Генетические детерминанты аденомиоза
Аденомиоз определяется как наличие ткани, подобной эндометрию, в миометрии и является многофакторным заболеванием с наследственной предрасположенностью. В настоящей статье обсуждаются результаты работ, проведенных в рамках трех подходов: анализа ассоциаций, изучения экспрессии генов и исследования соматических мутаций. Согласно классическим представлениям, генетическая предрасположенность к мультифакторным заболеваниям (в том числе и к аденомиозу) зависит от наличия у человека определенного набора полиморфных вариантов генов. Подобные исследования при аденомиозе весьма немногочисленны; большая часть работ посвящена анализу вариантов генов, продукты которых участвуют в синтезе и метаболизме эстрогенов, неоангиогенезе и ремоделировании внеклеточного матрикса. Кроме того, в развитии аденомиоза могут быть задействованы эпигенетические механизмы, которые способны обеспечивать долговременные изменения экспрессии отдельных генов или целых блоков генов за счет метилирования ДНК, изменения структуры хроматина, а также с помощью некодирующих РНК. Наконец, в статье обсуждается новое направление исследований, посвященное изучению роли соматических мутаций при аденомиозе. По сравнению с другими тканями, железы эндометрия здоровых женщин несут особенно большое количество соматических мутаций, в то время как стромальные клетки преимущественно остаются интактными. В эктопическом эндометрии при аденомиозе и наружном генитальном эндометриозе также обнаруживаются соматические мутации в эпителиальных клетках. Спектры соматических мутаций, выявляемых в эктопическом эндометрии при наружном генитальном эндометриозе и аденомиозе, имеют свои характерные особенности и различаются для этих двух заболеваний.Малышева О.В., Ярмолинская М.И.
Заключение: Рассмотренные генетические аспекты патогенеза аденомиоза свидетельствуют о полиэтиологичном возникновении данного заболевания. Наличие неблагоприятных аллелей, нарушающих работу генных сетей, связанных с патогенезом заболевания, долговременные изменения экспрессии генов и связанные с этим нарушения тканевого гомеостаза в органах-мишенях, возникновение соматических мутаций в клетках желез эктопического и эутопического эндометрия, действуя совокупно, формируют основание для развития данной патологии.
Вклад авторов: Малышева О.В., Ярмолинская М.И. – концепция и дизайн, сбор и обработка материала; Малышева О.В. – написание текста; Ярмолинская М.И. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа подготовлена в рамках темы ФНИ «Стратегия сохранения здоровья женщин с гинекологическими и эндокринными заболеваниями в разные возрастные периоды: патогенетическое обоснование медикаментозной реабилитации и разработка новых направлений органосохраняющих оперативных вмешательств», номер госрегистрации 122041500063‑2.
Для цитирования: Малышева О.В., Ярмолинская М.И. Генетические детерминанты аденомиоза.
Акушерство и гинекология. 2023; 4: 20-27
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.52
Ключевые слова
аденомиоз
генетическая предрасположенность
однонуклеотидный полиморфизм
генотип
экспрессия генов
соматические мутации
метилирование ДНК
микроРНК
Список литературы
1. Emge L.A. The elusive adenomyosis of the uterus: its historical past and its present state of recognition. Am. J. Obstet. Gynecol. 1962; 83(12): 1541‑63. https://dx.doi.org/10.1016/0002‑9378(62)90170‑9.
2. Arnold L.L., Ascher S.M., Simon J.A. Familial adenomyosis: a case report. Fertil. Steril. 1994; 61(6): 1165‑7. https://dx.doi.org/10.1016/s0015‑0282(16)56776‑4.
3. Templeman C., Marshall S.F., Ursin G., Horn-Ross P.L., Clarke C.A., Allen M. et al. Adenomyosis and endometriosis in the California Teachers Study. Fertil. Steril. 2008; 90(2): 415‑24. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.06.027.
4. Баранов В.С., ред. Эволюция предиктивной медицины. СПб.: Эко‑Вектор; 2021. 359с.
5. Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Моисеенко Т.И., Черникова Н.В. Уровень половых гормонов в тканях аденомиоза и миомы матки при самостоятельном и сочетанном развитии. Российский онкологический журнал. 2013; 6: 24‑7.
6. Kitawaki J., Obayashi H., Ishihara H., Koshiba H., Kusuki I., Kado N. et al. Oestrogen receptor‑alpha gene polymorphism is associated with endometriosis, adenomyosis and leiomyomata. Hum. Reprod. 2001; 16(1): 51‑5. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/16.1.51.
7. Hong D.G., Park J.Y., Chong G.O., Lee Y.H., Lee H.J., Shinn J.U. et al. Transmembrane G protein‑coupled receptor 30 gene polymorphisms and uterine adenomyosis in Korean women. Gynecol. Endocrinol. 2019; 35(6): 498‑501. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2018.1540572.
8. Artymuk N., Zotova O., Gulyaeva L. Adenomyosis: genetics of estrogen metabolism. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2019; 37(2). https://dx.doi.org/10.1515/ hmbci‑2018‑0069.
9. Juo S.H., Wang T.N., Lee J.N., Wu M.T., Long C.Y., Tsai E.M. CYP17, CYP1A1 and COMT polymorphisms and the risk of adenomyosis and endometriosis in Taiwanese women. Hum. Reprod. 2006; 21(6): 1498‑502. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/ del033.
10. Tong X., Li Z., Wu Y., Fu X., Zhang Y., Fan H. COMT 158G/A and CYP1B1 432C/G polymorphisms increase the risk of endometriosis and adenomyosis: a meta‑analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 179: 17‑21. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.04.039.
11. Kang S., Zhao J., Liu Q., Zhou R., Wang N., Li Y. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with the risk of developing adenomyosis. Environ. Mol. Mutagen. 2009; 50(5): 361‑6. https://dx.doi.org/10.1002/em.20455.
12. Liu Q., Li Y., Zhao J., Zhou R.M., Wang N., Sun D.L. et al. Association of single nucleotide polymorphisms in VEGF gene with the risk of endometriosis and adenomyosis. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009; 26(2): 165‑9. https://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.1003‑9406.2009.02.010.
13. Kang S., Li S. Z., Wang N., Zhou R.M., Wang T., Wang D.J. et al. Association between genetic polymorphisms in fibroblast growth factor (FGF) 1 and FGF2 and risk of endometriosis and adenomyosis in Chinese women. Hum. Reprod. 2010; 25(7): 1806‑11. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deq128.
14. Ye H., He Y., Wang J., Song T., Lan Z., Zhao Y., Xi M. Effect of matrix metalloproteinase promoter polymorphisms on endometriosis and adenomyosis risk: evidence from a meta‑analysis. J. Genet. 2016; 95(3): 611‑9. https://dx.doi.org/10.1007/s12041‑016‑0675‑5.
15. Kang S., Zhao X., Xing H., Wang N., Zhou R., Chen S. et al. Polymorphisms in the matrix metalloproteinase‑2 and tissue inhibitor of metalloproteinase‑2 and the risk of human adenomyosis. Environ. Mol. Mutagen. 2008; 49(3): 226‑31. https://dx.doi.org/10.1002/em.20375.
16. Wang Y., Qu Y., Song W. Genetic variation in COX‑2‑1195 and the risk of endometriosis and adenomyosis. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 2015; 42(2): 168‑72.
17. Liu X., Guo S.W. Aberrant immunoreactivity of deoxyribonucleic acid methyltransferases in adenomyosis. Gynecol. Obstet. Invest. 2012; 74(2): 100‑8. https://dx.doi.org/1010.1159/000337718.
18. Liu X., Nie J., Guo S.W. Elevated immunoreactivity against class I histone deacetylases in adenomyosis. Gynecol. Obstet. Invest. 2012; 74(1): 50‑5. https://dx.doi.org/1010.1159/000336409.
19. Xiang Y., Sun Y., Yang B., Yang Y., Zhang Y., Yu T. et al. Transcriptome sequencing of adenomyosis eutopic endometrium: a new insight into its pathophysiology. J. Cell. Mol. Med. 2019; 23(12): 8381‑91. https://dx.doi.org/1010.1111/jcmm.14718.
20. Herndon C.N., Aghajanova L., Balayan S., Erikson D., Barragan F., Goldfien G. et al. Global transcriptome abnormalities of the eutopic endometrium from women with adenomyosis. Reprod. Sci. 2016; 23(10): 1289‑303. https://dx.doi.org/10.1177/1933719116650758.
21. Малышева О.В., Беганова А.К., Вашукова Е.С., Шалина М.А., Ярмолинская М.И., Глотов А.С. Роль сигнальных каскадов WNT и HOX в патогенезе аденомиоза. Журнал акушерства и женских болезней. 2023; 72(1): 27‑37.
22. Makinen N., Mehine M., Tolvanen J., Kaasinen E., Li Y., Lehtonen H.J. et al. MED12, the mediator complex subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas. Science. 2011; 334(6053): 252‑5. https://dx.doi.org/10.1126/ science.1208930.
23. Bulun S.E., Sule Yildiz S., Adli M., Wei J. Adenomyosis pathogenesis: Insights from next‑generation sequencing. Hum. Reprod. Update. 2021; 27(6): 1086‑97. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmab017.
24. Moore L., Leongamornlert D., Coorens T.H.H., Sanders M.A., Ellis P., Dentro S.C. et al. The mutational landscape of normal human endometrial epithelium. Nature. 2020; 580(7805): 640‑6. https://dx.doi.org/10.1038/s41586‑020‑2214‑z.
25. Inoue S., Hirota Y., Ueno T., Fukui Y., Yoshida E., Hayashi T., Inoue S. Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations. Nat. Commun. 2019; 10(1): 5785. https://dx.doi.org/10.1038/s41467‑019‑13708‑y.
26. Ярмолинская М.И., Шалина М.А., Хачатурян А.Р., Нетреба Е.А., Флорова М.С., Мехтиханова С.В. Аденомиоз: от научных открытий к практическим аспектам назначения медикаментозной терапии. Акушерство и гинекология. 2020; 3: 182‑90.
27. Аксененко А.А., Гус А.И., Мишиева Н.Г. Аденомиоз и бесплодие. Акушерство и гинекология. 2021; 4: 41‑7.
Поступила 01.03.2023
Принята в печать 29.03.2023
Об авторах / Для корреспонденции
Малышева Ольга Викторовна, к.б.н., с.н.с. лаборатории геномики, НИИ АГиР им. Д.О. Отта, +7(812)328-98-09, omal99@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8626-5071, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3.Ярмолинская Мария Игоревна, профессор РАН, д.м.н., заведующий отделом гинекологии и эндокринологии, руководитель центра «Диагностики и лечения эндометриоза», НИИ АГиР им. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия д. 3; профессор кафедры акушерства и гинекологии, СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, 191015, Россия, Санкт-Петербург, Кирочная ул., д. 41, m.yarmolinskaya@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-6551-4147 Автор, ответственный за переписку: Ольга Викторовна Малышева, omal99@mail.ru
Также по теме
