Молекулярно-генетические и эндокринные предикторы восстановления регулярного менструального ритма на фоне терапии метформином при синдроме поликистозных яичников
Цель: Поиск клинико-лабораторных и молекулярно-генетических предикторов восстановления регулярного ритма менструаций у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) на фоне терапии метформином.Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Каприна Е.К., Мирошина Е.Д., Донников А.Е.
Материалы и методы: В исследование включены 143 женщины с СПКЯ (средний возраст — 26,4±4,6 года, средний индекс массы тела — 23,8 (4,8) кг/м2). Исходно и через 6месяцев терапии было проведено комплексное обследование, включающее УЗИ органов малого таза, исследование андрогенного профиля, уровней АМГ, ЛГ, ФСГ, двухчасовой глюкозотолерантный тест (ГТТ) с оценкой уровней инсулина, двухэнергетическую денситометрию с оценкой жировой ткани. Генотипирование выполнено методами полимеразной цепной реакции и высокопроизводительного секвенирования по 45 полиморфным локусам. Всем пациенткам проведен курс терапии метформином в течение 6 месяцев (препарат «Глюкофаж Лонг» 1500 мг/сут с титрованием дозы). В зависимости от ответа на терапию были сформированы 2 группы: 1-я группа включала 70 (53,1%) пациенток с полным ответом на терапию в виде регуляции ритма менструации, 2-я группа — 48 (36,3%) пациенток с отсутствием эффекта, 14 (10,6%) пациенток с частичным ответом на терапию не были включены в анализ предикции эффективности лечения. Анализ данных проводился с помощью системы IBM SPSS Statistics 21. Применялись параметрические методы для анализа клинико-лабораторных данных, расчет отношения шансов для анализа молекулярно-генетических данных.
Результаты: В качестве независимых предикторов эффективности терапии метформином при СПКЯ установлены: уровень АМГ менее 13,3 нг/мл, общего тестостерона — менее 1,81 нг/мл, значение индекса распределения жировой ткани A/G менее 0,90, а также полиморфизм локусов в генах SLCO1B1 (rs4149056), АСЕ (rs4340), FSHR (rs2349415), ОСТ1 (rs113569197). Разработана модель предикции восстановления регулярного ритма менструаций на фоне терапии метформином у пациенток с СПКЯ, включающая исходный уровень АМГ и генотип С/С FSHR (rs2349415).
Заключение: Наиболее значимыми факторами, определяющими эффективность терапии метформином у пациенток с СПКЯ, являются генотип FSHR (rs2349415) и уровень АМГ в сыворотке крови.
Ключевые слова
синдром поликистозных яичников
метформин
ген FSHR
полиморфизм
Список литературы
1. Neven A.C.H., Laven J., Teede H.J., Boyle J.A. A summary on polycystic ovary syndrome: Diagnostic criteria, prevalence, clinical manifestations, and management according to the latest international guidelines. Semin. Reprod. Med. 2018; 36(1): 5-12. https://dx.doi.org/10.1055/s-0038-1668085.
2. Cassar S., Misso M.L., Hopkins W.G., Shaw C.S., Teede H.J., Stepto N.K. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: A systematic review and meta-analysis of euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp studies. Hum. Reprod. 2016; 31(11): 2619-31. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dew243.
3. Kollmann M., laritsch P., Martins W.P., Guenther F., Schneider V., Herzog S.A. et al. Maternal and neonatal outcomes in pregnant women with PCOS: Comparison of different diagnostic definitions. Hum. Reprod. 2015; 30(10): 2396-403. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dev187.
4. Министерство здравохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Синдром поликистозных яичников. 2021: 1-54.
5. Kai Y., Kawano Y., Yamamoto H., Narahara H. A possible role for AMP- activated protein kinase activated by metformin and AICAR in human granulosa cells. Reprod. Biol. Endocrinol. 2015; 13: 27. https://dx.doi.org/10.1186/ s12958-015-0023-2.
6. Wierman M.E., Auchus R.J., Haisenleder D.J., Hall J.E., Handelsman D., Hankinson S. et al. Editorial: The new instructions to authors for the reporting of steroid hormone measurements. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(12): 4375. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2014-3424.
7. Григорян О.Р., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Влияние метформина на уровень антимюллерова гормона в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с ожирением. Проблемы репродукции. 2013; 1: 39-41.
8. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., Le Chatelier E., Sunagawa S. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015; 528(7581): 262-266. https://dx.doi.org/10.1038/nature15766.
9. Vallianou N.G., Stratigou T., Tsagarakis S. Metformin and gut microbiota: their interactions and their impact on diabetes. Hormones (Athens). 2019; 18(2): 141-4. https://dx.doi.org/10.1007/s42000-019-00093-w.
10. Найдукова А.А., Ананьев Е.В., Чернуха Г.Е. Влияние метформина на репродуктивную функцию женщин с различными фенотипами СПКЯ. Акушерство и гинекология. 2017; 10: 55-61.
11. Schweighofer N., Lerchbaum E., Trummer O., Schwetz V., Pieber T., Obermayer- Pietsch B. Metformin resistance alleles in polycystic ovary syndrome: Pattern and association with glucose metabolism. Pharmacogenomics. 2014; 15(3): 305-17. https://dx.doi.org/10.2217/pgs.13.223.
12. Nestler J.E., Jakubovich D.J. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1996; 335(9): 617-23. https://dx.doi.org/10.1056/NEJM199608293350902.
13. Huhtala M.S., Tertti K., Juhila J., Sorsa T, Ronnemaa T. Metformin and insulin treatment of gestational diabetes: effects on inflammatory markers and IGF- binding protein-1 - secondary analysis of a randomized controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2020; 20(1): 401. https://dx.doi.org/10.1186/s12884- 020-03077-6.
14. Shpakov A.O. Improvement effect of Metformin on female and male reproduction in endocrine pathologies and its mechanisms. Pharmaceuticals (Basel). 2021; 14(1): 42. https://dx.doi.org/10.3390/ph14010042.
15. Attia G.R., Rainey W.E., Carr B.R. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil. Steril. 2001; 76(3): 517-24. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(01)01975-6.
16. Jiang Z.Z., Hu M.W., Ma X.S., Schatten H., Fan H.Y., Wang Z.B., Sun Q.Y. LKB1 acts as a critical gatekeeper of ovarian primordial follicle pool. Oncotarget. 2016; 7(5): 5738-53. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.6792.
17. Roland A.V., Moenter S.M. Prenatal androgenization of female mice programs an increase in firing activity of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons that is reversed by metformin treatment in adulthood. Endocrinology. 2011; 152(2): 618-28. https://dx.doi.org/10.1210/en.2010-0823.
18. Tosca L., Chabrolle C., Uzbekova S., Dupont J. Effects of metformin on bovine granulosa cells steroidogenesis: Possible involvement of adenosine 5‘ monophosphate-activated protein kinase (AMPK). Biol. Reprod. 2007; 76(3): 368-78. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.106.055749.
19. Tosca L., Rame C., Chabrolle C., Tesseraud S., Dupont J. Metformin decreases IGF1-induced cell proliferation and protein synthesis through AMP-activated protein kinase in cultured bovine granulosa cells. Reproduction. 2010; 139(2): 409-18. https://dx.doi.org/10.1530/REP-09-0351.
20. Maciel G.A.R., Soares Junior J.M., Alves da Motta E.L., Abi Haidar M., de Lima G.R., Baracat E.C. Nonobese women with polycystic ovary syndrome respond better than obese women to treatment with metformin. Fertil. Steril. 2004; 81(2): 355-60. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.08.012.
21. Maciel G.A.R., Hayashida S.A., da Costa L.C., Marcondes J.A., da Fonseca A.M., Soares J.M. Jr, Baracat E.C. Influence of LH and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) on metformin response in women with polycystic ovary syndrome. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 157(2): 180-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2011.03.028.
22. Neagu M., Cristescu C. Anti-Mullerian hormone--a prognostic marker for metformin therapy efficiency in the treatment of women with infertility and polycystic ovary syndrome. J. Med. Life. 2012; 5(4): 462-4.
23. Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Каприна Е.К., Донников А.Е. Молекулярно-генетические предикторы формирования синдрома поликистозных яич-ников и его андрогенных фенотипов. Акушерство и гинекология. 2021; 4: 120-7.
24. Coviello A.D., Haring R., Wellons M., Vaidya D., Lehtimdki T, Keildson S. et al. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple loci implicated in sex steroid hormone regulation. PLoS Genet. 2012; 8(7): e1002805. https://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1002805.
25. Cintra M.T.R., Balarin M.A.S., Tanaka S.C.S.V., Silva V.I.M.D., Marqui A.B.T., Resende E.A.M.R. et al. Polycystic ovarian syndrome: Rs1799752 polymorphism of ACE gene. Rev. Assoc. Med. Bras. 2018; 64(11): 1017-22. https://dx.doi.org/10.1590/1806-9282.64.11.1017.
26. Laven J.S.E. Follicle stimulating hormone receptor (FSHR) polymorphisms and polycystic ovary syndrome (PCOS). Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 23. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00023.
27. Simoni M., Tempfer C.B., Destenaves B., Fauser B.C. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part I: Polycystic ovary syndrome and ovarian response. Hum. Reprod. Update. 2008; 14(5): 459-84. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmn024.
28. Wang D.S., Jonker J.W., Kato Y., Kusuhara H., Schinkel A.H., Sugiyama Y. Involvement of organic cation transporter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 302(2): 510-5. https://dx.doi.org/10.1124/jpet.102.034140.
29. Zolk O. Disposition of metformin: Variability due to polymorphisms of organic cation transporters. Ann. Med. 2012; 44(2): 119-29.
30. Chang H.H., Hsueh Y.S., Cheng Y.W., Ou H.T., Wu M.H. Association between polymorphisms of OCT1 and metabolic response to metformin in women with polycystic ovary syndrome. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(7): 1720. https://dx.doi.org/10.3390/ijms20071720.
Поступила 17.12.2021
Принята в печать 25.02.2022
Об авторах / Для корреспонденции
Чернуха Галина Евгеньевна, д.м.н., профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии, НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, +7(985)999-60-00, g_chernukha@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-9065-5689, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов, НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, a_donnikov@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Найдукова Алина Александровна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии, НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, +7(916)675-00-97, aleeshka@mail.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Каприна Елена Кайратовна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии, НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, +7(916)129-41-18, kaprina_elena@mail.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Мирошина Екатерина Дмитриевна, м.н.с. отделения гинекологической эндокринологии, НМИЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, +7(917)533-48-00, emiroshina.md@gmail.com, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Вклад авторов: Чернуха Г.Е., Донников А.Е., Найдукова А.А. — концепция и дизайн исследования; Найдукова А.А., Каприна Е.К., Мирошина Е.Д. — сбор и обработка материала; Донников А.Е., Найдукова А.А. — статистическая обработка данных; Найдукова А.А., Мирошина Е.Д. — написание текста; Чернуха Г.Е., Донников А.Е. — редактирование.
Конфликт интересов: Конфликт интересов не заявляется.
Финансирование: Научно-исследовательская работа «Оптимизация тактики ведения больных с различными фенотипами СПКЯ на основе оценки молекулярно-генетических, морфологических, иммунологических и эндокринно-метаболических параметров», АААА-А15-115123110128-4 от 31.12.2015, руководитель Чернуха Г.Е. Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено локальным Этическим комитетом, Протокол № 9 заседания Комиссии по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России от 17 октября 2014 г.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Чернуха Г.Е., Найдукова А.А., Каприна Е.К., Мирошина Е.Д., Донников А.Е. Молекулярно-генетические и эндокринные предикторы восстановления регулярного менструального ритма на фоне терапии метформином при синдроме поликистозных яичников.
Акушерство и гинекология. 2022; 3: 80-88
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.3.80-88
Также по теме
