На сегодняшний день ультразвуковое исследование (УЗИ) является единственным высокоинформативным неинвазивным методом, который позволяет получить объективное представление о физиологических процессах, касающихся изменений в период менструального цикла женщины [1–3]. Впервые описание и иллюстрация визуализации яичников при помощи эхографии было выполнено в 1972 г. Уже в 1977 г. были продемонстрированы систематические исследования динамики роста и развития фолликулов по данным ультразвукового мониторинга [4]. Но несмотря на то что применение эхографии в медицинской практике началось 1970-х гг., до середины 1990-х гг. были лишь единичные исследования, направленные на изучение и подробное описание характеристик антральных фолликулов [5]. Основными причинами этого послужили ограниченные возможности ультразвуковых аппаратов и компьютерного моделирования, необходимых для оценки состояния яичников в связи с особенностями их топографии и постоянно меняющейся структурой [6].
Развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) неразрывно связано с усовершенствованием методов УЗИ. В 1990-х годах были разработаны вагинальные ультразвуковые датчики, которые заменили трансабдоминальные в программах ЭКО [7].
Помимо улучшения разрешения и качества изображения вследствие более близкого расположения датчика к органам, при использовании влагалищного доступа отсутствует влияние жировой ткани брюшной полости на результаты исследования. Также пациентка испытывает меньший дискомфорт, так как при этом не требуется наполнения мочевого пузыря, необходимого при трансабдоминальном доступе [8]. Процедура безопасна, а время исследования, как правило, не превышает 10–15 мин.
Для более объективной оценки овариального резерва в программах ВРТ применяется подсчет количества антральных фолликулов в яичниках при помощи эхографии и гормонального анализа. Основываясь на этих показателях, в ходе клинико-лабораторного наблюдения в программе ЭКО врач может оперативно принять решение относительно: ранней отмены стимуляции суперовуляции при неадекватном ответе со стороны яичников [7]; дня введения триггера финального созревания ооцитов [8]; риска развития синдрома гиперстимуляции яичников и необходимости использования дополнительных методов профилактики данного осложнения [9].
Таким образом, УЗИ в сочетании с гормональным анализом потенциально позволяет получить дополнительные клинические данные и, таким образом, увеличить эффективность и безопасность проводимого лечения.
Факторы, определяющие эффективность программ ВРТ
Успех применения ВРТ связан с овариальным ответом при проведении стимуляции функции яичников, прогнозируемым количеством антральных фолликулов диаметром 2–6 мм. Deb с соавт. [10] одними из первых подсчитали антральные фолликулы при 3D-сканировании с помощью программного обеспечения SonoAVC. С помощью данной программы удалось распознать и измерить каждый антральный фолликул по отдельности. При использовании двухмерной эхографии процедура измерения каждого антрального фолликула занимает достаточно много времени, и успех исследования в большей степени зависит от профессиональных навыков и опыта врача. Исследования Deb с соавт. [10, 11] свидетельствуют в пользу того, что подсчет числа антральных фолликулов с помощью трехмерной эхографии объективно отражает фолликулярный резерв яичников и позволяет прогнозировать реакцию на стимуляцию функцию яичников. Авторы делают вывод, что подсчет антральных фолликулов при 3D-cканировании и определение уровня антимюллерового гормона (АМГ) позволяют точно предсказать ответ яичников на стимуляцию суперовуляции, в отличие от двухмерной эхографии антральных фолликулов. Saumet и соавт. [12] объясняют этот результат тем, что секреция АМГ обеспечивается главным образом мелкими антральными фолликулами (диаметром менее 6,0 мм).
В исследованиях Lass с соавт. [9, 13] было показано, что у пациенток с объемом яичников менее 3,0 см3 часто приходится прерывать курс лечения в связи с бедным ответом яичников. Последнее приводит к снижению эффективности программ ЭКО. Измерение объема яичников также проводится при помощи трансвагинальной эхографии [7, 10, 13, 14]. Несмотря на то что это – быстрая и оправдывающая затраты процедура, она не позволяет получить более точный прогноз, чем подсчет антральных фолликулов [9, 13]. В исследовании Kupesic и Kurjak [15] показали, что измерение объема яичников при помощи 3D-сканирования также менее информативно по сравнению с определением количества антральных фолликулов. Однако оно эффективно для дифференциальной диагностики пациенток с нормальным овариальным резервом и синдромом поликистозных яичников [15].
Благодаря широкой доступности ультразвукового оборудования использование его для подсчета антральных фолликулов и прогнозирования овариального ответа позволяет снизить финансовые затраты при лечении бесплодия методом ЭКО [16]. Кроме того, на данный момент эхография – единственный метод, позволяющий непосредственно рассматривать фолликулярную структуру каждого яичника отдельно [17, 18].
Преимущества различных ультразвуковых методов для повышения эффективности программ ЭКО
Развитие трехмерного ультразвукового изображения в конце 1980-х гг. привело к возможности использования его для измерения и анализа получаемых при этом данных [19]. 3D-сканирование позволяет более точно воспроизводить объекты исследования и определять их достоверный объем, так как полученные изображения позволяют исследователю определять неровности поверхности и вносить поправки в расчеты. Так как первые трехмерные технологии измерения объема анатомических структур были слишком трудоемки, это ограничило клиническое использование данного метода и отсрочило внедрение его в широкую клиническую практику [20].
Учитывая быстрое и динамическое развитие центров, проводящих программы ЭКО, появилась потребность в оптимизации ресурсов, используемых для повышения эффективности ВРТ, что послужило предпосылкой для появления нового ультразвукового программного обеспечения, позволяющего автоматизировано оценивать объем исследуемых анатомических структур (SonoAVC) [21].
Поскольку фолликулы в яичниках заполнены жидкостью, они имеют анэхогенную структуру в относительно гиперэхогенной овариальной ткани [19] программа SonoAVC позволяет определить фолликулы внутри яичниковой ткани, автоматически анализирует их объем, идентифицирует границы фолликулов, дает объективную оценку их абсолютных значений [19, 22].
Измерение объема базируется на определение количества вокселей в пределах идентифицированного фолликула. Таким образом, произведенные измерения способствуют получению более объективного представления о фактическом объеме фолликула, независимо от его формы [19]. В дополнение к полностью автоматическому анализу, программа SonoAVC имеет возможность произвести обработку информации после получения данных. Например, пропущенные фолликулы могут быть добавлены, а гипоэхогенные структуры, ошибочно принятые за фолликулы, удалены [21].
Результаты, полученные этим методом, в значительной степени согласуются с данными двухмерной эхографии, при этом для их получения требуется меньше времени, так как трехмерное сканирование позволяет быстрее осмотреть каждый яичник, фиксируя и анализируя полученные данные в программе SonoAVC. Это, в свою очередь, нивелирует дискомфортные ощущения женщины, сопряженные с длительностью осмотра. Метод обладает двумя другими потенциальными преимуществами: во-первых, вычисление диаметров на основании объемов вместо усреднения нескольких диаметров, снижая колебания измерений для несферических фолликулов; во-вторых, данный подход уменьшает риск пропуска фолликулов при их мультифолликулярном росте.
Сравнение эффективности различных ультразвуковых методов
При сравнении двух методов измерений возникает важный вопрос: насколько могут различаться измерения без риска для клинической практики. Raine-Fenning и соавт. [23] обследовали 89 женщин, проходящих ЭКО, измеряя количество и средний диаметр фолликулов в обоих яичников на 10 день с использованием как двухмерной эхографии, так и при помощи 3D сканирования программой SonoAVC с сохраненными измерениями объемов. Фолликулы были разделены на категории в зависимости от диаметра (10 мм и более, 14 мм и более и 18 мм и более). Результаты двух использованных методов измерений сильно коррелировали (коэффициент корреляции 0,84).
Средняя разница между результатами применения различных методов не превышала 1 фолликул в каждой категории, что говорит о высокой надежности 3D-сканирования. Ata и соавт. [21, 24] обследовали 100 женщин, проходящих программу ЭКО после 5 и более дней стимуляции. Средняя разница результатов измерений с помощью программы SonoAVC по среднему диаметру при двухмерном измерении и по диаметру объема (dV ) в трехмерном измерении фолликулов в категориях 14–17 и более 18 мм составила менее 1 мм. В данном исследовании методом SonoAVC-dV были получены более точные показатели, чем при двухмерных измерениях вручную (1/3 дополнительных фолликула в категории 10–13 мм), с увеличением размеров фолликулов различия в результатах становились менее существенными. Аналогичная тенденция наблюдалась при измерениях по среднему диаметру фолликулов. В среднем среди фолликулов диаметром 10–13 мм большее количество фолликулов было детектировано опцией SonoAVC. В настоящей работе также отмечено, что различия методов более явны при наличии нескольких фолликулов. Таким образом, доказано, что программой SonoAVC вычисляются более мелкие значения dV, поэтому данная технология позволяет детектировать большее количество фолликулов в более мелких категориях.
Тем не менее, Ata и соавт. [21] предполагают низкую вероятность того, что описанные различия влияют на клинический исход. Deutch и соавт. [25, 26] исследовали 347 фолликулов у 14 женщин, проходящих стимуляцию суперовуляции. Авторы обнаружили наилучшую корреляцию измерений по среднему диаметру фолликула вручную и по dV методом SonoAVC, с коэффициентом корреляции 0,99. В исследовании Deb и соавт. [27] методом SonoAVC удалось распознать фолликулы диаметром 1–2 мм, тогда как при двухмерной эхографии не удается распознать ни одного фолликула с такими параметрами. Это различие, скорее всего, отражает пределы разрешения 2D-эхографии и также может объясняться его большей субъективностью. Наименьшее сходство двух методов наблюдалось в категории антральных фолликулов диаметром 3,0–4,99 мм.
Так, Raine-Fenning и соавт. [23] первыми исследовали экономию времени в стимулированных циклах. При использовании 2D и 3D-эхографии в их исследовании 89 пациенткам проводилось УЗИ на 10-й день стимуляции. Авторы установили, что автоматизированный подсчет фолликулов при объемном сканировании требует значительно меньше времени (P<0,001), чем обследование при стандартной двухмерной эхографии (39,00±6,00 секунд против 236,10±57,07 секунд соответственно). При использовании трехмерной технологии потребовалось дополнительное время для анализа данных (141,5±64,13 секунд), однако всего времени (180,50±63,55 секунд) было затрачено значительно меньше, чем при двухмерном сканировании (P<0,01). Во всех рассмотренных в исследовании случаях трехмерное сканирование заняло менее 1 минуты, тогда как ручное измерение при двухмерной эхографии – приблизительно на 1 минуту больше.
Rodriguez-Fuentes и соавт. [28, 29] провели исследование 58 женщин, проходящих программу ЭКО, и выполнили ультразвуковые сканирования в день введения триггера овуляции. Было установлено, что осмотр женщин, имеющих более 10 фолликулов, занимает 9,6 минуты при использовании стандартной двухмерной технологии, тогда как объемное автоматизированное обследование занимает 5,6 минуты. В среднем при использовании программного обеспечения SonoAVC на обследование одной женщины требовалось на 7,6 минуты меньше. Используя указанную опцию, врач выигрывал по 4 минуты при осмотре каждой пациентки. В исследовании Deb и соавт. [27] также было показано, что в среднем автоматизированный анализ методом SonoAVC требует значительно меньше времени, чем при двухмерной эхографии (132,05±56,23 секунд и 324,47±162,22 секунд соответственно; P<0,001). Автоматизированный анализ во всех случаях требовал последующей обработки данных. Измерение занимало 41,06±11,12 сек, последующая обработка данных – 90,99±45,11 сек. В исследовании Sherbahn и соавт. [30] была показана средняя разность временных затрат – 0,6 минуты (5,6 минуты – для измерений методом SonoAVC, 6,2 минуты для двухмерных измерений вручную). Deutch и соавт. [26, 31] также регистрировали время, необходимое для измерения всех фолликулов в заданном объеме яичников с использованием двухмерных измерений вручную и метода SonoAVC. В связи с различиями в содержании фолликулов в каждом яичнике результаты варьировали в широких диапазонах. Измерения методом SonoAVC требовали значительно меньше времени, чем измерения вручную – 133 секунды (диапазон 73–271 секунда) против 361 секунды (диапазон 129–878 секунд) соответственно, P<0,001). Таким образом, удалось выиграть 3,8 минуты на яичник и 7,6 минуты на женщину. При использовании метода SonoAVC большую часть времени занимали расчеты после измерений. В другом исследовании Deutch и соавт. [25] учитывалось только время измерений (без последующей обработки данных). В работе отмечалось, что автоматизированному программному обеспечению требовалось в среднем 5,8 секунды для определения диаметра всех фолликулов, тогда как при работе вручную операция занимала 56,8 секунды (P<0,001).
Пониженная зависимость от человеческого фактора позволяет получить более воспроизводимые результаты фолликулометрии; это подтверждается меньшим варьированием результатов, полученных от разных исследователей.
Deb и соавт. [16] обследовали 55 женщин, проходящих лечение по поводу бесплодия. Ультразвуковое сканирование выполняли на 2-й и 5-й дни менструального цикла с целью определения количества антральных фолликулов диаметром 2–10 мм в каждом яичнике. Для подсчета фолликулов были использованы 3 метода: двухмерная съемка в реальном времени (метод 2D-RTE), трехмерная многоплоскостная съемка (метод 3D-MPV) и трехмерная съемка с использованием программного обеспечения SonoAVC, причем различали способы с последующей обработкой данных и без нее. Эти три процедуры были независимо выполнены 2 исследователями. Количество антральных фолликулов, измеренных методами 2D-RTE, 3D-MPV и SonoAVC без последующей обработки и с обработкой составили соответственно 18 (10,56–26,81), 16,5 (10,25–26,75), 5 (3,37–9,18) и 15,5 (10,25–24,75). Вначале подсчет количества антральных фолликулов был выполнен методом SonoAVC без последующей обработки данных; при этом некоторые фолликулы остались неучтенными, что отразилось в среднем значении, намного более низком по сравнению с остальными методами (P<0,001). Среднее значение, найденное при обработке данных после измерений, составило 15,5, что все же значительно ниже показателей, полученных методами 2D-RTE (P=0,006) и 3D-MPV (P=0,028). Вычисления по методу Блэнда–Олтмана демонстрируют большую надежность результатов исследования SonoAVC с последующей обработкой данных по сравнению с измерениями методами 2D-RTE и 3D-MPV. Кроме того, при использовании программного обеспечения SonoAVC каждый массив данных один и тот же исследователь анализировал дважды для оценки варьирования результатов своих подсчетов. Методом SonoAVC с последующей обработкой данных были получены наиболее надежные результаты. В исследовании Bouhanna и соавт. [32] на 22 женщинах в естественном цикле также была показана большая надежность метода SonoAVC при анализе как одним, так и несколькими исследователями по сравнению с двухмерными измерениями вручную. В то же время в исследовании Deutch с соавт. [25] была показана значительно большая надежность ручного метода измерения диаметров фолликулов при анализе одним исследователем (P<0,05) по сравнению с автоматизированным измерением методом SonoAVC.
В рассмотренных исследованиях показано, что автоматизированные измерения методом SonoAVC позволяют с высокой точностью оценить реальные объемы исследуемых объектов. Однако отличия технологии от стандартного двухмерного метода не столь существенны, хотя необходимо некоторое уточнение: в большинстве вышеупомянутых работ двухмерные измерения были выполнены исследователем с опытом измерений диаметров фолликулов вручную более 30 лет – Clewes [22]. Это обстоятельство позволяет заключить, что автоматические измерения позволяют получить такие же точные результаты, как и измерения, сделанные достаточно опытным исследователем. В исследованиях Sanabria с соавт. [33] и Raine-Fenning с соавт. [22] показано отсутствие значительных различий в клинических результатах (например, длительности стимуляции, количестве яйцеклеток, эмбрионов и беременностей) между двухмерными методами измерения вручную и методом SonoAVC.
Программное обеспечение SonoAVC обладает рядом ограничений, главное из которых – низкое качество изображений, получаемых у некоторых пациенток. По данным исследования Rodriguez-Fuentes и соавт. [28] около 5% женщин не могут быть обследованы по автоматизированной технологии, а в других 15% случаев обработка данных после измерений настолько сложна, что автоматизированный метод теряет свою ценность.
Таким образом, действительное значение автоматизированных методов измерения фолликулов заключается, с одной стороны, в их надежности и, с другой стороны, в экономии времени. Оба фактора являются преимуществами с точки зрения организации лечебной работы и обучения медицинского персонала. С точки зрения организации лечебного процесса меньшее варьирование результатов при анализе одним и несколькими исследователями позволяет врачам при необходимости поручать измерения коллегам. Ввиду слабой зависимости результатов от человеческого фактора различные измерения фолликулов в процессе лечения могут быть выполнены разными врачами. Таким образом, в центрах ЭКО станет возможным более эффективное распределение задач и нагрузки между врачами. Кроме того, было отмечено, что и врачам, и пациенткам удается сэкономить время, особенно во время стимулированных циклов. Врачи могут осмотреть большее число пациенток за тот же промежуток времени, что снижает нагрузку на центры ЭКО. Существуют преимущества и для пациенток: менее нагруженные приемные, дополнительное время для консультации с врачом.
С точки зрения образовательных целей использование трехмерного сканирования и программного обеспечения SonoAVC может упростить обучение начинающих врачей. С одной стороны, сокращается время, необходимое для обучения измерениям, с другой стороны, возможности хранения информации облегчают использование автоматизированных методов измерения фолликулов для начинающих врачей, исследователей. Кроме того, сохранение изображений позволяет разработать систему контроля качества на основе случайных проверок для удовлетворения постоянно повышающихся требований пациентов к качеству оказания медицинской помощи.
Возникает логичный практический вопрос: легко ли ввести автоматизированные методы измерения фолликулов в клиническую практику? Программное обеспечение SonoAVC устанавливается на ультразвуковое оборудование или анализирующий компьютер, в связи с чем использующий его врач выполняет лишь минимальную отладку. Таким образом, у врача остается возможность использовать и трехмерные, и двухмерные технологии по очереди. Например, в клинической практике ручная двухмерная технология может часто использоваться для монофолликулярных циклов, а программное обеспечение SonoAVC – для мультифолликулярных циклов, когда экономия времени является очевидным преимуществом. Кроме того, переход от двухмерных измерений вручную к автоматизированным измерениям очень удобен для пользователей: так медики могут сравнить две технологии и освоить применение метода SonoAVC в фолликулометрии [26].
Для более частого использования метода SonoAVC в клинической практике принципиальное значение имеет пересмотр параметров объема. Так как ни один пространственный объект нестандартной формы не обладает фактическим диаметром, измерения диаметров фолликулов остаются произвольными [34]. В связи с этим действительные характеристики лучше отражаются параметрами объема. Установление параметров методом SonoAVC могло бы обеспечить стандартизацию измерений фолликулов и сгладить различия в работе центров по лечению бесплодия во всем мире.
Однако проведенный обзор литературы позволяет заключить, что приблизительно в 80% преимущества метода SonoAVC совершенно очевидны: результаты более надежны и могут быть получены различными (и относительно неопытными) врачами; экономия времени позволяет повысить эффективность, и в будущем метод SonoAVC позволит принимать решения на основании объема фолликулов. Возможно, простота и точность метода SonoAVC поможет врачам перейти от двухмерных методов к трехмерным при рутинной оценке овариального ответа на проводимую стимуляцию [35–37].
В силу большой загруженности центров, занимающихся бесплодием, и стремлением клиницистов к улучшению результатов ЭКО применение надежных данных с возможностью их сохранения и ретроспективной оценки будет приобретать все большее значение в будущем. Таким образом, дальнейшее повышение качества лечения бесплодия в программе ЭКО ассоциировано с внедрением 3D-эхографических методов диагностики для оценки функции яичников.
