критериям участница случайным образом направлялась либо в группу принимающих ВМК «Прегномама», либо в контрольную группу. Между группами не было значимых различий в возрасте, массе тела, росте, индексе массы тела (ИМТ) (таблица), биохимических показателях или в интегральных показателях шкал САН и SF-36. Ранее ни одна из участниц не принимала участия в клинических исследованиях.
Критерии оценки безопасности
Все неблагоприятные явления и реакции, которые могли бы появиться в ходе исследования, предполагалось отмечать в обменных картах и в соответствующих формах для данного исследования, с подробным описанием их характера, степени тяжести, даты появления, продолжительности, развития, предпринятых действий, а также их связи с приемом БАД. Исследование проводилось в соответствии с Конституцией РФ; Федеральным законом от 21.11.2011 г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»; «Руководством по экспертизе лекарственных средств» (2014); Национальным стандартом РФ ГОСТ Р 52379-2005
«Надлежащая клиническая практика»; Федеральным законом от 27.07.2006 № 152-ФЗ «О персональных данных»; Хельсинкской декларацией Всемирной организации здравоохранения (Форталеза, 2013) и протоколом исследования. Брошюра исследователя и прочие необходимые документы были представлены в локальный Этический комитет и одобрены до начала исследования. Выписка № 22/2019 от 13.09.2019 г. из протокола заседания Этического комитета клинического центра.
Состав исследованного витаминно-минерального комплекса
В состав 1 капсулы ВМК «Прегномама» входят фолаты (фолиевая кислота 200 мкг, L-метилфолат кальция 200 мкг, пункт 3.3 клинических рекомендаций [8]), омега-3 ПНЖК (200 мг докозагексаеновой кислоты, ДГК), железо в липосомной форме (14 мг), йод, селен, цинк, витамины В1, В2, РР, В5, В6, В12, С, Е и биотин в количествах, отвечающих рекомендуемым суточным нормам потребления. В контрольной группе участницы принимали 200 мкг/сут калия йодида и 400 мкг/сут фолиевой кислоты.
Результаты
В целом в ходе исследования для каждой из 108 участниц была собрана информация по 140 показателям; значения 90 из 140 показателей отслеживались в динамике (4, 12, 24-я недели беременности, через 42 дня после ее разрешения). Результаты исследования показали, что применение ВМК «Прегномама» ассоциировано с улучшением самочувствия и физического состояния беременных (по шкалам САН и SF-36) по сравнению с контролем (прием только фолиевой кислоты и йода). Улучшение психофизического состояния коррелировало с улучшением обеспеченности беременных омега-3 ПНЖК (повышение индекса омега-3 до 4% и выше у 91% участниц). Побочных эффектов и нежелательных явлений не зафиксировано.
Контроль обеспеченности отдельными микронутриентами
В ходе исследования не было выявлено изменений концентраций фолиевой кислоты, гомоцистеина, железа, общего тироксина, тиреотропного гормона в крови. Ни у одной участницы не было зафиксировано развития анемии. По данным показателям не выявлены различия между группами. Отмечена значимая динамика концентраций ферритина в крови уже к 12-й неделе беременности (основная группа 88,8±35,2 нг/мл, контрольная группа – 64,0±30,3 нг/мл; P=7,8×10-5). Вероятно, поскольку не было выявлено значимой динамики концентрации провоспалительного маркера С-реактивного белка (СРБ) и соответствующих различий между группами, возрастание ферритина при приеме ВМК «Прегномама» можно интерпретировать как улучшение состояния депо железа. Таким образом, у всех участниц в течение всей беременности поддерживалась приемлемая обеспеченность железом, йодом и фолатами.
Течение и исходы беременности
При физикальном осмотре и измерении жизненно важных показателей в ходе всего исследования не было выявлено клинически значимых отклонений от нормы ни на одном из визитов ни у одной из участниц. Не было зафиксировано осложнений гестации, развития анемии, случаев сниженной массы плода, выкидыша или потери беременности, случаев мертворождения, послеродовых осложнений.
Родоразрешение всех участниц произошло в срок. Средняя длительность гестации не различалась между группами и соответствовала нормальным значениям – 38,9 недели в группе исследуемого препарата и 39,0 недели в группе сравнения. У большинства участниц родоразрешение было спонтанным – у 47 (87%) участниц в основной группе и у 51 (94%) в контрольной группе.
У всех участниц новорожденные имели нормальную массу тела, не было недоношенных новорожденных. Ни у одного новорожденного не было зафиксировано врожденных пороков развития. У всех новорожденных масса тела при рождении соответствовала референсным значениям. Средняя масса тела новорожденного не различалась между группами и соответствовала нормальным значениям (3449 г в основной группе и 3427 г в контрольной группе). У всех новорожденных значения шкалы Апгар соответствовали норме. Среднее значение оценки состояния новорожденного по шкале Апгар не различалось между группами и составляло 8,52 балла. У женщин, принимавших ВМК «Прегномама», не было зафиксировано аллергических реакций и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошноты.
Анализ метрической карты исследования
Для отслеживания сложных, скоординированных изменений исследованных параметров в динамике лечения мы использовали метод метрических карт. Метрические карты позволяют анализировать комплексную динамику терапии и выбирать наиболее информативные предикторы для прогнозирования эффективности терапии [3, 4].
Метрическая карта клинического исследования представляет наглядную диаграмму, на которой каждому из исследованных показателей соответствуют несколько точек, отражающих значения этого показателя в динамике исследования. Расстояние между любыми двумя точками метрической карты соответствует степени ассоциации показателей. Сгущения (кластеры) точек соответствуют показателям, значения которых либо (1) достоверно ассоциированы друг с другом, либо (2) не показывают достоверной динамики в результате терапии. Расшифровка осей метрической карты методом принципиальных компонент [9] показала, что ось «X» соответствует оценке физического состояния беременных, а ось «Y» – оценке самочувствия/настроения.
Анализ метрической карты для группы участниц, получавших ВМК «Прегномама» (рис. 1А), позволил выявить комплексные изменения значений показателей состояния беременных. При приеме ВМК «Прегномама» изменения показателей в кластере динамики психофизического состояния (интегральные показатели шкал САН, SF-36, норма омега-3 индекса) соответствовали улучшению физического состояния, самочувствия и настроения участниц. На метрической карте контрольной группы такой комплексной положительной динамики не отмечено (рис. 1Б).
В обеих группах не наблюдалось изменения показателей антропометрии (систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений) и большинства показателей биохимии крови (фолиевой кислоты, гомоцистеина, железа, СРБ, тиреоидных гормонов). При этом следует отметить, что эти антропометрические и биохимические показатели не выходили за пределы референсных интервалов на протяжении всей беременности, что подтверждает (1) физиологическое течение беременности и (2) нормальную обеспеченность фолатами, йодом и железом.
К концу исследования женщины, принимавшие ВМК «Прегномама», имели больше баллов САН (по сравнению с контролем) по разделам «Активность» (46,5±6,5, контроль – 41,5±6,1; Р=3,5×10-5), САН «Настроение» (62,5±4,8, контроль – 58,7±5,1; Р=8,3×10-5), САН «Самочувствие» (51,5±3,8, контроль – 47,9±3,4; Р=7,5×10-5). Как видно из графиков на рис. 2, в III триместре беременности имело место некоторое снижение показателя «Самочувствие» и в большей степени – показателя «Активность». В группе женщин, получавших ВМК «Прегномама», эти снижения были менее выражены, чем в группе контроля.
Прием ВМК «Прегномама» приводил к улучшению интегрального показателя шкалы SF-36 «Физический компонент здоровья» (47,7±4,2, контроль – 44,0±5,2, Р=5,8×10-5). Повышение данного показателя в группе женщин, принимавших ВМК «Прегномама», по сравнению с группой контроля способствовало тому, что женщины легче переносили привычные физические нагрузки, связанные с домашней работой, ходьбой пешком и подъемом по лестнице, и не предъявляли жалоб на болевые ощущения.
Наибольшее увеличение по шкале SF-36 наблюдалось в разделах «Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» (62,0±29,0, контроль – 40,7±31,9; Р=0,0002) и «Социальное функционирование» (81,4±17,2, контроль – 72,9±19,9; Р=0,0095). Значения показателя ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (рис. 3), снижались от I к III триместру в обеих группах. Однако в группе принимавших ВМК «Прегномама» оценка ролевой активности к моменту родов повысилась до значений, характерных для I триместра. Это проявлялось в том, что участницы лучше справлялись с текущей работой и другими видами деятельности, испытывали меньше трудностей при выполнении своих дел, и для их выполнения дополнительные усилия не требовались. Схожая динамика отмечена для показателя SF-36 «Социальное функционирование» (рис. 3). Участницы, получавшие ВМК «Прегномама», в меньшей степени сокращали социальные контакты, их физическое/эмоциональное состояние не мешало им активно общаться с людьми (родственниками, друзьями, коллегами).
Для рассмотренных выше показателей шкал САН и SF-36 отличия наблюдались уже к 32-й неделе беременности и были ассоциированы с улучшением обеспеченности участниц омега-3 ПНЖК (см. кластер на рис. 1). Значение омега-3 индекса крови, не отличавшееся между группами на начало исследования (4,6±0,9%), при приеме ВМК «Прегномама» возрастало к 32-й неделе (5,19±0,95%) и снижалось в группе контроля (4,29±0,92%; Р=1,3×10-6). При этом число участниц с нормальными значениями омега-3-индекса (более 4%) увеличивалось при приеме ВМК «Прегномама» (от 70 до 91% участниц) и снижалось в группе контроля (от 72 до 61%; Р=0,001, рис. 4). Исследование подтвердило существование ассоциаций между омега-3 индексом и указанными выше показателями психофизиологического состояния беременных (рис. 5). Увеличение омега-3 индекса было обусловлено прежде всего возрастанием уровней ДГК в крови: средние значения ДГК не отличались на начало исследования (3,5±0,8%), к 32-й неделе возрастали при приеме ВМК «Прегномама» (3,98±0,81%) и падали в контроле (3,26±0,85%; P<0,001).
Многочисленные исследования подтвердили взаимосвязь между обеспеченностью омега-3 ПНЖК и психосоматическим состоянием человека. Результаты систематического анализа 1973 исследований омега-3 ПНЖК в нутрициальной поддержке беременности показали, что дотации ДГК/ЭПК беременным эффективны в дозах, начиная с 200 мг/сут. При адекватном выборе режима дозирования дотации ДГК/ЭПК положительно влияют на соматическое здоровье женщин репродуктивного возраста, способствуют профилактике осложнений беременности и определяют программу развития ребенка в последующие годы жизни [1].
В частности, в российском исследовании женщин репродуктивного возраста (20–45 лет, n=895, включая 107 беременных) было показано, что более низкая обеспеченность женщин ДГК и ЭПК ассоциирована со снижением адаптационного резерва сердечно-сосудистой системы (P=0,04), хроническим бронхитом (P=0,04) и послеродовой депрессией (P=0,035) [10]. Метаанализ 8 клинических исследований (n=638) подтвердил, что прием ЭПК и ДГК эффективен для лечения послеродовой депрессии, причем без каких-либо побочных эффектов [11]. В соответствии с результатами настоящего исследования прием здоровыми беременными 200 мг/сут ДГК в сочетании с витаминами группы В и микроэлементами в составе ВМК «Прегномама» способствовал поддержке адаптационного резерва и упреждению развития клинической симптоматики послеродовой депрессии.
Заключение
Обычно применение ВМК во время беременности исследуется на предмет снижения риска тех или иных патологий беременности и развития плода. Эффекты ВМК при физиологическом течении беременности изучены в гораздо меньшей степени. Более того, отдельные индивидуумы ведут своего рода «информационную войну» против использования микронутриентов, в т. ч. во время беременности (см. сайт antifake-news. ru). Поэтому весьма актуально изучение возможностей оптимизации психофизиологического состояния и резервов адаптации здоровых беременных женщин посредством приема специализированных ВМК.
В данное исследование приема ВМК в течение всей беременности были включены женщины 18–40 лет с физиологически протекающей беременностью. Исследование проводилось амбулаторно. Участницы были случайным образом распределены на прием ВМК «Прегномама» (n=54) или прием только фолиевой кислоты и йодида калия (n=54).
Отмечена значимая динамика концентраций ферритина в крови уже к 12-й неделе беременности (основная группа – 88,8±35,2 нг/мл, контрольная группа – 64,0± 30,3 нг/мл; P=7,8×10-5).
К визиту V4 (42 дня после разрешения беременности) прием ВМК «Прегномама» привел к повышению баллов САН в разделах «Активность» (4,5±6,5, контроль – 41,5±6,1; Р=3,5×10-5), «Настроение» (62,5±4,8, контроль – 58,7±5,1; Р=8,3×10-5) и «Самочувствие» (51,5±3,8, контроль – 47,9±3,4; Р=7,5×10-7). Установлено повышение балла по показателю шкалы SF-36 «Физический компонент здоровья» (47,7±4,2, контроль – 44,0±5,2; Р=5,8×10-5). При этом наибольшее увеличение по шкале SF-36 наблюдалось в разделах «Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» (62,0±29,0, контроль – 40,7±31,9; Р=0,0002) и «Социальное функционирование» (81,4±17,2, контроль – 72,9±19,9; Р=0,0095).
Для упомянутых показателей шкал САН и SF-36 отличия наблюдались уже к 32-й неделе беременности и были ассоциированы с улучшением обеспеченности участниц омега-3 ПНЖК. Значение омега-3 индекса крови, достоверно не отличавшееся на начало исследования (4,6±0,9% в обеих группах), при приеме ВМК «Прегномама» возрастало к 32-й неделе (5,19±0,95, контроль – 4,29±0,92; Р=1,3×10-6). При этом процент участниц с нормальными значениями омега-3-индекса увеличивался при приеме ВМК «Прегномама» (от 70 до 91%) и снижался в контроле (от 72 до 61%; Р=0,0001). Исследование подтвердило существование ассоциаций между омега-3 индексом и указанными выше показателями психофизиологического состояния беременных.
Таким образом, ВМК «Прегномама» эффективен для поддержания психофизиологического состояния при нормально текущей беременности и безопасен в течение всей беременности.
