Поздние репродуктивные потери, которые в настоящее время относятся к очень ранним (22–24 нед беременности) и ранним (24–27 нед беременности) преждевременным родам, являются социально значимой проблемой. Истмикоцервикальная недостаточность (ИЦН), возникающая вследствие преждевременного созревания шейки матки под воздействием разнообразных этиологических факторов, является причиной преждевременных родов до 33-34 нед беременности в 8,9% случаев [9].
В последние годы благодаря достижениям медико-биологических наук проблема ИЦН рассматривается с новых позиций. Если раньше это осложнение беременности расценивалось как результат эндокринопатий (так называемой гиперандрогении, или врожденной дисфункции коры надпочечников) или травматизации шейки матки при предшествующих беременностях, то в настоящее время установлено, что шейка матки, являясь фиброзным органом, переживает качественные изменения на протяжении беременности, которые обусловливают ее преждевременное или своевременное созревание, что в конечном счете определяет сроки наступления родов. Вместе с тем процессы ремоделирования цервикальной ткани, лежащие в основе преждевременного созревания шейки матки, остаются невыясненными [2]. В связи с этим диагностика, уточнение предикторных маркеров, а также профилактика ИЦН могут внести свой вклад в предотвращение преждевременных родов.
Известно, что шейка матки состоит из коллагена и протеогликанов. Так, содержание соединительной ткани в нижнем маточном сегменте достигает 90—95%, а в шейке матки ‒ 75% [3,4]. Установлено, что магний, дефицит которого широко распространен среди населения [5], играет важную роль в метаболизме коллагена, изменение которого обусловливает преждевременное созревание шейки матки. Поэтому представляет определенный интерес рассмотрение проблемы ИЦН с точки зрения дисфункции (дисплазии) соединительной ткани (ДСТ).
Установлено, что созревание шейки матки связано с активным воспалительным процессом с участием макрофагов и нейтрофилов, которые совместно с цитокинами способствуют деградации экстрацеллюлярного матрикса [19]. Известно, что функция шейки матки, которая является фиброзным органом с высоким содержанием коллагена, регулируется в течение беременности процессами магнийзависимого метаболизма коллагена и протеогликанов [15, 22].
Нарушение ее состоятельности может рассматриваться как проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ).
Показано, что в условиях недостаточности магния нарушается способность фибробластов продуцировать коллаген. Соответственно, гипомагнезиемия, имеющая место во время беременности, усугубляет наследственные или приобретенные дефекты соединительной ткани.
Исследования, посвященные изучению течения беременности у женщин с НДСТ, крайне ограниченны, а ИЦН не рассматривалась до настоящего времени как проявление нарушений соединительной ткани.
В литературе отсутствуют данные о полиморфизме генов, ответственных за ремоделирование соединительной ткани у беременных с осложненной (пролабирование плодного пузыря) и неосложненной ИЦН и НДСТ.
Суммированные выше многочисленные и постоянно дополняющиеся данные о биохимической роли магния являются основой для разработок в области прикладной медицины.
Целью настоящего исследования явилось клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики ведения беременных с ИЦН и НДСТ на основании комплексных, в том числе молекулярно-биологических, исследований.
Материал и методы исследования
Настоящее исследование включало два основных этапа: ретроспективный и проспективный. В рамках ретроспективного исследования проведен анализ 532 историй родов женщин с ИЦН. Средний возраст женщин составил 31,7±4,5 года. При проспективном исследовании нами были обследованы 140 женщин в возрасте 31,3±5,2 года.
Контрольную группу для проспективной серии наблюдений составили 30 первобеременных (после 20 нед беременности) женщин с физиологическим течением беременности в возрасте 29,2±3,6 года. При анализе использовалась балльная оценка степени выраженности ДСТ (Т.Ю. Смольнова, 2004) [8].
Генетическое исследование маркеров нарушений соединительной ткани было проведено 83 пациенткам основной группы.
Контрольную группу для генетического исследования составили 117 родильниц, беременность которых протекала без признаков ИЦН.
Критерии включения в проспективную группу исследований: самопроизвольная одноплодная беременность и диагностированная ИЦН по данным мануального и ультразвукового исследований. Женщины с дифференцированными формами дисплазии соединительной ткани (синдромы Элерса–Данлоса, Морфана, Рендю–Ослера), многоплодными беременностями и пороками развития плода были исключены из исследования.
Всем беременным было проведено тщательное клинико-анамнестическое, клинико-лабораторное обследование (в том числе ультразвуковое, УЗ-допплерометрическое, кардиотокографическое, гемостазиологическое, гормональное, биохимическое, вирусологическое, микробиологическое), а также специальные методы исследования, к которым относятся генотипирование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), биохимическое определение уровня магния в периферической крови и слюне, определение содержания матриксных металлопротеиназ в периферической крови с помощью иммуноферментного анализа.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного продукта SPSS версии 15.0. Для определения статистической значимости различий частот аллелей и генотипов в различных группах применялся критерий Фишера. Для определения достоверности различий между выборками использован критерий U Манна–Уитни для несвязанных совокупностей.
Для оценки влияния факторов риска было рассчитано отношение шансов (OR). Значение OR приведено с 95% доверительным интервалом. Расчет OR проводили с помощью свободно распространяемого программного продукта WINPEPI версии 9.7 (PEPI-for-Windows http://www. brixtonhealth.com, Abramson, J.H.)
Все анамнестические, клинические, лабораторные данные обрабатывали методом вариационной статистики.
Результаты исследования и обсуждение
Одной из задач ретроспективного исследования, кроме оценки частоты и структуры маркеров НДСТ, явилось подтверждение связи ИЦН и НДСТ.
С целью определения роли выявленных в процессе исследования маркеров НДСТ пациентки были разделены в зависимости от генеза ИЦН на 3 группы: группу функциональной ИЦН, группу органической (анатомической) ИЦН и группу ИЦН сочетанного генеза.
При проведении сравнительного анализа клинико-анамнестических данных у женщин вышеназванных трех изучаемых групп были выявлены следующие достоверные различия: хронический тонзиллит в группе функциональной ИЦН встречался чаще, чем в остальных изучаемых группах (28,2, 11,3 и 18,9% соответственно; p<0,05). А в группе органической ИЦН хронический тонзиллит отмечался в 2 раза реже, чем в группе функциональной ИЦН. Следует отметить, что хронический воспалительный процесс, возможно, был обусловлен несостоятельностью соединительной ткани в результате изменения активности коллагеназ (матриксных металлопротеиназ – ММП 2-го и 9-го типа) [12, 16].
При анализе генеративной функции среди обследованных женщин было отмечено, что первобеременных (50,6%) женщин было достоверно больше в группе функциональной ИЦН, а повторнобеременных было больше в группе органической ИЦН (97,9%) и ИЦН сочетанного генеза (97,1%).
Развитие ИЦН у первобеременных женщин, т. е. при отсутствии каких-либо вмешательств на шейке матки, подтверждает функциональный генез ИЦН и, наоборот, наличие ятрогенных воздействий в анамнезе у повторнобеременных женщин на шейке матки указывает на органическую этиологию ИЦН.
Висцеральные и фенотипические маркеры НДСТ достоверно чаще выявляли в группах беременных с функциональной ИЦН и ИЦН сочетанного генеза по сравнению с беременными с ИЦН органического генеза. Распределение их по частоте среди этих трех обследованных групп было следующим: высокорослость ‒ 38,9, 27,7 и 9,3%, варикозная болезнь ‒ 24,8, 27 и 8,2%, пролапс митрального клапана ‒ 8,7, 8,7 и 0%, нейроциркуляторная дистония ‒ 41,9, 36,5 и 11,3%, миопия ‒ 15,7, 18,9 и 7,2% и трахеобронхиальная дисфункция ‒ 19,5, 18,2 и 5,1% (р<0,05). Нефроптозы и язвенная болезнь были выявлены только в группе функциональной ИЦН (6 и 4% соответственно; р<0,05) .
При исследовании течения беременности нами было выявлена достоверно более высокая частота «акушерских» маркеров НДСТ [6] у пациенток с функциональной ИЦН и ИЦН сочетанного генеза по сравнению с таковой у беременных с органической (анатомической) ИЦН: патологическая плацентация (полное и неполное предлежание плаценты) – 13,7, 12,4 и 0% соответственно, первичная слабость родовой деятельности – 8, 10,9 и 0% соответственно, кровотечение в III триместре и раннем послеродовом периоде –7, 2,2 и 0% соответственно, несвоевременное излитие околоплодных вод –52, 56,9 и 36,1% соответственно, дисфункция лонного сочленения – 8, 7,3 и 0% соответственно (р<0,05). Полученные нами данные согласуются с многочисленными публикациями в отечественной литературе о повышенной частоте гестационных осложнений среди женщин с НДСТ. Так, по данным Е.Г. Кудиновой, ранние сроки беременности у женщин с НДСТ осложняются чаще угрозой прерывания, патологической плацентацией, токсикозом первой половины беременности и железодефицитными состояниями [7]. Данные исследования О.В. Козиновой также подтверждают повышение риска развития угрозы прерывания, гестозов и плацентарной недостаточности у женщин с НДСТ [4].
Таким образом, ретроспективный анализ выявил наличие «больших» и «средних» висцеральных признаков НДСТ (варикоз вен нижних конечностей, пролапс митрального клапана, НЦД, миопия, высокорослость) у беременных с ИЦН. В то же время сравнительный анализ клинико-анамнестических данных выявил закономерную большую отягощенность соматическими заболеваниями, а также достоверно более высокую частоту фенотипических, висцеральных и «акушерских» маркеров НДСТ в группах функциональной ИЦН и ИЦН сочетанного генеза. Полученные результаты позволяют расценивать ИЦН как висцеральный маркер НДСТ.
Определенный интерес представляет проведенное исследование системы HLA I класса у 62 беременных с ИЦН и НДСТ. Основанием для этого послужили данные В.И. Коненкова и Nicolas M. Orsi об иммуногенетической детерминированности больных с ДСТ, обусловленной повышенной частотой антигенов А28,В35, Cw5 и др. [5, 17]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о наиболее высокой частоте встречаемости антигенов В35, А2, А28, В18, Cw5. Обращает на себя внимание наличие антигена B35 в каждом втором случае во всех группах (53,6; 46,6 и 47,4% соответственно). Вследствие этого определенный интерес представляют данные литературы о связи антигена В35 с врожденным дефицитом магния [2].
В проспективной серии исследований 140 беременных ИЦН, средний возраст которых составил 31,3±5,2 года, так же, как и в ретроспективной серии, были распределены на 3 группы. Возраст первобеременных контрольной группы составил 28,5±4,3 года.
Согласно проведенной балльной оценке степени выраженности критериев ДСТ по шкале Т.Ю. Смольновой (2003), у всех обследованных женщин с ИЦН отмечалась умеренно выраженная ДСТ, которая составила 14,1±1,8 балла. Однако, несмотря на наличие признаков умеренно выраженной (нетяжелой) ДСТ, ИЦН имела место во всех случаях.
В группе пациенток с функциональной ИЦН преобладали первобеременные и первородящие женщины (45,4 и 85,6% соответственно; p<0,01), а среди пациенток с органической ИЦН, наоборот, преобладали повторнобеременные первородящие женщины (92,3 и 26,9% соответственно; p<0,001). В группе ИЦН сочетанного генеза все пациентки были повторнобеременными.
По данным О.В. Козиновой, у первобеременных с НДСТ установлена прямая сильная и достоверная корреляция между степенью фенотипических проявлений ДСТ и частотой возникновения ИЦН (r=0,875, р>95%) [4]. Преобладание в группе функциональной ИЦН первобеременных пациенток является следствием нарушения баланса между мышечной и соединительной тканью и свидетельствует о «слабости» соединительной ткани.
Среди фенотипических признаков НДСТ у пациенкок с ИЦН различного генеза обращала на себя внимание повышенная частота следующих маркеров: высокорослость, астеническое телосложение, сколиоз, плоскостопие, светлокожесть, растяжимость тканей, рыжий цвет волос, веснушки и пигментация.
Наиболее распространенными висцеральными маркерами НДСТ среди беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза по сравнению с беременными с органической ИЦН и контрольной группой явились повышенная кровоточивость тканей (18,2, 11,5, 7,7 и 0% соответственно), легкое образование синяков (28,4, 23,1, 11,5 и 3,3% соответственно), варикозная болезнь (10,2; 26,9; 19,2 и 3,3% соответственно), пролапс митрального клапана (12,5, 7,7, 3,8 и 0% соответственно), нейроциркуляторная дистония (26,1, 30,7, 3,8 и 3,3% соответственно), миопия (12,5, 11,5, 7,7 и 3,3% соответственно) запоры (30,7, 26,9, 19,2 и 13,3% соответственно) и гастродуоденит (44,3, 15,4, 15,4 и 3,3% соответственно).
Таким образом, при клинико-анамнестическом исследовании частота большинства маркеров НДСТ в группе беременных с функциональной ИЦН оказалась значительно выше, чем в группе беременных с органической ИЦН и в контрольной группе, а общая отягощенность признаками «слабости» соединительной ткани имела место в основном в группах беременных с функциональной ИЦН и с ИЦН сочетанного генеза. Беременные с маркерами НДСТ (высокорослость, пролапс митрального клапана, трахеобронхиальная дисфункция, варикозная болезнь, нейроциркуляторная дистония, миопия) составляют группу риска раз-вития ИЦН и нуждаются в тщательном динамическом мануальном (во II триместре каждые 2 нед) и УЗ-контроле за состоянием шейки матки.
По данным M.B. Sennstrom, в основе процесса созревания шейки матки лежит воспалительная реакция, медиаторами которой являются различные цитокины [18].
Учитывая важное значение инфекционно-воспалительного фактора в генезе ИЦН, мы проводили инфекционный скрининг (мазок на степень чистоты, микробиологическое исследование мазка из цервикального канала с определением чувствительности к антибиотикам, ПЦР-диагностика). В дальнейшем по показаниям назначали медикаментозную коррекцию выявленных изменений, в том числе с применением антибиотиков, разрешенных во время беременности.
По результатам сравнительного анализа инфекционной отягощенности изучаемых групп можно заключить, что и бактериальная, и вирусная инфекции имели большую распространенность среди беременных с ИЦН по сравнению с контрольной группой, а достоверно значимое преобладание инфекционного фактора отмечалось среди пациенток с органической ИЦН и с ИЦН сочетанного генеза. Так, по сравнению с функциональной ИЦН и контрольной группой в группе с органической ИЦН преобладали вагинит (мазок 2–3-й степени чистоты) – 57,7%, бактериальная инфекция, диагностированная микробиологическими методами (обнаруженный рост ≥ 105 КОЕ), – 46,1% и вирусно-бактериальная инфекция – 38,5% (p<0,001–0,05). В то же время частота выявленных инфекционно-воспалительных показателей была достоверно выше среди беременных с ИЦН сочетанного генеза по сравнению с таковой у беременных с функциональной ИЦН и в контрольной группе (р<0,001–0,05).
Аналогично ретроспективному исследованию нами был проведен анализ типирования клеток системы HLA I класса у 32 женщин проспективной серии исследований. Наиболее распространенными антигенами оказались А2, А28, В18, В35, Сw4. При сравнении частоты перечисленных антигенов у беременных с ИЦН и НДСТ с популяционными данными достоверно большая частота получена лишь в отношении антигена В35 (45,4, 50, 45,4 и 20% соответственно; p<0,05).
Таким образом, нами выявлено, что у беременных с ИЦН и НДСТ частота антигена В35 системы HLA-I, возможно связанного с дефицитом магния, выше популяционной (59,6 и 20,0% соответственно) и свидетельствует о вероятной генетической предрасположенности к нарушению метаболизма соединительной ткани.
У всех пациенток с ИЦН отмечались следующие осложнения беременности: угроза прерывания беременности в ранние сроки в 100% случаев, ранний токсикоз беременных (34,1, 19,2 и 23,1% соответственно по группам), развитие умеренной преэклампсии (4,5, 3,8 и 7,7% соответственно), несвоевременное излитие околоплодных вод (47,7, 46,1 и 42,3% соответственно). В то же время у беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза достоверно чаще отмечались варикоз вен различных отделов малого таза по данным УЗИ (25 и 11,5% соответственно) и разрывы мягких родовых путей (21,6 и 48,3% соответственно; p<0,05).
Высокая частота акушерских осложнений, в том числе акушерского травматизма (разрывов мягких родовых путей) и кровотечений, особенно при ИЦН функционального и сочетанного генеза, требует аккуратного исследования в родах, бережного акушерского пособия при рождении, тщательного осмотра мягких родовых путей (особенно шейки матки) и профилактики кровотечения в родах и раннем послеродовом периоде.
Преждевременные роды чаще имели место в группах беременных с ИЦН функционального и сочетанного генеза по сравнению с аналогичным показателем у беременных с органической ИЦН (34,1, 34,6 и 19,2% соответственно; p<0,001–0,05).
У большинства доношенных новорожденных ранний неонатальный период протекал без осложнений (64,7, 80,7 и 65,4% соответственно).
По итогам анализа акушерского статуса обследованных женщин можно заключить, что различные гестационные осложнения, неблагоприятные исходы беременностей, осложненное течение родов и рождение недоношенных детей чаще отмечались в группах беременных с функциональной ИЦН и с ИЦН сочетанного генеза.
Одной из задач настоящего исследования явилось изучение уровня магния у беременных с маркерами НДСТ как одного из основных патогенетических предикторов развития несостоятельности соединительной ткани.
Пациенток обследуемых групп опрашивали по сводной анкете симптомов дефицита магния, условно разделенных на 5 групп: сердечно-сосудистые, висцеральные, мышечные, эндокринно-обменные и неврологические. По результатам опроса выявлены следующие достоверные различия: пациенткам из группы беременных с функциональной ИЦН по сравнению с органической ИЦН была свойственна достоверно более высокая частота (р<0,01–0,05) альгоменореи (37,5 и 7,7% соответственно), повышенного тонуса матки (45,4 и 15,4% соответственно), тахикардии (26,1 и 11,5% соответственно) и нарушения сна (34,1 и 15,4% соответственно). У беременных с ИЦН сочетанного генеза по сравнению с органической ИЦН достоверно чаще (p<0,01–0,05) встречались парестезии (46,1 и 19,2% соответственно), судороги мышц (26,9 и 3,8% соответственно), повышенный тонус матки (50 и 15,4% соответственно), общая усталость (19,2 и 11,5% соответственно).
Таким образом, нами было выявлено, что распространенность симптомов дефицита магния превалирует в группах беременных с функциональной ИЦН и ИЦН сочетанного генеза. Вместе с тем следует отметить, что симптомы дефицита магния имеются у всех беременных изучаемых групп независимо от наличия или отсутствия гестационных осложнений в связи с физиологической гипомагниемией, свойственной состоянию беременности.
Согласно рекомендациям ВОЗ (2002), норма содержания магния в сыворотке крови у взрослых составляет 0,75–1,26 ммоль/л, у беременных женщин – 0,8–1,05 ммоль/л [11].
Исследование уровня магния в периферической крови не отражает настоящего дефицита магния, и в большинстве случаев данный показатель находится в пределах нормативных значений (0,66–0,85 ммоль/л). Наиболее информативным методом изучения концентрации магния является определение его в слюне. Достоверно низкие концентрации магния в слюне мы выявили во всех трех группах: при функциональной ИЦН – 0,18±0,06 ммоль/л, при органической ИЦН – 0,31±0,09 ммоль/л, в группе беременных с ИЦН сочетанного генеза — 0,31±0,08 и в контрольной группе – 0,42±0,06 ммоль/л по сравнению с лабораторными нормативами – 0,72±1,02 ммоль/л (р<0,05). Однако наиболее выраженный дефицит магния, как показано, имел место у беременных с функциональной ИЦН.
В связи с полученными данными наблюдавшиеся нами беременные были переведены на прием лечебных доз препарата магнерот (3000 мг в сутки) с содержанием магния оротата в 1 таблетке 500 мг (содержание ионизированного магния 32,8 мг).
Динамическое исследование уровня магния в слюне в процессе лечения препаратом магнерот было проведено у 32 беременных 1-й группы, 22 пациенток 2-й группы, 19 беременных 3-й группы и у 16 беременных контрольной группы. Градиент прироста уровня магния (через 30, 60, 90 дней) во всех группах был равен 0,04±0,02 ммоль/л. Вместе с тем накануне родов (приблизительно в 38 нед беременности) уровень магния в слюне возвращался к показателям, полученным на 60-й день приема препарата. Одним из объяснений этого факта является повышение потребления магния с прогрессированием беременности и физиологической подготовкой организма к родам [1, 3]. При подготовке к беременности всем женщинам с фенотипическими и висцеральными маркерами НДСТ показано назначение магния оротата в профилактических дозах– 1500 мг в сутки, а также целесообразно исследовать уровень магния в слюне. При выявленном дефиците магния (<0,42 ммоль/л) показано назначение магния оротата в лечебных дозах – 3000 мг в сутки до 37 нед беременности.
Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости дотации магния женщинам с НДСТ не только во время беременности, но и на этапе преконцепционной подготовки.
Следующим этапом лабораторного исследования процессов, происходящих в структуре соединительной ткани при НДСТ, было изучение состояния экстрацеллюлярного матрикса как одного из основных ее составляющих. Деградация экстрацеллюлярного матрикса происходит под воз-действием специфических коллагеназ – ММП-2 и ММП-9. При индивидуальном анализе различных уровней ММП повышенный уровень ММП-9 встречался достоверно чаще, чем ММП-2. Так, уровень ММП-9 был повышен у 31,8% пациенток группы ИЦН функционального генеза и у 10,5% пациенток группы ИЦН сочетанного гене-за (p<0,05), что подтверждает патогенетическую роль данной ММП в реорганизации соединительной ткани при созревании шейки матки.
Мы изучали частоту следующих полиморфизмов генов, ответственных за морфофункциональное состояние соединительной ткани: а) поли-морфизмы структурных белков соединительной ткани – LAMC: С>T [rs10911193], COL2A1:C>A [rs1635529], COL3A1:A>G (A698T), COL1A1:-1997 G>T; б) полиморфизмы генов, связанных с деградацией ЭЦМ, – MMP9 855 A>G (Gln 279Arg), MMP2:1306 C>T, MMP2:735 А>C, MMP3:1171 5A>6A, TIMP-3:-1296 T>C; в) полиморфизмы гена эстрогенового рецептора альфа – ESR1:351 A>G (Xbal), ESR1:2014 G>A, ESR:397 C>T (Pvull); г) полиморфизмы гена фактора роста эндотелия сосудов – VEGF:-634 G>C, VEGF:-2578 A>C (5’-UTR), VEGF:936 C>T.
При исследовании 15 вышеперечисленных генных полиморфизмов и проведении сравнительного анализа полученных результатов в трех группах ММП достоверных различий в их частоте не выявлено. Однако при выделении группы беременных с осложненной ИЦН (пролабированием плодного пузыря) при данной беременности нами была выявлена достоверно более высокая частота аллеля А гена ESR 2014 G>A (OR 6,57; 95% CI 1,96– 22,02), что с определенной долей доказательности свидетельствует о том, что носительство аллеля А гена ESR 2014 G>A является фактором риска преждевременных родов.
Приведенные выше результаты молекулярно-генетического исследования показали, что беременным с ИЦН и НДСТ умеренной степени показано исследование полиморфизма гена ESR1:2014 G>A для возможности предикции осложненного течения ИЦН (пролабирование плодного пузыря). При выявлении генотипов 2014 GA и 2014 AA гена ESR1 беременным с ИЦН и НДСТ в комплексе лечебных мероприятий показано динамическое (при необходимости каждые 2–4 нед) исследование флоры генитального тракта на наличие/активацию вирусно-бактериальной, в том числе урогенитальной, инфекции и проведение соответствующей терапии с целью профилактики пролабирования плодного пузыря и угрожающих преждевременных родов.
Таким образом, детальный анализ полученных данных о связи ИЦН и НДСТ позволил нам не только подтвердить вклад данного синдрома в развитие ряда акушерских осложнений, но и определить ИЦН как висцеральный маркер НДСТ. Кроме того, нами уточнен вклад отдельных этиопатогенетических факторов, а именно врожденного/приобретенного дефицита магния, уровней ММП-2 и ММП-9, иммуногенетической детерминированности (B35), в развитие синдрома НДСТ. Изучение полиморфизма генов, ответственных за состояние соединительной ткани, позволило выделить группу беременных высокого риска преждевременных родов. Своевременное применение профилактических и лечебных доз препаратов магния (магнерот) у беременных, начиная с этапов планирования беременности, позволит избежать многочисленных осложнений течения беременности и периода новорожденности. Полученные результаты будут способствовать акушерской настороженности и рациональной тактике ведения беременности у женщин с НДСТ.
