Молекулярно-генетические предикторы формирования синдрома поликистозных яичников и его андрогенных фенотипов

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.4.120-127

Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Каприна Е.К., Донников А.Е.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия

Цель. Изучить взаимосвязь синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) с полиморфизмом генов, ассоциированных с метаболической дисфункцией, нарушением биосинтеза андрогенов и фолликулогенеза.
Материалы и методы. В исследование включены 163 пациентки с СПКЯ (средний возраст – 25,2 (4,6) года, средний индекс массы тела (ИМТ) – 23,9 (5,3) кг/м2) и 135 женщин без нарушений репродуктивной функции и без признаков андрогенизации (средний возраст – 49,8 (5,8) года, средний ИМТ – 27,4 (5,8) кг/м2). Женщинам с СПКЯ проведено обследование, включающее УЗИ органов малого таза, определение уровней андрогенов в сыворотке крови, АМГ, ЛГ, ФСГ, двухчасовой глюкозотолерантный тест с оценкой уровней глюкозы и инсулина. Генотипирование проведено по 45 полиморфным локусам.
Результаты. Выявлена ассоциация СПКЯ с полиморфизмом 6 генов. Для генов Rub5B/SUOX (rs705702), THADA (rs12468394), OCT1 (rs6282031), SLCO1B1 (rs4149056) предполагается взаимосвязь с инсулинорезистентностью, нарушением толерантности к глюкозе и формированием сахарного диабета 2 типа, а нарушение функции генов DENND1A (rs10818854) и YAP1 (rs1894116), вероятно, приводит к формированию гипоталамо-гипофизарной дисфункции и гиперандрогении. Для генов Rub5B/SUOX, SLCO1B1 и OCT1 получена ассоциация с повышением уровня глюкозы и инсулина, взаимосвязь с гиперандрогенией по уровню Тобщ установлена для гена YAP1.
Заключение. Полученные результаты являются основой для проведения дальнейших ассоциативных и функциональных исследований по изучению генетических особенностей СПКЯ на популяции российских женщин. Перспективной представляется разработка шкалы индивидуального генетического риска для диагностики СПКЯ у девочек-подростков и женщин со стертыми формами.

синдром поликистозных яичников

ген

полиморфизм

фенотип

Полный текст статьи
доступен в "Библиотеке Врача"

National Institutes of Health. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. December 3-5, 2012. Final report. EXECUTIVE SUMMARY.
Gibson-Helm M., Teede H., Dunaif A., Dokras A. Delayed diagnosis and a lack of information associated with dissatisfaction in women with polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 102(2): 604-12. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2016-2963.
Schüring A.N., Welp A., Gromoll J., Zitzmann M., Sonntag B., Nieschlag E. et al. Role of the CAG repeat polymorphism of the androgen receptor gene in polycystic ovary syndrome (PCOS). Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2012; 120(2): 73-9. https://dx.doi.org/10.1055/s-0031-1291343.
Ruan Y., Ma J., Xie X. Association of IRS-1 and IRS-2 genes polymorphisms with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Endocr. J. 2012; 59(7): 601-9. https://dx.doi.org/10.1507/endocrj.ej11-0387.
Chen Z.J., Zhao H., He L., Shi Y., Qin Y., Shi Y. et al. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3. Nat. Genet. 2011; 43(1): 55-9. https://dx.doi.org/10.1038/ng.732.
Shi Y., Zhao H., Shi Y., Cao Y., Yang D., Li Z. et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome. Nat. Genet. 2012; 44(9): 1020-5. https://dx.doi.org/10.1038/ng.2384.
Goodarzi M.O., Jones M.R., Li X., Chua A.K., Garcia O.A., Chen Y.D. et al. Replication of association of DENND1A and THADA variants with polycystic ovary syndrome in European cohorts. J. Med. Genet. 2012; 49: 90-5. https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2011-100427.
Welt C.K., Styrkarsdottir U., Ehrmann D.A., Thorleifsson G., Arason G., Gudmundsson J.A. et al. Variants in DENND1A are associated with polycystic ovary syndrome in women of European ancestry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97(7): E1342-7. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-3478.
Hayes M.G., Urbanek M., Ehrmann D.A., Armstrong L.L., Lee J.Y., Sisk R. et al. Genome-wide association of polycystic ovary syndrome implicates alterations in gonadotropin secretion in European ancestry populations. Nat. Commun. 2015; 6: 7502. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms8502.
Беглова А.Ю., Елгина С.И., Гордеева Л.А. Полиморфизм генов CYP11а1, CYP17, CYP19 у женщин репродуктивного возраста с синдромом поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2019; 12: 148-53.
Табеева Г.И., Немова Ю.И., Найдукова А.А., Кузнецова Е.Б., Залетаев Д.Б., Чернуха Г.Е. Полиморфизм гена FMR1 при синдроме поликистозных яичников. Акушерство и гинекология. 2016; 3: 50-6.
Lerchbaum E., Trummer O., Giuliani A., Gruber H.J., Pieber T.R., Obermayer-Pietsch B. Susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21, and 9q33.3 in a cohort of Caucasian women. Horm. Metab. Res. 2011; 43(11): 743-7. https://dx.doi.org/10.1055/s-0031-12 86279.
Cui L., Zhao H., Zhang B., Qu Z., Liu J., Liang X. et al. Genotype-phenotype correlations of PCOS susceptibility SNPs identified by GWAS in a large cohort of Han Chinese women. Hum. Reprod. 2013; 28(2): 538-44. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/des424.
Tian Y., Li J., Su S., Cao Y., Wang Z., Zhao S., Zhao H. PCOS-GWAS susceptibility variants in THADA, INSR, TOX3, and DENND1A are associated with metabolic syndrome or insulin resistance in women with PCOS. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020; 11: 274. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2020.00274.
Wang Z., Li T., Zhang W., You L., Zhao Y., Xia M. et al. Variants in DENND1A and LHCGR are associated with endometrioid adenocarcinoma. Gynecol. Oncol. 2012; 127(2): 403-5. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2012.08.007.
McAllister J.M., Modi B., Miller B.A., Biegler J., Bruggeman R., Legro R.S. et al. Overexpression of a DENND1A isoform produces a polycystic ovary syndrome theca phenotype. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(15): E1519-27. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1400574111.
Allaire P.D., Marat A.L., Dall'Armi C., Di Paolo G., McPherson P.S., Ritter B. The connecdenn DENN domain: a GEF for Rab35 mediating cargo-specific exit from early endosomes. Mol. Cell. 2010; 37(3): 370-82. https://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2009.12.037.
Louwers Y.V., Stolk L., Uitterlinden A.G., Laven J.S. Cross-ethnic meta-analysis of genetic variants for polycystic ovary syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(12): F2006-12. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-2495.
Zeggini E., Scott L.J., Saxena R., Voight B.F., Marchini J.L., Hu T. et al. Meta-analysis of genome-wide association data and large-scale replication identifies additional susceptibility loci for type 2 diabetes. Nat. Genet. 2008; 40(5): 638-45. https://dx.doi.org/10.1038/ng.120.
Sanghera D.K., Been L., Ortega L., Wander G.S., Mehra N.K., Aston C.E. et al. Testing the association of novel meta-analysis-derived diabetes risk genes with type II diabetes and related metabolic traits in Asian Indian Sikhs. J. Hum. Genet. 2009; 54(2): 162-8. https://dx.doi.org/10.1038/jhg.2009.7.
Stancakova A., Kuulasmaa T., Paananen J., Jackson A.U., Bonnycastle L.L., Collins F.S. et al. Association of 18 confirmed susceptibility loci for type 2 diabetes with indices of insulin release, proinsulin conversion, and insulin sensitivity in 5,327 nondiabetic Finnish men. Diabetes. 2009; 58(9): 2129-36. https://dx.doi.org/10.2337/db09-0117.
Zhao H., Xu X., Xing X., Wang J., He L., Shi Y. et al. Family-based analysis of susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3, 2p21 and 9q33.3. Hum. Reprod. 2012; 27(1): 294-8. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/der379 29.
Yi L., Huang X., Guo F., Zhou Z., Dou Y., Huan J. Yes-associated protein (YAP) signaling regulates lipopolysaccharide-induced tissue factor expression in human endothelial cells. Surgery. 2016; 159(5): 1436-48. : https://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2015.12.008.
Lehmann W., Mossmann D., Kleemann J., Mock K., Meisinger C., Brummer T. et al. ZEB1 turns into a transcriptional activator by interacting with YAP1 in aggressive cancer types. Nat. Commun. 2016; 7: 10498. https://dx.doi.org/10.1038/ncomms10498.
Li T., Zhao H., Zhao X., Zhang B., Cui L., Shi Y. et al. Identification of YAP1 as a novel susceptibility gene for polycystic ovary syndrome. J. Med. Genet. 2012; 49(4): 254-7. https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2011-100727.
Jiang L.L., Xie J.K., Cui J.Q., Wei D., Yin B.L., Zhang Y.N. et al. Promoter methylation of yes-associated protein (YAP1) gene in polycystic ovary syndrome. Medicine (Baltimore). 2017; 96(2): e5768. https://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000005768.
Chang H.H., Hsueh Y.S., Cheng Y.W., Ou H.T., Wu M.H. Association between polymorphism of OCT1 and metabolic response to metformin in women with polycystic ovary syndrome. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(7): 1720. https://dx.doi.org/10.3390/ijms20071720.
Malagnino V., Hassner J., Seibert I., Stolzenurg A., Sager C.P., Zu Schwabedissen H.E.M. LST-3TM12 is a member of the OETP1B family and a functional transporter. J. Biochem. Pharmacol. 2018; 148: 75-87. https://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2017.12.012.
Sir-Petermann T., Pérez-Bravo F., Angel B., Maliqueo M., Calvillan M., Palomino A. G972R polymorphism of IRS-1 in women with polycystic ovary syndrome. Diabetologia. 2001; 44(9): 1200-1. https://dx.doi.org/10.1007/s001250170001.
El Mkadem S.A., Lautier C., Macari F., Molinari N., Lefèbvre P., Renard E. et al. Role of allelic variants Gly972Arg of IRS-1 and Gly1057Asp of IRS-2 in moderate-tosevere insulin resistance of women with polycystic ovary syndrome. Diabetes. 2001; 50(9): 2164-8. https://dx.doi.org/10.2337/diabetes. 50.9.2164.

Поступила 11.12.2020

Принята в печать 28.01.2021

Чернуха Галина Евгеньевна, д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ «НМИЦ АГиП
имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ. Тел.: +7(916)311-05-21. E-mail: g_chernukha@oparina4.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов, ФГБУ «НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ.
Тел.: +7(495)438-49-51. E-mail: a_donnikov@oparina4.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Найдукова Алина Александровна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ «НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ.
Тел.: +7(916)675-00-97. E-mail: aleeshka@mail.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Каприна Елена Кайратовна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии, ФГБУ «НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ.
Тел.: +7(916)129-41-18. E-mail: kaprina_elena@mail.ru. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

Для цитирования: Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Каприна Е.К., Донников А.Е. Молекулярно-генетические предикторы формирования синдрома поликистозных яичников и его андрогенных фенотипов.
Акушерство и гинекология. 2021; 4: 120-127
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.4.120-127

Молекулярно-генетические предикторы формирования синдрома поликистозных яичников и его андрогенных фенотипов

Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Каприна Е.К., Донников А.Е.

Ключевые слова

Список литературы

Об авторах / Для корреспонденции

Также по теме